CC BY
28
УДК 544.165
QSAR-МОДЕЛИРОВАНИЕ АНТАГОНИСТОВ СУБЪЕДИНИЦЫ U402 НЕЙРОНАЛЬНОГО НИКОТИНОВОГО АЦЕТИЛХОЛИНОВОГО РЕЦЕПТОРА КРЫС В РЯДУ НЕКОТОРЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
© В. Р. Хайруллина1*, Ю. З. Акбашева1, С. Р. Рахматуллина1, Ф. С. Зарудий2
1Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450076 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.
2Башкирский государственный медицинский университет Россия, Республика Башкортостан, 450000 г. Уфа, ул. Ленина, 3.
Email: veronika1979@yandex.ru
С использованием программы GUSAR 2013 выполнен количественный анализ взаимосвязи между структурой и активностью антагонистов субъединицы @4а2 нейронального никотинового ацетилхолинового рецептора (нАХР) крыс производными бис-никотина, бис-пиридина, бис-пиколина, бис-хинолина, бис-изохинолина в интервале значений Ki = 0.0014 ^ 100.0000 мкмоль/л. Построено шесть статистически значимых консенсус моделей QSAR для прогноза численных значений Ki. Выявлены структурные признаки, модулирующие активность субъединицы в4а2 нейронального нАХР. Эта информация может быть учтена при молекулярном дизайне новых антагонистов данной субъединицы нАХР.
Ключевые слова: антагонисты нейронального никотинового ацетилхолинового рецептора, моделирование QSAR, программа GUSAR 2013.
Введение
В настоящее время борьба с табакокурением и вызываемой им никотиновой зависимостью, которые в совокупности способствуют высокой смертности трудоспособного населения, является одной из серъезных социальных и медицинских проблем [12]. Известно, что употребление табака является одним из четырех основных факторов риска развития опухолевых процессов, сердечно-сосудистых болезней, а также различных заболеваний легких и диабета [1, 3]. Причина проблем с отказом от курения заключается в том, что никотиновая зависимость является не только психологической, но и физической и большей частью связана с высвобождением дофамина [1, 3-5]. За выработку и высвобождение этого гормона удовольствия отвечает целый комплекс рецепторов, главное место среди которых занимает нейрональный никотиновый ацетилхолиновый рецептор (нАХР) [1, 5]. К настоящему времени идентифицировано порядка девяти нейрональных альфа-субъединиц (а2- аю) и трех бета-субъединиц (Р2-Р4), нАХР, которые объединяются в гомо- или гетеро-мерные комплексы (кроме а7, а8 и а9). Наиболее высоким сродством к никотину среди них отличается субъединица 0402, широко распространенная в нервных тканях мозга [6-8]. Биологическая функция этой субъединицы нАХР может быть частично снижена или полностью блокирована при использовании антагонистов и частичных антагонистов нАХР. Этот принцип лежит в основе современного эффективного способа борьбы с никотиновой зависимостью. Кроме этого, вследствие широко распространения субъединицы о402 нАХР по периферической и центральной нервной системе, а также различным периферическим тканям и иммунной системе антагонисты этого типа нАХР могут найти применение для лечения ряда других заболеваний, включая де-
прессии, гипертензии, паркинсонизм и других судорожных состояний, опосредованных активностью нейронального нАХР [6-9].
Современная медицинская химия ориентирована на рациональный синтез антагонистов субъединицы а$2 нАХР, основанный на сочетании методов виртуального скрининга с доклиническими исследованиями прототипов новых потенциальных лекарств [10-13]. В этой связи особую актуальность на стадии поиска соединений-хитов с целью дальнейшего их продвижения в качестве соединений-лидеров при разработке новых лекарств приобретают методы QSAR, которые позволяют экспрессно осуществлять отбор структур с заданным комплексом свойств для дальнейших испытаний. Однако практическая реализация такого подхода невозможна без наличия статистически значимых моделей QSAR, позволяющих прогнозировать ферментативную и рецепторную специфичность потенциальных но-отропов. В этой связи целью настоящей работы было QSAR-моделирование производных бис-нико-тина, бис-пиридина, бис-пиколина, бис-хинолина, бис-изохинолина с общими структурными формулами I-V (рис. 1), обладающих антагонистической активностью в отношении субъединицы о4р2 нАХР крыс, а также приложение построенных консенсус-моделей QSAR к структурному анализу данных классов органических соединений.
