CC BY
38
УДК 544.165
АНАЛИЗ ВЗАИМОСВЯЗИ «СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ» В РЯДУ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ЭТИЛУРИДИНА С ВЫРАЖЕННОЙ ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
© В. Р. Хайруллина1*, Ю. З. Акбашева1, А. Р. Гимадиева2, А. Г. Мустафин1'2
1Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450076 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.
2Уфимский институт химии РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.
*Етай: veronika1979@yandex.ru
С использованием программы GUSAR 2013 выполнен количественный анализ взаимосвязи между структурой и эффективностью ингибирования активности тимидинкиназы (ТК) вирусов герпеса ВПГ-1 и ВПГ-2 производными 5'-амино-2',5'-дидезокси-5-этилуридина в интервале значений 1С50= 0.09^140000 нмоль/л. Построено двенадцать статистически значимых консенсус-моделей QSAR для прогноза численных значений 1С50, характеризующихся высокой точностью прогноза 1С50 для структур обучающих и тестовых выборок. Показано, что результаты структурного анализа производных 5'-амино-2',5'-дидезокси-5-этилуридина в отношении ТК вирусов герпеса ВПГ-1 и ВПГ-2 на 80% согласуются с данными биологических исследований.
Ключевые слова: ингибиторы тимидинкиназы вирусов герпеса ВПГ-1 и ВПГ-2, моделирование QSAR, программа GUSAR 2013, М^Л- и QNA-дескрипторы.
Введение
Герпесвирусная инфекция является одной из наиболее распространенных вирусных инфекций человека. Антитела к различным вирусам герпеса идентифицируются около 80% населения земного шара. Известно, что герпесвирусную инфекцию вызывают восемь видов вирусов Herpesviridae [1-3]. Наибольшее распространение среди них получил вирус простого герпеса первого типа (ВПГ-1) [4]. Тип вируса герпеса ВПГ-1 обычно находится в латентном состоянии. Однако при снижении иммунитета происходит его активация, что, в свою очередь, провоцирует такие заболевания, как оральный герпес, генитальный герпес, кератит, конъюнктивит, инфекционный мо-нонуклеоз, опоясывающий лишай, саркома Капоши и т.д. Многочисленными клиническими исследованиями показано, что вирус герпеса практически всегда диагностируется у больных с ВИЧ-инфекцией, что осложняет течение этого заболевания. Существуют данные, свидетельствующие, что ВПГ-1 может участвовать в развитии рассеянного склероза, а также приводить к мужскому бесплодию.
Современная терапия инфекционных заболеваний, вызываемых вирусами герпеса, связана с использованием пенцикловира (ПЦВ) и ацикловира (АЦВ). Основным недостатком этих лекарственных средств, несмотря на их высокий противовирусный эффект, является формирование к ним лекарственной устойчивости. Эта проблема не является существенной для пациентов с хорошим иммунитетом, так как частота появления АЦВ/ПЦВ-резистентных штаммов вируса простого герпеса (ВПГ) среди них составляет около 0.5% случаев. Однако среди пациентов с иммунодефицитными состояниями она может превышать 30% случаев. Резистентность к АЦВ и ПЦВ в 95% случаев обусловлена мутациями в гене
тимидинкиназы (ТК), а также в гене ДНК-полиме-разы, с которыми связан механизм действия этих препаратов [5-10]. Таким образом, поиск эффективных ингибиторов ТК вирусов герпеса ВПГ-1 и ВПГ-2 человека может рассматриваться как один из перспективных вариантов медикаментозного лечения герпетических инфекций и является актуальной задачей медицинской химии [11-12].
Однако рациональный поиск новых лекарственных средств без привлечения методов виртуального скрининга нецелесообразен как с экономической точки зрения, так и из-за высоких временных затрат [13-14]. В этой связи для поиска соединений-хитов на начальной стадии разработки новых потенциальных лекарств в последнее время отечественные и зарубежные ученые привлекают методы виртуального скрининга, базирующиеся на QSAR-методологии, а также методах молекулярного до-кинга и молекулярной динамики [14-17].
Целью данной работы было установление количественной связи "структура-ингибиторная активность" в ряду некоторых производных 5-этилуридина с выраженной ингибиторной активностью в отношении ТК вирусов герпеса ВПГ-1 и ВПГ-2 человека и построение статистически значимых моделей QSAR на основе этого класса соединений для виртуального скрининга виртуальных библиотек и баз данных.
