Научная статья на тему 'Стерическая комплементарность некоторых производных метанпиридо[1,2-а][1,5]диазоцина с изоформами циклооксигеназ'

Стерическая комплементарность некоторых производных метанпиридо[1,2-а][1,5]диазоцина с изоформами циклооксигеназ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
211
31
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДОКИНГ / ВИРТУАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ / РЕЦЕПТОР / ИНГИБИТОР / НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ / MOLECULAR DOCKING / VIRTUAL SCREENING / RECEPTOR / INHIBITOR / NEURODEGENERATIVE DISEASES

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Герчиков А.Я., Васильев М.Н., Хайруллина В.Р., Цыпышева И.П., Зайцева О.Е.

Методом молекулярного докинга с использованием программы AutoDock 4.2 изучена стерическая комплементарность 21 производного метанпиридо[1,2-А][1,5]диазоцина ((-)-цитизина) с общими формулами I и II с активными центрами изоформ циклооксигеназ (ЦОГ). Преобладающее большинство протестированных соединений по численным значениям свободных энергий связывания с циклооксигеназными центрами изоформ ЦОГ сопоставимыми с референсными ингибиторами данных ферментов: действующих веществ (ДВ) нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) «Диклофенак», «Флурбипрофен», «Целекоксиб» и способны в нем замещать арахидоновую кислоту. Однако 60% соединений являются селективными ингибиторами ЦОГ-1.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Герчиков А.Я., Васильев М.Н., Хайруллина В.Р., Цыпышева И.П., Зайцева О.Е.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

THE STERIC COMPLEMENTARITY OF CERTAIN DERIVATIVES OF THE METHANEPYRIDO [1,2-A][1,5]DIAZOCINE [(-)-CYTISINE] WITH CYCLOOXYGENASE ISOFORMS

The steric complementarity of 21-st derivatives of methanpyrido [1,2-A][1,5] diazocine[(-)-cytisine] with the general formulas I-II with the active centers of cyclooxygenase (COX) isoforms was studied by the method of molecular docking with the use of AutoDock 4.2 software. I II The vast majority of the tested compounds of the numerical values of the free energies of binding to the cyclooxygenase isoforms COX centers comparable with reference inhibitors of these enzymes: active substances of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs “Diclofenac”, “Flurbiprofen”, “Celecoxib” and can replace the arachidonic acid. They stabilized in the pools of the cyclooxygenase COX isoforms by hydrogen bonds with Arg120, Met522, Tyr385, Ser530, and RTtracking interactions with Tyr355, Trp387. On the basis of these data, it can be assumed, that the structure of the simulated derivatives of methanpyrido [1,2-A][1,5]diazocine [(-)-cytisine] able to replace the arachidonic acid in the cyclooxygenase pool of COX isoforms. By comparative analysis of numerical energies of binding to the active sites of the COX isoforms, it is found that most of the tested compounds are predominantly inhibit the catalytic activity of COX-1. It is expected from these compounds, which may show expressed gastrotoxical effect in vivo. All the studied compounds are promising for further research in vivo.

Текст научной работы на тему «Стерическая комплементарность некоторых производных метанпиридо[1,2-а][1,5]диазоцина с изоформами циклооксигеназ»

УДК 544.16

СТЕРИЧЕСКАЯ КОМПЛЕМЕНТАРНОСТЬ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ МЕТАНПИРИДО[1,2-А][1,5]ДИАЗОЦИНА С ИЗОФОРМАМИ ЦИКЛООКСИГЕНАЗ

© А. Я. Герчиков1*, М. Н. Васильев1, В. Р. Хайруллина1, И. П. Цыпышева2, О. Е. Зайцева2, Ф. С. Зарудий2

1Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450076 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.

2Институт органической химии Уфимского научного центра РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71. *Email: gerchikov@inbox.ru Методом молекулярного докинга с использованием программы AutoDock 4.2 изучена стери-ческая комплементарность 21 производного метанпиридо[1,2-А][1,5]диазоцина ((-)-цитизина) с общими формулами I и II с активными центрами изоформ циклооксигеназ (ЦОГ). Преобладающее большинство протестированных соединений по численным значениям свободных энергий связывания с циклооксигеназными центрами изоформ ЦОГ сопоставимыми с референсными ингибиторами данных ферментов: действующих веществ (ДВ) нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) «Диклофенак», «Флурбипрофен», «Целекоксиб» и способны в нем замещать арахидоновую кислоту. Однако 60% соединений являются селективными ингибиторами ЦОГ-1.