Методика вычислительного эксперимента
Моделирование QSAR в ряду производных бис-никотина, бис-пиридина, бис-пиколина, бис-хинолина, бис-изохинолина с выраженной антагонистической активностью в отношении субъединицы а4р2 нейронального нАХР проводили с использованием компьютерной программы GUSAR 2013 (General Unrestricted Structure Activity Relationships)
[14-17]. Алгоритм построения моделей QSAR с использованием данной программы описан в работах [18-19]. Построение моделей QSARпроводили в несколько этапов.
1. Формирование обучающих и тестовой выборок. Построение моделей QSAR М1-М6 проводили на основе структур обучающих выборок ОВ1 и ОВ2, которые содержали производные бис-никотина, бис-пиридина, бис-пиколина, бис-хинолина, бис-изохинолина с общими структурными формулами IV, представленными на рис. 1. Антагонистическая активность этих соединений по отношению к субъединице О402 нейронального нАХР охарактеризована параметром Ki, численные значения которого находились в диапазоне значений 0.0014 ^ 100.0000 мкмоль/л. Численные значения данного параметра для моделируемых антагонистов субъединицы а^ нейронального нАХР (в мкМ) экспериментально определены методом связывания в работе [20] на модели мембраны мозга крыс.Обучающая выборка ОВ1 включала в себя 31 соединение. Обучающая и тестовая выборки ОВ2 и ТВ получены в результате разбивки исходной обучающей выборки ОВ 1 в соотношении 5:1,рис. 2. Для построения моделей QSAR данные Ki в нмоль/л переводили в Ki в моль/л, которые затем трансформировали в величины р^ по формуле:
р^ = - log 10 (Ki)
Проверку валидности построенных моделей проводили на структурах обучающих и тестовых выборок ОВ1, ОВ2, ТВ. Диапазон активности моделируемых соединений в единицах р^ составил 4.008.85 и 4.01-5.81 для обучающих выборок ОВ1 и ОВ2, а также тестовой выборки ТВ соответственно.
2. Построение моделей QSAR. Построение моделей QSAR для количественного прогноза антагонистической активности производных бис-нико-тина, бис-пиридина, бис-пиколина, бис-хинолина, бис-изохинолина в отношении субъединицы а4р2 нАХР осуществляли на основе двух типов подструк-турных дескрипторов атомных окрестностей: MNA (Multilevel Neighbourhoods of Atoms) и QNA (Quantitative Neighbourhoods of Atoms) [14-19]. Их расчет осуществляли автоматически из структурных формул химических соединений с учетом валентности и парциальных зарядов, содержащихся в них атомов, специфика типов связи при этом не учитывалась. Алгоритм расчета QNA- и MNA-дескрипторов описан в работах [14-18]. Для снижения вариабельности прогнозных значений pK и повышения их надежности итоговые модели QSAR строили на основе консенсус-подхода, который позволяет объединить сходные частные регрессионные зависимости в единую модель.
Оптимальный набор дескрипторов для построения частных регрессионных уравнений отбирался автоматически методом самосогласованной регрессии, а также на основе процедуры скользящего контроля. Итоговые модели QSAR представляли собой консенсус от 20 до 320 частных регрессионных зависимостей, которые строились в программе GUSAR 2013 автоматически, исходя из принципа общего сходства частных регрессионных зависимостей. При этом каждая из частных моделей, входящих в консенсус-модель, строилась независимо друг от друга на основании либо QNA-, либо MNA-дескрипторов. В каждой консенсус-модели итоговый прогноз численного значения pIC50 для конкрет-
г^Ч
ii,
Ki=18.7 ± 3.09 мкМ
17,
Ki > 100 мкМ
Ki=0.33 ± 0.01 мкМ
i t
е i
23, 29,
К1 > 100 мкМ К1 > 100 мкМ
Рис. 2. Влияние структурных фрагментов на активность антагонистов субъединицы Р4а2 нАХР мембран мозга крыс.