Методика вычислительного эксперимента
Моделирование QSAR в ряду производных 5-этилуридина с выраженной ингибиторной активностью в отношении ВПГ-1 и ВПГ-2 человека проводили с использованием компьютерной программы GUSAR 2013 (General Unrestricted Structure Activity Relationships) [18-21]. Алгоритм построения моделей QSAR с использованием данной программы
описан в работах [22]. Построение QSAR-моделей проводили в несколько этапов.
1. Формирование обучающих и тестовых выборок. Построение моделей QSAR М1-М6 проводили на основе структур обучающих выборок ОВ1 и ОВ2, которые содержали производные 5'-амино-2',5'-ди-дезокси-5-этилуридина с общей структурной формулой, представленной на рис. 1, обладающих разной степенью ингибиторного действия в отношении вирусов герпеса ВПГ-1 и ВПГ-2 человека. Численные значения IC50 (в нмоль/л) для этих соединений экспериментально оценены методом связывания в работе [12] и находились в диапазоне значений IC50 = 0.09 ^ 140000 нмоль/л. Каждая из обучающих выборок ОВ3-ОВ4, предназначенных для построения моделей М7-М12, а также проверки их валидности, содержала по 27 ингибиторов ТК ВПГ-1 и ВПГ-2 соответственно. Они получены в результате разбивки ОВ1 и ОВ2 в соотношении 5:1, при этом разбивка обоих массивов данных на обучающие выборки ОВ3 и ОВ4 проводилась сходным образом. На основе структур пяти ингибиторов ТК ВПГ-1 и ВПГ-2, удаленных из исходных массивов данных ОВ1 и ОВ2, формировали тестовые выборки ТВ1 и ТВ2 как показано на рис. 2. Для построения моделей QSAR данные IC50 в нмоль/л переводили в IC50 в моль/л, которые затем трансформировали в величины р1С50 по формуле:
р1С50 = - log 10 (IC50)
Проверку валидности построенных моделей проводили на структурах обучающих и тестовых выборок ОВ1-ОВ4, ТВ1-ТВ2. Диапазон активности моделируемых соединений в единицах IC50 составил 0.19-1650.00 и 0.09-420.00 нмоль/л для обучающих выборок ОВ1 и ОВ2.
2. Построение моделей QSAR. Построение моделей QSAR для количественного прогноза ингиби-торной активности производных 5-этилуридина в отношении вирусов герпеса ВПГ-1 и ВПГ-2 человека осуществляли на основе двух типов подструктурных дескрипторов атомных окрестностей: MNA (Multilevel Neighbourhoods of Atoms) и QNA (Quantitative Neighbourhoods of Atoms) [18-22]. Их расчет осуществляли автоматически из структурных формул химических соединений с учетом валентности и парциальных зарядов, содержащихся в них атомов, специфика типов связи при этом не учитывалась. Алгоритм расчета QNA- и MNA-дескрипторов описан в работах [18-22]. Для снижения вариабельности прогнозных значений pIC50 и повышения их надежности итоговые модели QSAR строили на основе консенсус-подхода, который позволяет объединить сходные частные регрессионные зависимости в единую модель.
Оптимальный набор дескрипторов для построения частных регрессионных уравнений отбирался автоматически методом самосогласованной регрессии, а также на основе процедуры скользящего контроля. Итоговые модели QSAR представляли собой консенсус от 20 до 320 частных регрессионных зависимостей, которые строились в программе GUSAR 2013
автоматически, исходя из принципа общего сходства частных регрессионных зависимостей. При этом каждая из частных моделей, входящих в консенсус-модель, строилась независимо друг от друга на основании либо QNA-, либо MNA-дескрипторов. В каждой консенсус-модели итоговый прогноз численного значения pIC50 для конкретного соединения формировался в результате усреднения прогнозных значений pIC50 отдельных моделей QSAR, входящих в данную консенсус-модель. Однако вследствие того, что QNA- и MNA-дескрипторы не поддаются однозначной физической интерпретации, регрессионные уравнения, построенные на их основе, в явном виде в программе GUSAR 2013 не отображаются.