I

Ключевые слова: молекулярный докинг, нейродегенеративные заболевания.

Введение

Многочисленными исследованиями последних лет показано, что метаболиты арахидоновой кислоты могут влиять на центральную нервную систему (ЦНС) и участвовать в развитии старения и нейродегенератив-ных расстройств в организме животных и человека [14]. В частности, повышенное потребление арахидоно-вой кислоты в мозге человека наблюдается при болезни Альцгеймера и Паркинсона [3-8]. Предполагается, что негативное влияние арахидоновой кислоты на функционирований центральной нервной системы и когнитивные функции млекопитающих реализуется за счет воспалительных процессов в коре головного мозга, развитие которых наблюдается на фоне повышенной активности ЦОГ-2 и 5-ЛОГ, и умеренной активности конститутивного фермента ЦОГ-1 [7-13]. Однако до настоящего времени механизм влияния этих эйкозаноидов на возникновение и развитие патологических процессов в мозге животных и человека детально не изучен. Вместе с тем поиск биологически активных соединений, способных блокировать активность как изомерных форм ЦОГ, представляет собой перспективное направление в области фармакологии и биохимии для лечения нейро-дегенеративных расстройств. В связи с изложенным поиск мультитаргетных биологически активных веществ с выраженным ноотропным и противовоспалительным действием представляет собой актуальную и практически важную задачу.

Целью настоящей работы было изучение стериче-ской комплементарности некоторых производных ме-танпиридо[1,2-А][1,5]диазоцина ((-)-цитизина) с общими формулами I и II (табл. 1) с активными центрами изоформ ЦОГ. Ранее в условиях in vivo на беспородных белых мышах было установлено, что эти соединения проявляют выраженное ноотропное действие и могут рассматриваться в качестве соединений-лидеров для разработки на их основе новых лекарственных препаратов [6]. Кроме того, авторами работы [14] установлено,

II

виртуальный скрининг, рецептор, ингибитор,

что аналоги соединений с общей структурной формулой I проявляют выраженное противовоспалительное действие в условиях in vivo, однако механизм их противовоспалительного действия до настоящего времени детально не изучен.

Методика расчетного эксперимента

Молекулярный докинг структур потенциальных ингибиторов проводили в циклооксигеназные центры изоформы ЦОГ с помощью программы Autodock 4.2 [15]. Шифры моделируемых ферментов представлены в табл. 2.

В тот же активный центр для сравнения позиционировали структуры активных компонентов нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов «Целекоксиб», «Флурбипрофен», «Диклофенак», соединения-лидера с кодом SC-558 и естественного субстрата данных ферментов - арахидоновой кислоты [13], рис. 1.

В докинге молекула белка была жесткой, в то время как молекулы лигандов были подвижными. Угол внутреннего вращения вокруг всех одинарных связей в лигандах составлял 30°, перемещение молекул лиган-дов как целого в пространстве проводили также с углом 30° относительно исходных конформаций. Оценку качества позиционирования характеризовали величиной RMSD, представляющей собой среднеквадратичное отклонение положения лиганда после докинга от его на-тивного положения в белке. Решения докинга кластеризовали на основе величины RMSD = 2.0 Ä. Оценка эффективности связывания лигандов с белком проводилась по полуэмпирической оценочной функции AutoDock 4.2 при наложении силового поля AMBER.

Моделируемые лиганды помещали в трехмерный бокс размером 50x50x50 шагов с разметкой решетки 0.375 Ä, рассчитанный в программе AutoDockTools. За центр бокса принимали положение референсных ингибиторов - активных компонентов НПВП «Целекоксиб», «Диклофенак», «Флурбипрофен» и арахидоновой кис-