ного соединения формировался в результате усреднения прогнозных значений рК1 отдельных моделей QSAR, входящих в данную консунсус-модель. Однако вследствие того, что QNA- и МЫА-дескрипторы не поддаются однозначной физической интерпретации, регрессионные уравнения, построенные на их основе, в явном виде в программе GUSAR 2013 не отображаются.
3. Оценка качества и прогностической способности моделей QSAR. Прогностическую способность консенсус-моделей М1, М3, М5 оценивали по результатам прогноза численных значений рК1 для структур обучающей выборки ОВ1.Валидность моделей QSAR М2, М4, М6, построенных на основе обучающей выборки ОВ2, оценивали по результатам прогноза с их помощью значений рК1 для соединений обучающей и тестовой выборок ОВ2 и ТВ. В качестве внутренней валидации применяли скользящий контроль со случайным двадцатикратным исключением 20% обучающей выборки. Остальные параметры GUSAR20l3 применялись по умолчанию. Всего создавалось 360 частных регрессионных моделей (по 20 для каждого типа дескрипторов, 320 для комбинированной модели).
4. Оценка вклада атомов в целевую активность. Консенсус-модель QSAR М5, содержа-щая31антагонистсубъединицы а4р2 нейронального нАХР,в дальнейшем использовали для оценки вклад атомов и функциональных групп в моделируемую активность. Следует отметить, что эта процедура реализуется автоматически в программе GUSAR 2013 при расчете QNA-дескрипторов и построения моделей QSAR на их основе.
Результаты и их обсуждение
С применением консенсус-подхода, реализованного в программе GUSAR 2013, проведено моделирование количественной взаимосвязи между строением и активностью антагонистов субъединицы а4р2 нАХР мембраны мозга крыс производными бис-никотина, бис-пиридина, бис-пиколина, бис-хинолина, бис-изо-хинолина, содержащимися в обучающих выборках ОВ1 и ОВ2. В результате, в зависимости от типа использованных при расчетах дескрипторов, для каждой из обучающих выборок построено по три консенсус модели QSAR. Прогностическая способность этих моделей оценена на структурах обучающих выборок ОВ1, ОВ2 и внутренней тестовой выборке ТВ при скользящем контроле с исключением 20% соединений. Статистические параметры построенных консенсус моделей QSAR, а также характеристики точности предсказанных по ним значений рК1 для антагонистов субъединицы а^ нАХР, входящих в обучающие выборки ОВ1, ОВ2 и тестовую выборку ТВ, представлены в табл. 1.
Как показывают данные, представленные в табл. 1, для построения моделей QSAR с приемлемыми статистическими характеристиками > 0.6, Q2 > 0.5) [14-18] можно использовать консенсус модели, объединяющие единичные модели QSAR, построенные как на одном определенном типе (MNA-или QNA), так и на обоих типах дескрипторов. Так, например, модели М2 и М4, построенные на одном определенном типе дескрипторов (MNA- или QNA-соответственно), незначительно уступают по про-
Таблица 1
Статистические характеристики и оценка показателей точности предсказаний значений рК для антагонистов щР2 нАХР по консенсус-моделям М1-М6. Структуры ОВ1 и ОВ2 лежат в диапазоне активности рК 4.00-8.85
Обучающая выборка
Модель
N
R2o
Q2
R2T
F
S. D.
V
ОВ1 ОВ2
Модели QSAR, построенные на основе MNA-дескрипторов
М1 М2
31 25
0.748 0.730
0.503 0.416
0.625
12.009 7.004
0.524 0.599
ОВ1 ОВ2
Модели QSAR, построенные на основе QNA-дескрипторов
М3 М4
31 25
0.798 0.750
0.608 0.493
0.688
13.307 8.009
0.473 0.571
ОВ1 ОВ2
Модели QSAR, построенные на основе QNA- и MNA-дескрипторов
М5 31 0.801 0.645 - 14.195 0.471 5
М6 25 0.755 0.522 0.699 8.634 0.566 4
Ы-число структур в обучающей выборке; ^„-коэффициент детерминации рассчитанный для соединений из обучающей выборки; Я2™-коэффициент детерминации рассчитанный для соединений из тестовой выборки; р2ов -коэффициент корреляции рассчитанный на обучающей выборке при скользящем контроле с исключением по одному; Б-критерий Фишера; 8. Э.-стандартное отклонение; У-число переменных в конечном регрессионном уравнении.