3. Оценка качества и прогностической способности моделей QSAR. Прогностическую способность консенсус-моделей М1-М3 и М4-М6 оценивали по результатам прогноза численных значений pIC50 для структур обучающих выборок ОВ1 и ОВ2. Валидность моделей QSAR М7-М12 оценивали по результатам прогноза с их помощью значений рГС50 для соединений обучающих и тестовых выборок ОВ3-ОВ4 и ТВ1-ТВ2 соответственно. В качестве внутренней валидации применяли скользящий контроль со случайным двадцатикратным исключением 20% обучающей выборки. Остальные параметры GUSAR 2013 применялись по умолчанию. Всего создавалось 360 частных регрессионных моделей (по 20 для каждого типа дескрипторов, 320 для комбинированной модели).
4. Оценка вклада атомов в целевую активность. Консенсус-модели QSAR М3 и М6, содержащие каждая по 32 ингибитора ТК вирусов ВПГ-1 и ВПГ-2 соответственно, в дальнейшем использовали для оценки вклада атомов и функциональных групп в моделируемую активность. Следует отметить, что эта процедура реализуется автоматически в программе GUSAR 2013 при расчете QNA-дескрипторов и построения моделей QSAR на их основе.
Результаты и их обсуждение
С применением консенсус-подхода, реализованного в программе GUSAR 2013, проведено моделирование количественной взаимосвязи между строением и эффективностью ингибирования каталитической активности ТК вирусов герпеса человека ВПГ-1 и ВПГ-2 производными 5'-амино-2',5'-дидезокси-5-эти-луридина, содержащимися в обучающих выборках OB1-OB4. В результате, в зависимости от типа использованных при расчетах дескрипторов, для каждой из обучающих выборок построено по три консенсус-модели QSAR. Прогностическая способность этих моделей оценена на структурах обучающих выборок ОВ1-ОВ4 и внутренних тестовых выборок ТВ1, ТВ2 при скользящем контроле с исключением 20% соединений. Статистические параметры построенных консенсус-моделей QSAR, а также характеристики точности предсказанных по ним значений pIC50 для ингибиторов вирусов герпеса человека ВПГ-1 и ВПГ-2 представлены в табл. 1.
Таблица 1
Статистические характеристики и оценка показателей точности предсказаний значений р1С50 для ингибиторов ТК вирусов герпеса ВПГ-1 и ВПГ-2 среди производных 5-этилуридина по консенсус-моделям М1-М12. Структуры ОВ1-ОВ4
лежат в диапазоне активности ГС50 = 0.09 ^ 140000 нмоль/л
Обучающая выборка Модель N Я2ов К.2тв F S. D. V
Модели QSAR, построенные на основе MNA-дескрипторов
ОВ1 М1 32 0.867 0.805 - 25.941 0.425 5
ОВ2 М4 32 0.911 0.875 - 43.440 0.370 5
ОВ3 М7 27 0.887 0.828 0.717 29.725 0.399 4
ОВ4 М10 27 0.895 0.852 0.846 37.654 0.402 4
Модели QSAR, построенные на основе QNA-дескрипторов
ОВ1 М2 32 0.866 0.800 - 27.736 0.425 5
ОВ2 М5 32 0.838 0.764 - 25.309 0.497 5
ОВ3 М8 27 0.830 0.744 0.949 20.296 0.481 4
ОВ4 М11 27 0.804 0.734 0.997 19.927 0.547 4
Модели QSAR, построенные на основе QNA- и MNA-дескрипторов
ОВ1 М3 32 0.892 0.829 - 28.081 0.390 6
ОВ2 М6 32 0.878 0.811 - 25.449 0.438 6
ОВ3 М9 27 0.861 0.777 0.934 19.836 0.444 5
ОВ4 М12 27 0.848 0.765 0.969 18.907 0.492 4
Ы-число структур в обучающей выборке; R2ов-коэффициент детерминации рассчитанный для соединений из обучающей выборки; R2тв-коэффициент детерминации рассчитанный для соединений из тестовой выборки; Q2ов -коэффициент корреляции рассчитанный на обучающей выборке при скользящем контроле с исключением по одному; F-критерий Фишера; S. D.-стандартное отклонение; V-число переменных в конечном регрессионном уравнении.
Как показывают данные, представленные в табл. 1, для построения моделей QSAR с приемлемыми статистическими характеристиками (К2>0,6, Р2>0,5) [18-22] можно использовать консенсус-модели, объединяющие единичные модели QSAR. Незначительная разница между статистическими параметрами моделей прогноза параметров р1С50 для ОВ1-ОВ4, построенных с использованием QNA- и МКА-дескрипторов, позволяет сделать вывод об устойчивости создания данных моделей, табл. 1. Эти результаты хорошо согласуются с ранее описанными нами данными [22].