Таблица 1

1-21

о I

Шифр Ш Я2 я

А-36 Н Н (СО)ЫН2

Л-51 Н Н (СВ)ЫН2

А-62 Н Н

А-63 Н Н (СО)ЫНЛ11

А-82 ЫН2 Н Ме

А-85 ЫН (СО)КНЛРИ Н Ме

А-107 КН(СО)ЫНЛИ Н Ме

А-133 Н ЫН(СО)ЫНЛ11 Ме

А-134 Н ЫН (СО)КНЛРИ Ме

А-202 Н Н (СО)ЫНЛа

А-209 Н Н (С8)ЫНЛ11

А-215 КН(С8)ЫНЛ11 Н Ме

Л11уСу1 Н Н Л11

БпСу1 Н Н Бп

Су; Н Н Н

Ме1;Су1 Н Н Ме

и-1 Н Н (СО)КНЛРИ

и-12 Н Н (СВ)ЫНЛа

и-22 Н Н (СВ)КНЛРИ

о о II

Шифр я

и-10 -(СН2)6

К-2 лххтх*^ н н

Таблица 2

Моделируемые ферменты и соответствующие им коды | Фермент ' | Код модельной молекулы' фермента [16] | ЦОГ-1 цепь В макромолекулы 3п8х

ЦОГ-2 цепь А макромолекулы 1рхх

лоты. Величина КМЕБ, оцененная по результатам сопоставления рассчитанной методом молекулярного до-кинга координации активных компонентов этих НПВП с их нативным положением в циклооксигеназном пуле изоформ ЦОГ находилась в интервале 1.5-1.9 А, что свидетельствует о применимости оценочной функции программы Ли1;оВоск 4.2 к моделированнию ингибиторов изоформ ЦОГ.

Я=СНз ДВ НПВП «Целекоксиб»; Я=Бг соединение-лидер БС-558

Результаты и обсуждение

Результаты докинга 21 производного метанпи-ридо[1,2-А][1,5]диазоцина в циклооксигеназные центры изоформ ЦОГ приведены в табл. 3. Анализ этих данных показал, что все протестированные соединения, за исключением структуры А-202, характеризуются достаточно высокими численными значениями свободных энергий связывания с активными центрами изо-форм ЦОГ, сопоставимыми с аналогичными характеристиками для референсных ингибиторов данных ферментов: ДВ НПВП «Диклофенак», «Флурбипрофен», «Целекоксиб». На основании этих данных можно предположить, что структуры моделируемых производных ме-танпиридо[1,2-А][1,5]диазоцина способны в циклооксигеназном пуле изоформ ЦОГ замещать арахидоновую

ДВ НПВП «Диклофенак»

сн3

ДВ НПВП «Флурбипрофен»

Рис. 1. Структуры референсных ингибиторов изоформ ЦОГ.

А) Позиционирование соединений с общей формулой 1-11, за Б) Позиционирование соединений с общей формулой 1-11, за исключением соединений А-85, и-10 (табл. 1) в циклоокси- исключением соединений А-51, А-134, и-10, и-220 (табл.

геназном центре ЦОГ-1

1 ) в циклооксигеназном центре ЦОГ-2

, SC-558

В) Позиционирование соединений A-85, U-10 (табл. 1) в Г) Позиционирование соединений А-51, А-134, U-10, U-22

циклооксигеназном центре ЦОГ-1

в циклооксигеназном центре ЦОГ-2

Рис. 2. Позиционирование соединений 1-21 в циклооксигеназных центрах изоформ ЦОГ.

кислоту. Установлено, что в активных центрах данных ферментов они позиционируются сходным образом и, вследствие достаточно высокого структурного сходства, образуют два близко расположенных кластера докинг решений.

Преобладающее большинство производных ме-танпиридо[1,2-А][1,5]диазоцина, в активных центрах ЦОГ-1 и ЦОГ-2 позиционируется в первом кластере. Циклические фрагменты этих соединений накладываются на остовы ДВ НПВП «Диклофенак» и «Фрурби-профен», рис. 2.

В частности, 17 производных метанпиридо[1,2-А][1,5]диазоцина, за исключением структур с кодами А-51, А-134, И-10, и-22, координируются в первом кластере в активном центре ЦОГ-2, рис. 2. Циклические фрагменты этих соединений накладываются на остовы ДВ НПВП «Диклофенак» и «Фрурбипрофен». Они стабилизируются в циклооксигеназном пуле ЦОГ-2 за счет водородных связей с А^120, Ме1522, Туг385, 8ег530, а также Т-стэкинговых взаимодействий с Туг355, Тгр387.