гностической способности на соединениях обучающей выборки ОВ2 и внутренней тестовой выборки ТВ комбинированной консенсус-модели М6, включающей оба этих типа дескрипторов. Эти результаты хорошо согласуются с ранее описанными нами данными [18-19].
Дополнительно с использованием программы GUSAR 2013 выполнен структурный анализ антагонистов субъединицы 04ß2 нАХР с общими структурными формулами I-V (рис. 1), содержащихся в обучающих и тестовых выборках ОВ1-ОВ2. ТВ. Исследования выполняли по консенсус-моделям М5 и М6, так как они позволяют получить более объективный и точный результат вследствие учета при прогнозе активности обоих типов дескрипторов [18-19]. В качестве примера на рис. 2 представлены результаты изучения влияния природы циклических фрагментов и числа метиленовых групп на активность антагонистов 04ß2 нАХР с общими структурным формулами I-V, содержащими по десять метиленовых групп в алифатическом линкере. В связи с тем, что в ряде случаев наблюдались расхождения в результатах машинного структурного анализа с экспериментальными данными, на рис. 2 во избежание неясности в интерпретации данных представлены структурные закономерности, установленные только на основе биологических исследований [20].
Установлено, что количество метиленовых групп в алифатическом линкере, соединяющем гетероциклические ароматические фрагменты, неоднозначно влияет на целевое свойство. Влияние этих структурных признаков зависит от размера циклических фрагментов и ковалентного радиуса аниона. Так, например, для производных бис-пиридина с общей структурной формулой I четко прослеживается тенденция к повышению их антагонистической активности в отношении 04ß2 нАХР с увеличением числа метиленовых групп, независимо от природы аниона, рис. 2. Этот факт хорошо согласуется с экспериментальными данными авторов работы [20].
В то же время для более объемных соединений с общими структурными формулами II и III природа аниона оказывает существенный вклад в целевое
свойство. В частности, йодидсодержащие соединения с общей структурной формулой II, не проявляют антагонистическую активность в отношении о4Р2 нАХР, в то время как их структурные аналоги, содержащие в качестве противоионов бромид-ионы, обнаруживают выраженную активность. При этом для бромидсодержащих соединений наблюдается повышение целевого свойства с увеличением числа метиленовых групп в линкере. В связи с тем, что влияние противоиона в программе вЦ^АЯ 2013 не учитывается, для соединений с общей структурной формулой II наблюдается расхождение результатов машинного структурного анализа с экспериментальными данными.
Для соединений с общей структурной формулой III, содержащих в качестве аниона йодид-ионы, антагонистическая активность падает с увеличением числа метиленовых групп до десяти. Исключением из этой общей закономерности является производное бис-(1 -метил-пирролидин-2 -ил)пиридин-1 -ина, содержащее 9 метиленовых групп в ациклическом линкере. Вероятно, причина этого явления объясняется стерическими особенностями данного соединения и носит частный характер. Как следствие, для этого соединения наблюдается расхождение результатов машинного структурного анализа с экспериментальными данными. Влияние метиленовых групп на активность бромидсодержащих антагонистов 04^2 нАХР не рассматривали в связи с недостаточным количеством биологических данных.
Структурный анализ производных бис-хино-лина и бис-изохинолина с общими структурными формулами IV и У с использованием программы вЦ^АЯ 2013 позволяет заключить, что повышению целевого свойства будет способствовать увеличение длины алифатического линкера, в то время как на практике такая модификация не дает однозначных результатов и зависит от природы аниона. В частности, соединения с общей структурной формулой IV, содержащие в качестве аниона йодид-ион, за исключением производного бис-хинолина с шестью мети-леновыми группами, в соответствии с результатами экспериментальных исследований, не проявляют
целевого свойства. В то же время для бромидсодер-жащих соединений наблюдается тенденция к снижению их антагонистической активности в отношении а4р2 нАХР с увеличением длины алифатического линкера за счет введения метиленовых групп. Для йодидсодержащих соединений с общей структурной формулой V экспериментально показано, что увеличение числа метиленовых групп в линкере однозначно способствует снижению проявляемой ими антагонистической активности в отношении а4р2 нАХР. При визуальном анализе для бромидсодержа-щих соединений однозначного влияния числа мети-леновых групп на активность антагонистов а4р2 нАХР не выявлено. В то же время, согласно результатам машинного структурного анализа увеличение длины алифатического линкера должно приводить в повышению целевого свойства.