Дополнительно с использованием программы GUSAR 2013 выполнен структурный анализ активности ингибиторов ТК вирусов герпеса человека ВПГ-1 и ВПГ-2 с общими структурными формулами 1-Ш (рис. 1), содержащихся в обучающих и тестовых выборках ОВ1-ОВ4, ТВ1-ТВ2 (рис. 2). Исследования выполняли по консенсус-моделям М3, М6, так как они позволяют получить более объективный и точный результат вследствие максимального количества содержащихся в них моделируемых структур и учета при прогнозе активности обоих типов дескрипторов [22]. В качестве примера на рис. 3 представлены результаты анализа вклада различных функциональных групп в активность ингибиторов тимидинкиназы ВПГ-1 с общей структурной формулой I. Следует отметить, что структурный анализ ингибиторов ТК вирусов герпеса человека ВПГ-1 и ВПГ-2 с общими структурными формулами 1-Ш детально был выполнен авторами статьи [12], которыми выполнялись биологические эксперименты, и, поэтому в данной работе подробно не рассматривается.
Как видно из рис. 3, замена атома водорода в положении R1 бензольного кольца у соединений с общей структурной формулой I независимо от природы
ациклических заместителей приводила к повышению ингибиторной активности содержащих их фенилаце-тамидов в отношении ТК вирусов герпеса человека ВПГ-1. К аналогичному выводу приводят результаты структурного анализа этих же соединений, полученные с использованием программы вЦ^АЯ 2013.
III
Рис. 1. Общая структурная формула ингибиторов ВПГ, вошедшие в обучающие массивы ОВ1 и ОВ2.
Выводы
Результаты структурного анализа, выполненного с использованием программы GUSAR 2013, на 80% согласуются с результатами биологических исследований. Расхождения в прогнозных оценках влияния структурных дескрипторов в целевые свойства наблюдаются только для структур моделируемых соединений, содержащих объемные циклические фрагменты дибензосуберена, NMe-акридина, тиоксантен диоксида и некоторых их структурных аналогов. Подобные расхождения в оценке влияния
Рис. 2. Схема формирования обучающих и тестовых выборок для построения QSAR моделей М1-М12, где ОВ - обучающая выборка; ТВ - тестовая выборка, N - число соединений, вошедших в соответствующие обучающие выборки ОВ1-ОВ4
и тестовые выборки ТВ1-ТВ3. для моделей М1-М12.
Nf^NH
La.
HN.
ОН
1
IC50 = 1000 нмоль/л
ti
CI!
KJ
Sf^NH
I.A
HN.
OH
3
IC50= 100 нмоль/л
"CI
OH
5
IC50= 1 нмоль/л
tn
yj
V^NH
I.A
HN.
O-
OH
2
IC50= 700 нмоль/л
OH
4
IC50= 200 нмоль/л
6
IC50= 40 нмоль/л
Рис. 3. Типичные структуры эффективных ингибиторов ТК вируса герпеса ВПГ-1 с оценкой их вклада в активность. Стрелочки, направленные вверх и вниз, показывают положительное и отрицательное влияние выделенного фрагмента на ингибиторную активность органических соединений в отношении ТК вируса герпеса ВПГ-1 соответственно.
объемных циклических фрагментов на активность ингибиторов ТВ вирусов герпеса ВПГ-1 и ВПГ-2, выполненной с использованием программы GUSAR 2013, с экспериментальными данными авторов работы [12] объясняются тем, что структурный анализ
в данной программе, базируется на 2D-подходе, и, следовательно, не позволяет учесть стерических особенностей рецептора, для подавления активности которого предназначены моделируемые соединения.
Целью данной работы было установление количественной связи "структура-ингибиторная активность" в ряду некоторых производных 5-этилуридина с выраженной ингибиторной активностью в отношении ТК вирусов герпеса ВПГ-1 и ВПГ-2 человека и построение статистически значимых моделей QSAR на основе этого класса соединений для виртуального скрининга виртуальных библиотек и баз данных.