Достаточно объемные структуры А-51, А-134, И-10, И-22, которые вошли во второй кластер, позиционируются в той же области, что и соединение-лидер 80558, рис. 2. Стабилизации этих соединений в активном центре ЦОГ-2 способствуют водородные связи с аминокислотными остатками Туг355, Туг385, 11е517 и Т-стэкинговые взаимодействия их циклических фрагментов с Туг355, Тгр387, И^90.

В активном центре ЦОГ-1 первый кластер докинг-решений образуют 19 производных метанпиридо[1,2-А][1,5]диазоцина, за исключением соединений с кодами А-85, Ц-10, рис. 2. Они стабилизируются в циклооксигеназном пуле ЦОГ-1 благодаря водородным связям с Уа1349, А^120, Туг355, Ме1522 и Т-стэкинговым взаимодействтиям с Туг385, Тгр387, РЬе518. Оставшиеся две структуры, А-85, И-10, своими остовами накла-

дываются на остов ДВ «Целекоксиб». Они образют водородные связи и Т-стекинг взаимодействия с остатками: Arg 120, Tyr 355.

Сравнение свободных энергий связывания производных метанпиридо[1,2-А][1,5]диазоцина с активными центрами изоформ ЦОГ позволяет заключить, что 60 % протестированных соединений, включая структуры с кодами A-36, A-51, A-62, A-63, A-82, A-107, A-215, AllylCyt, K-2, U-1, U-12, U-22, будут преимущественно ингибировать каталитическую активность ЦОГ-1. Следует ожидать, что в условиях in vivo эти соединения могут проявить выраженное гастротоксиче-ское действие. Остальные 40% моделируемых соединений, вероятно, будут селективно ингибировать активность ЦОГ-2, и, следовательно, не исключено, что в доклинических испытаниях они могут обнаружить выраженный кардиотоксический эффект.

Таким образом, позиционирование соединений 121 в активный центр ЦОГ-2, а также высокое значение энергии связывания свидетельствует о том, что все изученные соединения перспективны для дальнейших исследований в условиях in vivo.

Работа выполнена при поддержке проекта №4.299.2014/К, исполняемого в рамках проектной части государственного задания Минобрнауки РФ в сфере научной деятельности. При финансовой поддержке гранта РФФИ 14-04-97035.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bartels A. L., Leenders K. L. Cyclooxygenase and neuroinflammation in Parkinson's disease neurodegeneration // Current neuropharmacology. 2010. Т. 8. №1. Р. 62-68.

2. Kumar A., Prakash A., Pahwa D. Galantamine potentiates the protective effect of rofecoxib and caffeic acid against intrahip-pocampal Kainic acid-induced cognitive dysfunction in rat // Brain research bulletin. 2011. Т. 85. №>3. Р. 158-168.

3. Minghetti L. Cyclooxygenase-2 (COX-2) in inflammatory and degenerative brain diseases // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. 2004. Т. 63. №>9. Р. 901-910.

Таблица 3

Результаты докинга в активные центры ЦОГ-1 и ЦОГ-2_

ДОГ-1 ДОГ-2

№ Шзвание Свободная энергия связывания, ккал/моль Кол-во докинг решений в первом кластере Свободная энергия связывания, ккал/моль Кол-во докинг решений в первом кластере

l да «Целе- -10.01 12

коксиб»

2 SC-558 - -

з ,3B «Дикло- -8.41 14

фенак»

4 Флурбипро- -8.01 19

фен

5 Арахидоно- -5.8 10

вая кислота

б А-3б -7.11 12

7 A-51 -7.31 20

S А-б2 -8.22 20

9 А-б3 -7.0б 20

lO А-82 -б.11 20

ll А-85 -б.б5 8

l2 А-107 -7.38 13

13 А-133 -б.95 1

l4 А-134 -7.89 12

l5 А-202 -3.21 17

l6 А-209 -б.74 12

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

l7 А-215 -7.05 10

lS AllyCyt -7.2б 9

l9 BnCyt -8.38 20

2O Cyt -б.55 20

2l K-2 -б.б 14

22 MetCyt -б.02 12

2з U-1 10.43 1

24 U-10 -б.58 7

25 U-12 -9.б3 19

2б U-22 -7.11 12

4. Candelario-Jalil E. A role for cyclooxygenase-1 in 3-amyloid-induced neuroinflammation // Aging. 2009. Т. 1. №4. Р. 350-353.