Анализ влияния природы циклических фрагментов на активность антагонистов а4р2 нАХР, выполненный в той же программе, показал, что замена атомов водорода в положении 3 в обоих пиримиди-новых фрагментах соединений с общей структурной формулой I на метильную группу способствует снижению целевого свойства. Однако замена этих же атомов водорода на 1-метил-пирролидин-2-ильные фрагменты, вызывает противоположный эффект, рис. 2. Замена пиримидиновых фрагментов на более объемные хинолиновые и изохинолиновые приводит к снижению активности антагонистов а4р2 нАХР, рис. 2. Эти результаты хорошо согласуются с экспериментальными данными.
Таким образом, в большинстве случаев, выводы о влиянии структурных фрагментов на активность антагонистов а4р2 нАХР, полученные с использованием программы GUSAR 2013, согласуются с результатами экспериментальных исследований. Расхождения в прогнозных оценках влияния объемных циклических фрагментов, а также проти-воинов и оптимального количества метиленовых групп на целевое свойство объясняются тем, что структурный анализ, заложенный в используемой программе, базируется на 2Б-подходе, и, следовательно не позволяет учесть стерических особенностей рецептора, для подавления активности которого предназначены моделируемые соединения. Результаты настоящих исследований могут быть применены при молекулярном дизайне действующих веществ известных лекарственных препаратов, направленных на подавление никотиновой зависимости и ноотропных лекарственных средств с целью усиления эффективности их антагонистического действия в отношении а4р2 нАХР.
ЛИТЕРАТУРА
1. Филиппова О. В. Частичные агонисты никотиновых рецепторов в лечении зависимости от табака // Медицинский альянс. 2015. Т. 3. №4. С. 88-97.
2. Maity N., Chand P., Murthy P. Role of nicotine receptor partial agonists in tobacco cessation // Indian Journal of Psychiatry. 2014. Vol. 56. №1. P. 17-23.
3. Информационный бюллетень №»339. Май 2015. URL: http://www. who.int/mediacentre/factsheets/fs339/ru/
4. Захарова Е. С. Экспериментальное обоснование применения блокаторов никотиновых и глутаматных рецепторов для лечения никотиновой зависимости: дис... кандидата медицинских наук: 14.00.25, 2006. 130 с.
5. Tsetlin V., Kuzmin D., Kasheverov I. Assembly of nicotinic and other Cys-loop receptors // Journal of Neurochemistry.
2011. Vol.116. №5. P.734-741.
6. Hilf R. J., Dutzler R. Structure of a potentially open state of a proton-activated pentameric ligand_gated ion channel // Nature. 2009. V.457. №7225. P.115-118.
7. Itier V., Bertrand D. Neuronal nicotinic receptors: from protein structure to function // FEBS letters. 2001. V. 504. №. 3. P. 118125.
8. Paterson D., Nordberg A. Neuronal nicotinic receptors in the human brain // Progress in neurobiology. 2000. V. 61. №. 1. P. 75-111.
9. Dineley K. T., Pandya A. A., Yakel J. Nicotinic ACh receptors as therapeutic targets in CNS disorders // Trends in Pharmacological Sciences. 2015. V. 36. №2. P.96-108.
10. Филимонов Д. А., Поройков В. В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений // Российский химический журнал. 2006. Т. 50. №2. С. 66-75.
11. Лагунин А. А., Глориозова Т. А., Дмитриев А. В., Волгина Н. Е., Поройков В. В. Компьютерная оценка взаимодействия фармакологических веществ с Р-гликопротеином // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.
2012. Т. 154. №10. С. 520-524.