Таким образом, подход, используемый в программе GUSAR 2013, позволяет с высокой степенью надежности моделировать ингибиторную активность производных 5-этилуридина в отношении ТК вирусов герпеса человека ВПГ-1 и ВПГ-2 для виртуального скрининга с целью поиска и разработки новых ингибиторов данных ферментов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Sachs S. L., Straub S. E. Griffiths P. D., Whitley R. J. In Clinical Management of Herpes Viruses // Eds.; IOS: Washington. 1995. Р. 43-53.
2. Tenser R. B. Role of herpes simplex virus thymidine kinase expression in viral pathogenesis and latency // Intervirol. 1991. Vol. 32. №2. Р. 76-92.
3. Jamieson A. T., Gentry G. A., Subak-Sharp J. H. Induction of both thymidine and deoxycytidine kinase activity by herpes viruses // J. Gen. Virol. 1974. Vol. 24. №>3. Р. 465-480.
4. Sim I. S., Picton C., Jones S. A., Cosstick R., Walker R. T., Chamiec A. J. Inhibition of the Herpes Simplex Virus Thymi-dine Kinase by 5 Substituted Thymidine Analogues. Comparison of the Types 1 and 2 Enzymes // Nucleosides & Nucleotides. 1988. №7. Р. 129.
5. Kim C. U., Luh B. Y., Misco P. F., Bisacchi G., Terry B., Man-suri M. M. 2R, 4S, 5S)-1-(tetrahydro-4-hydroxy-5-methoxy-2-furanyl)thymine: a potent selective inhibitor of herpes simplex thymidine kinase // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993. №3. Р. 1571.
6. Cheng, Y. C., Ann N. Y. A rational approach to the development of antiviral chemotherapy: alternative substrates of herpes simplex virus Type 1 (HSV-1) and Type 2 (HSV-2) thymidine kinase (TK) // Acad. Sci. 1977. Vol. 284. P. 594-598.
7. Watkins A. M., Dunford P. J., Moffatt A. M., Wong Kai-In P., Holland M. J., Pole D. S., Thomas G. J., Martin J. A., Roberts N. A., Mulqueen M. J. Inhibition of virus-encoded thymidine kinase suppresses herpes simplex virus replication in vitro and in vivo // Antiviral Chem. Chemother. 1998. Vol. 9. №1. P. 9-18.
8. Focher F., Hildebrand C., Freese S., Ciarrocchi G., Noonan T., Sangalli S., Brown N., Spadari S., Wright G. N2-phenyldeoxy-guanosine: a novel selective inhibitor of herpes simplex thymi-dine kinase // J. Med. Chem. 1988. Vol. 31. №8. P. 1496-1500.
9. Manikowski A., Lossani A., Savi L., Maioli A., Gambino J., Focher F., Spadari S., Wright G. E. N2-Phenyl-9-(hydroxy-alkyl)guanines and related compounds are substrates for Herpes
simplex virus thymidine kinases // J MolBiochem. 2012. Vol. 1. №1. P. 21-25.
10. Nutter L. M., Grill S. P., Dutschman G. E., Sharma R. A., Bobek M., Cheng Y. C. Demonstration of viral thymidine ki-nase inhibitor and its effect on deoxynucleotide metabolismin cells infected with herpes simplex virus //Antimicrob. Agents Chemother. 1987. Vol. 31. №3. P. 368-374.
11. Martin J. A., Thomas G. J., Merrett J. H., Lambert R. W., Bush-nell D. J., Dunsdon S. J., Freeman A. C., Hopkins R. A., Johns I. R., Keech E., Simmonite H., Wong Kai-In P., Holland M. J. The design, synthesis and properties of highly potent and selective inhibitors of herpes simplex virus types 1 and 2 thymidine kinase // Antiviral Chem.Chemother. 1998. Vol. 9. №1. P. 1-8.
12. Martin J. A., Lambert R. W., Thomas G. J., Duncan I. D., Hall M. J., Merrett J. H. Nucleoside analogues as highly potent and selective inhibitors of herpes simplex virus thymidine kinase // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2001. Vol. 11. №13. Р. 1655-1658.
13. Ferreira, M. M.C. Multivariate QSAR //J. Braz. Chem. Soc. 2002. Vol. 13. №6. Р. 742-753.
14. Hansch, C., Fujita T., Maloney P. P. Correlation of biological activity of phenoxyacetic acids with Hammett substituent constants and partition coefficients // Muir M. Nature. 1962. Vol. 194. Р. 178-180.