5. Singh D. P., Chopra K. Flavocoxid, dual inhibitor of cyclooxy-genase-2 and 5-lipoxygenase, exhibits neuroprotection in rat model of ischaemic stroke // Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2014. Т. 120. С. 33-42.

6. Hoozemans J. J. M., Rozemuller J. M., van Haastert E. S., Veerhuis R., Eikelenboom P. Cyclooxygenase-1 and -2 in the Different Stages of Alzheimers Disease Pathology // Current Pharmaceutical Design. 2008. V. 14 №14. P. 1419 - 1427.

7. Asanuma M., Miyazaki I. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in experimental parkinsonian models and Parkinson's disease // Current Pharmaceutical Design. 2008. V.14. №14. Р. 1428-1434.

8. Klegeris A., McGeer P. L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and other anti-inflammatory agents in the treatment of neurodegenerative disease // Current Alzheimer Research. 2005. V. 2. №3. P. 355-365.

9. А. Я. Герчиков, М. Н. Васильев, В. Р. Хайруллина, И. П. Цы-пышева, Ф. С. Зарудий. Поиск ноотропных веществ на основе молекулярного докинга производных метанпи-ридо[1,2-a][1,5]диазоцина[(-)-цитизина] в активный центр никотинового ацетилхолинового рецептора // Химико-фармацевтический журнал, 2015. Т.46. N°9. С. 12-16.

10. Хайруллина В. Р., Таипов И. А., Герчиков А. Я., Зарудий Ф. С. Изучение взаимосвязи структура - свойство в ряду при-

-10.27 20

-10.09 20

-7.55 10

-б.45 10

-б.71 20

-б.82 1

-7.74 20

-б.9б 20

-б.08 19

-7.85 4

-7.18 4

-7.97 9

-7.89 12

-3.21 18

-7.0б 2

-б.8 1

-б.83 18

-8.33 20

-б.21 10

-б.23 9

-8.03 17

-7.09 4

-9.12 10

-9.07 5

-б.71 20

родных и синтетических ингибиторов каталитической активности 5-липоксигеназы // Химико-фармацевтический журнал. 2012. Т. 46. №9. С. 33-43.

11. Хайруллина В. Р., Таипов И. А., Веселовский А. В., Щербинин Д. С., Герчиков А. Я. Новые ингибиторы каталитической активности 5-липоксигеназы на основе производных 2-(3-метилфенил) пропановой кислоты и 4-замещенного мор-фолина // Биохимия, 2014. Т.79. №4. С. 513-521.

12. Хайруллина В. Р., Мухаметов А. Д., Гарифуллина Г. Г., Герчиков А. Я., Тюрина Л. А., Зарудий Ф. С. Компьютерный анализ взаимосвязей «структура-активность» для селективных и неселективных ингибиторов циклооксигеназ 1 и 2 // Химико-фармацевтический журнал. 2007. Т. 41. №°4. С. 81-86.

13. Хайруллина В. Р., Герчиков А. Я., Зарудий Ф. С. Анализ взаимосвязи «структура -ингибирующая активность циклоок-сигеназы-2» в ряду производных ди-трет-бутилфенола, тиа-золона и оксазолона // Вестник Башкирского университета, 2014. Т. 19. №>2. С. 417-422.

14. Pérez E. G., Méndez-Gálvez C., Cassels B. K. Cytisine: a natural product lead for the development of drugs acting at nicotinic acetylcholine receptors // Natural product reports. 2012. Т. 29. .№5. Р. 555-567.

15. http://autodock.scripps.edu

16. http://www.rcsb.org

Поступила в редакцию 18.09.2015 г.

ISSN 1998-4812

BecTHHK EamKHpcKoro yHHBepcHTeTa. 2015. T. 20. №4

1185

THE STERIC COMPLEMENTARITY OF CERTAIN DERIVATIVES OF THE METHANEPYRIDO [1,2-A][1,5]DIAZOCINE [(-)-CYTISINE] WITH CYCLOOXYGENASE ISOFORMS

© A. Ya. Gerchikov1*, M. N. Vasilyev1, V. R. Khairullina1, I. P. Tsypysheva2, O. E. Zaytseva2, F. S. Zarudiy2

1Bashkir State University 32 Zaki Validi St., 450076 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.