12. Герчиков А. Я., Васильев М. Н., Хайруллина В. Р., Цыпы-шева И. П., Зарудий Ф. С. Поиск ноотропных веществ на основе молекулярного докинга производных метанпи-ридо[1,2-а][1,5] диазоцина [(-)-цитизина] в активный центр никотинового ацетилхолинового рецептора // Химико-фармацевтический журнал. 2015. Т. 49. №9. С. 12-16.
13. Герчиков А. Я., ВасильевМ. Н., Хайруллина В. Р., Цыпы-шева И. П., Зайцева О. Е., Зарудий Ф. С. Стерическая ком-плементарность некоторых производных метанпиридо[1,2-А][1,5]диазоцина с изоформами циклооксигеназ // Вестник Башкирского университета, 2015. Т. 20, №2. С. 1181-1185.
14. Zakharov A. V., Lagunin A. A., Filimonov D. A., Poroikov V. V. Quantitative prediction of antitarget interaction profiles for chemical compounds // Chemical Research in Toxicology. 2012. Vol. 25. No. 11. P. 2378-2385.
15. Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. QSAR Modelling of Rat Acute Toxicity on the Basis of PASS Prediction // Molecular Informatics. 2011. V. 30. №2-3. P. 241-250.
16. Filimonov D. A., Zakharov A. V., Lagunin A. A., Poroikov V. V. QNA based «Star Track» QSAR approach // SAR and QSAR in Environmental Research. 2009. V. 20. No. 7-8. P. 679-709.
17. Masanda V. H., Mahajana D. T., Patil K. N., Dawale N. E., Hadda T. B., Alafeefy A. A., Chinchkhede K. D. General Unrestricted Structure Activity Relationships based evaluation of quinoxaline derivatives as potential influenza NS1A protein inhibitors // Der PharmaChemica. 2011. V. 3. No. 4.P. 517-525.
18. Хайруллина В. Р., Герчиков А. Я., Лагунин А. А., Зарудий Ф. С. Количественный анализ взаимосвязи «структура-активность» ингибиторов циклооксигеназы-2 среди производных тетрагидро-2Н-изоиндола // Биохимия. 2015. Т.80, №1. С. 96-110.
19. Хайруллина В. Р., Герчиков А. Я., Зарудий Ф. С. Анализ взаимосвязи «структура -ингибирующая активность цик-лооксигеназы-2» в ряду производных ди-трет-бутилфе-нола, тиазолона и оксазолона // Вестник Башкирского университета. 2014. Т.19. №2. С. 417-422.
20. Ayers J. T., Dwoskin L. P., Deaciuc A. G., Grinevich V. P., Zhu J., Crooks P. A. Bis-Azaaromatic quaternary ammonium analogues: ligands for a4p2* and a7* subtypes of neuronal nicotinic receptors // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2002. V.12. №21. P. 3067-3071.
Поступила в редакцию 10.05.2017 г.
QSAR-MODELING OF ANTAGONISTS FOR A4B2 SUBUNIT OF NEURONAL
NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR IN A SERIES OF SOME NITROGEN CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUNDS
© V. R. Khairullina1*, Yu. Z. Akbasheva1, S. R. Rakhmatullina1, F. S. Zarudiy2
1Bashkir State University 32 Zaki Validy Street, 450076 Ufa, Republic Bashkortostan, Russia.
2Bashkir State Medical University 3 Lenin Street, 450000 Ufa, Republic Bashkortostan, Russia.
*Email: veronika1979@yandex.ru
A quantitative analysis of the relationship between the structure and activity of antagonists for O402 subunits of rat neuronal nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) in a series of bis-nicotine, bis-pyridine, bis-picoline, bis-quinoline, bis-isoquinoline derivatives in the range of Ki = 0.0014 ^ 100.0000 ^mol/l. Six statistically significant QSAR consensus models to predict the numerical values of K were constructed. Structural descriptors that modulate the activity of the 0402 subunit of neuronal nAChR are revealed. It has been established that the amount of methylene groups in the aliphatic linker, which combines heterocyclic aromatic fragments, has an ambiguous effect on the target property. The influence of these structural descriptors depends on the cyclic fragments and the anion covalent radius. In the series of monosubstituted bis-pyridine derivatives, regardless of the anion nature, there is a tendency to increase their 0402 nAChR antagonistic activity against with an increase in the number of methylene groups. In nitrogen-containing compounds with more volatile heterocyclic fragments, increasing the length of the aliphatic linker reduces this property. This information can be taken into account in the molecular design of new antagonists of this nAChR subtype.