15. Артеменко Н. В., Палютин В. А., Зефиров Н. С., Баскин И. И. Прогнозирование физических свойств органических соединений при помощи искусственных нейронных сетей в рамках под-структурного подхода //Докл. АН. 2001. T. 381. №2. C. 203-206.
16. Хайруллина, В. Р., Герчиков А. Я., Зарудий Ф. С. Анализ взаимосвязи «структура-ингибирующая активность цикло-оксигеназы-2» в ряду производных ди-трет-бутилфенола, тиазолона и оксазолона // Вестник Башкирского государственного университета. 2014. Т. 19. №2. С. 417-422.
17. Khayrullina V. R., Gerchikov A.Ya., Lagunin A. A., Zarudii F. S. Quantitative Analysis of Structure-Activity Relationships of Tetrahydro-2H-isoindole Cyclooxygenase-2 Inhibitors V// Bi-okhimiya. 2015. Vol. 80. №1. P. 96-110.
18. Zakharov A. V., Lagunin A. A., Filimonov D. A., Poroikov V. V. Quantitative prediction of antitarget interaction profiles for chemical compounds // Chemical Research in Toxicology. 2012. Vol. 25. №11. P. 2378-2385.
19. Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. QSAR Modelling of Rat Acute Toxicity on the Basis of PASS Prediction // Molecular Informatics. 2011. Vol. 30. №2-3. P. 241-250.
20. Filimonov D. A., Zakharov A. V., Lagunin A. A., Poroikov V. V. QNA based «Star Track» QSAR approach // SAR and QSAR in Environmental Research. 2009. Vol. 20. №7-8. P. 679-709.
21. Masanda V. H., Mahajana D. T., Patil K. N., Dawale N. E., Hadda T. B., Alafeefy A. A., Chinchkhede K. D. General Unrestricted Structure Activity Relationships based evaluation of quinoxaline derivatives as potential influenza NS1A protein inhibitors // Der PharmaChemica. 2011. Vol. 3. №4.P. 517-525.
22. Хайруллина В. Р., Герчиков А. Я., Лагунин А. А., Зарудий Ф. С. Количественный анализ взаимосвязи «структура-активность» ингибиторов циклооксигеназы-2 среди производных тетрагидро-2Н-изоиндола // Биохимия. 2015. Т.80, №1. С. 96-110.
Поступила в редакцию 02.10.2017 г.
ISSN 1998-4812
BeciHHK EamKHpcKoro yHHBepcHTeTa. 2017. T. 22. №4
965
ANALYSIS OF THE RELATIONSHIP "STRUCTURE-ACTIVITY" IN THE SERIES OF SEVERAL 5-ETHYLURIDINE DERIVATIVES WITH PRONOUNCED ANTI-HERPETIC ACTIVITY
© V. R. Khairullina1*, Yu. Z. Akbasheva1, A. R. Gimadieva2, A. G. Mustafin12
1Bashkir State University 32 Zaki Validy Street, 450076 Ufa, Republic Bashkortostan, Russia.
2Ufa Institute of Chemistry, RAS 71 Oktyabrya Avenue, 450054 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.
*Email: veronika1979@yandex.ru
A quantitative analysis of the relationship between the structure and activity of Herpes Simplex Virus Thymidine Kinase (HSV-TK) performed in the series of certain 5'-amino-2',5'-dideoxy-5-ethyluridine derivatives with pronounced anti-herpetic activity in the range of IC50 = 0.09 ^ 140000 ^mol/l. Twelve statistically significant QSAR consensus models to predict the numerical values of IC50 were constructed. Structural descriptors that modulate the activity of TK inhibitors of human herpes virus HSV-1 and HSV-2 are revealed. It has been established that the replacement of the hydrogen atom in the benzene ring, regardless of the nature of the acyclic substituents, led to an increase the inhibitory activity of the phenyla-cetamide containing them with respect to TK of HSV-1 human herpes viruses. A similar conclusion is given by the results of the structural analysis of these compounds, obtained using the GUSAR 2013 software. Discrepancies in predictive estimates are observed for structures containing volume cyclic fragments of dibenzosuberene, NMe-acridine, thioxanthene dioxide and some of their structural analogues. This information can be taken into account in the process of molecular design of new inhibitors of these enzymes.
Keywords: inhibitors, Herpes Simplex Virus Thymidine Kinase, HSV-1, HSV-2, QSAR-modeling, GUSAR 2013, QNA- descriptors, MNA-descriptors.