2Bashkir State Medical University 3 Lenin St., 450000 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.

*Email: gerchikov@inbox.ru

The steric complementarity of 21-st derivatives of methanpyrido [1,2-A][1,5] diazocine[(-)-cytisine] with the general formulas III with the active centers of cyclooxygenase (COX) isoforms was studied by the method of molecular docking with the use of AutoDock 4.2 software.

I

The vast majority of the tested compounds of the numerical values of the free energies of binding to the cyclooxygenase isoforms COX centers comparable with reference inhibitors of these enzymes: active substances of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs "Diclofenac", "Flurbiprofen", "Celecoxib" and can replace the arachidonic acid. They stabilized in the pools of the cyclooxygenase COX isoforms by hydrogen bonds with Arg120, Met522, Tyr385, Ser530, and RT- tracking interactions with Tyr355, Trp387. On the basis of these data, it can be assumed, that the structure of the simulated derivatives of methanpyrido [1,2-A][1,5]diazocine [(-)-cytisine] able to replace the arachidonic acid in the cyclooxygenase pool of COX isoforms. By comparative analysis of numerical energies of binding to the active sites of the COX isoforms, it is found that most of the tested compounds are predominantly inhibit the catalytic activity of COX-1. It is expected from these compounds, which may show expressed gastrotoxical effect in vivo. All the studied compounds are promising for further research in vivo.

Keywords: molecular docking, virtual screening, receptor, inhibitor, neurodegenerative diseases.

Published in Russian. Do not hesitate to contact us at bulletin_bsu@mail.ru if you need translation of the article.

II

REFERENCES

1. Bartels A. L., Leenders K. L. Current neuropharmacology. 2010. Vol. 8. No. 1. Pp. 62-68.

2. Kumar A., Prakash A., Pahwa D. Brain research bulletin. 2011. Vol. 85. No. 3. Pp. 158-168.

3. Minghetti L. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. 2004. Vol. 63. No. 9. Pp. 901-910.

4. Candelario-Jalil E. Aging. 2009. Vol. 1. No. 4. Pp. 350-353.

5. Singh D. P., Chopra K. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2014. Vol. 120. Pp. 33-42.

6. Hoozemans J. J. M., Rozemuller J. M., van Haastert E. S., Veerhuis R., Eikelenboom P. Current Pharmaceutical Design. 2008. Vol. 14 No. 14. Pp. 1419 - 1427.

7. Asanuma M., Miyazaki I. Current Pharmaceutical Design. 2008. V.14. No. 14. Pp. 1428-1434.

8. Klegeris A., McGeer P. L. Current Alzheimer Research. 2005. Vol. 2. No. 3. Pp. 355-365.

9. A. Ya. Gerchikov, M. N. Vasil'ev, V. R. Khairullina, I. P. Tsypysheva, F. S. Zarudii. Poisk nootropnykh veshchestv na osnove mole-kulyarnogo dokinga proizvodnykh metanpirido[1,2-a][1,5]diazotsina[(-)-tsitizina] v aktivnyi tsentr nikotinovogo atsetilkholinovogo ret-septora. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal, 2015. Vol. 46. No. 9. Pp. 12-16.

10. Khairullina V. R., Taipov I. A., Gerchikov A. Ya., Zarudii F. S. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. 2012. Vol. 46. No. 9. Pp. 33-43.

11. Khairullina V. R., Taipov I. A., Veselovskii A. V., Shcherbinin D. S., Gerchikov A. Ya. Biokhimiya, 2014. Vol. 79. No. 4. Pp. 513-521.

12. Khairullina V. R., Mukhametov A. D., Garifullina G. G., Gerchikov A. Ya., Tyurina L. A., Zarudii F. S. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. 2007. Vol. 41. No. 4. Pp. 81-86.

13. Khairullina V. R., Gerchikov A. Ya., Zarudii F. S. Vestnik Bashkirskogo universiteta, 2014. Vol. 19. No. 2. Pp. 417-422.

14. Pérez E. G., Méndez-Gálvez C., Cassels B. K. Natural product reports. 2012. Vol. 29. No. 5. Pp. 555-567.

15. http://autodock.scripps.edu

16. http://www.rcsb.org

Received 18.09.2015.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.