Keywords: neuronal nicotinic acetylcholine receptor (nAChR), 0^2 subunit, antagonist, QSAR-modeling, QNA-descriptor, MNA-descriptor.
Published in Russian. Do not hesitate to contact us at bulletin_bsu@mail.ru if you need translation of the article.
REFERENCES
1. Filippova O. V. Meditsinskii al'yans. 2015. Vol. 3. No. 4. Pp. 88-97.
2. Maity N., Chand P., Murthy P. Indian Journal of Psychiatry. 2014. Vol. 56. No. 1. Pp. 17-23.
3. Informatsionnyi byulleten' No. 339. Mai 2015. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs339/ru/
4. Zakharova E. S. Eksperimental'noe obosnovanie primeneniya blokatorov nikotinovykh i glutamatnykh retseptorov dlya lecheniya nikoti-novoi zavisimosti: dis... kandidata meditsinskikh nauk: 14.00.25, 2006.
5. Tsetlin V., Kuzmin D., Kasheverov I. Journal of Neurochemistry. 2011. Vol.116. No. 5. P.734-741.
6. Hilf R. J., Dutzler R. Nature. 2009. V.457. No. 7225. P.115-118.
7. Itier V., Bertrand D. FEBS letters. 2001. Vol. 504. No. . 3. Pp. 118-125.
8. Paterson D., Nordberg A. Progress in neurobiology. 2000. Vol. 61. No. . 1. Pp. 75-111.
9. Dineley K. T., Pandya A. A., Yakel J. Trends in Pharmacological Sciences. 2015. Vol. 36. No. 2. P.96-108.
10. Filimonov D. A., Poroikov V. V. Rossiiskii khimicheskii zhurnal. 2006. Vol. 50. No. 2. Pp. 66-75.
11. Lagunin A. A., Gloriozova T. A., Dmitriev A. V., Volgina N. E., Poroikov V. V. Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. 2012. Vol. 154. No. 10. Pp. 520-524.
12. Gerchikov A. Ya., Vasil'ev M. N., Khairullina V. R., Tsypysheva I. P., Zarudii F. S. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. 2015. Vol. 49. No. 9. Pp. 12-16.
13. Gerchikov A. Ya., Vasil'evM. N., Khairullina V. R., Tsypysheva I. P., Zaitseva O. E., Zarudii F. S. Vestnik Bashkirskogo universiteta, 2015. Vol. 20, No. 2. Pp. 1181-1185.
14. Zakharov A. V., Lagunin A. A., Filimonov D. A., Poroikov V. V. Chemical Research in Toxicology. 2012. Vol. 25. No. 11. Pp. 2378-2385.
15. Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. Molecular Informatics. 2011. Vol. 30. No. 2-3. Pp. 241-250.
16. Filimonov D. A., Zakharov A. V., Lagunin A. A., Poroikov V. V. SAR and QSAR in Environmental Research. 2009. Vol. 20. No. 7-8. Pp. 679-709.
17. Masanda V. H., Mahajana D. T., Patil K. N., Dawale N. E., Hadda T. B., Alafeefy A. A., Chinchkhede K. D. Der PharmaChemica. 2011. Vol. 3. No. 4.P. 517-525.
18. Khairullina V. R., Gerchikov A. Ya., Lagunin A. A., Zarudii F. S. Biokhimiya. 2015. Vol. 80, No. 1. Pp. 96-110.
19. Khairullina V. R., Gerchikov A. Ya., Zarudii F. S. Vestnik Bashkirskogo universiteta. 2014. Vol. 19. No. 2. Pp. 417-422.
20. Ayers J. T., Dwoskin L. P., Deaciuc A. G., Grinevich V. P., Zhu J., Crooks P. A. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2002. V.12. No. 21. Pp. 3067-3071.
Received 10.05.2017.