Published in Russian. Do not hesitate to contact us at bulletin_bsu@mail.ru if you need translation of the article.
REFERENCES
1. Sachs S. L., Straub S. E. Griffiths P. D., Whitley R. J. Eds.; IOS: Washington. 1995. Pp. 43-53.
2. Tenser R. B. Intervirol. 1991. Vol. 32. No. 2. Pp. 76-92.
3. Jamieson A. T., Gentry G. A., Subak-Sharp J. H. J. Gen. Virol. 1974. Vol. 24. No. 3. Pp. 465-480.
4. Sim I. S., Picton C., Jones S. A., Cosstick R., Walker R. T., Chamiec A. J. Nucleosides & Nucleotides. 1988. No. 7. Pp. 129.
5. Kim C. U., Luh B. Y., Misco P. F., Bisacchi G., Terry B., Mansuri M. M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993. No. 3. Pp. 1571.
6. Cheng, Y. C., Ann N. Y. Acad. Sci. 1977. Vol. 284. Pp. 594-598.
7. Watkins A. M., Dunford P. J., Moffatt A. M., Wong Kai-In P., Holland M. J., Pole D. S., Thomas G. J., Martin J. A., Roberts N. A., Mulqueen M. J. Antiviral Chem. Chemother. 1998. Vol. 9. No. 1. Pp. 9-18.
8. Focher F., Hildebrand C., Freese S., Ciarrocchi G., Noonan T., Sangalli S., Brown N., Spadari S., Wright G. J. Med. Chem. 1988. Vol. 31. No. 8. Pp. 1496-1500.
9. Manikowski A., Lossani A., Savi L., Maioli A., Gambino J., Focher F., Spadari S., Wright G. E. J MolBiochem. 2012. Vol. 1. No. 1. Pp. 21-25.
10. Nutter L. M., Grill S. P., Dutschman G. E., Sharma R. A., Bobek M., Cheng Y C.Antimicrob. Agents Chemother. 1987. Vol. 31. No. 3. Pp. 368-374.
11. Martin J. A., Thomas G. J., Merrett J. H., Lambert R. W., Bushnell D. J., Dunsdon S. J., Freeman A. C., Hopkins R. A., Johns I. R., Keech E., Simmonite H., Wong Kai-In P., Holland M. J. Antiviral Chem.Chemother. 1998. Vol. 9. No. 1. Pp. 1-8.
12. Martin J. A., Lambert R. W., Thomas G. J., Duncan I. D., Hall M. J., Merrett J. H. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2001. Vol. 11. No. 13. Pp. 1655-1658.
13. Ferreira, M. M.C. Multivariate QSAR //J. Braz. Chem. Soc. 2002. Vol. 13. No. 6. Pp. 742-753.
14. Hansch, C., Fujita T., Maloney P. P. Muir M. Nature. 1962. Vol. 194. Pp. 178-180.
15. Artemenko N. V., Palyutin V. A., Zefirov N. S., Baskin I. I.Dokl. AN. 2001. Vol. 381. No. 2. Pp. 203-206.
16. Khairullina, V. R., Gerchikov A. Ya., Zarudii F. S. Vestnik Bashkirskogo gosudarstvennogo universiteta. 2014. Vol. 19. No. 2. Pp. 417-422.
17. Khayrullina V. R., Gerchikov A.Ya., Lagunin A. A., Zarudii F. S. Biokhimiya. 2015. Vol. 80. No. 1. Pp. 96-110.
18. Zakharov A. V., Lagunin A. A., Filimonov D. A., Poroikov V. V. Chemical Research in Toxicology. 2012. Vol. 25. No. 11. Pp. 2378-2385.
19. Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. Molecular Informatics. 2011. Vol. 30. No. 2-3. Pp. 241-250.
20. Filimonov D. A., Zakharov A. V, Lagunin A. A., Poroikov V V. SAR and QSAR in Environmental Research. 2009. Vol. 20. No. 7-8. Pp. 679-709.
21. Masanda V. H., Mahajana D. T., Patil K. N., Dawale N. E., Hadda T. B., Alafeefy A. A., Chinchkhede K. D. Der PharmaChemica. 2011. Vol. 3. No. 4.P. 517-525.
22. Khairullina V. R., Gerchikov A. Ya., Lagunin A. A., Zarudii F. S. Biokhimiya. 2015. Vol. 80, No. 1. Pp. 96-110.
Received 02.10.2017.
