CC BY
103
УДК: 616.132.2-089.843
СТЕНТИРОВАНИЕ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ: ВЗГЛЯД МОРФОЛОГА НА ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Б.А. МАГРУПОВ, Т.А. ВЕРВЕКИНА, В.У УБАЙДУЛЛАЕВА
CORONARY ARTERIES STENTING: THE VIEW OF THE MORPHOLOGIST ON THE PROBLEMS AND PERSPECTIVES
B.A. MAGRUPOV, T.A.VERVEKINA, V.U. UBAYDULLAEVA
Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи
В статье приведены результаты анализа литературы, освещающей этапы развития и становления интервенционной хирургии. Выявлены наиболее часто возникающие проблемы при стентировании коронарных артерий. Также рассмотрены перспективы развития интервенционной кардиологии. Ключевые слова: интервенционная кардиология, коронарное стентирование, осложнения стентирования.
The results of literary analysis on development stages and establishing of interventional surgery have been given in this paper. Most frequent occurring issues at stenting of coronary arteries have been revealed. The perspectives of developing of interventional cardiology are also studied. Key-words: interventional cardiology, согопагу stenting, complicans of stenting.
Начало эндоваскулярного лечения атеросклероза артерий было положено С.Т. Dotter, M.R. Judkins [2], которые в 1964 г. сообщили об опыте лечения больных с атеросклерозом сосудов нижних конечностей с использованием метода внутрисосудистой дилатации с помощью системы коаксиальных катетеров. Для восстановления просвета артерии через пункционное отверстие в проходимой части сосуда по установленному проводнику поочередно вводились бужи-катетеры с последовательно увеличивающимся диаметром. Однако вследствие того, что коаксиальные катетеры применяли только при лечении периферических сосудов, этот метод не получил широкого распространения [1]. И только 16 сентября 1977 г. A. Gruentzig [4] впервые применил у человека разработанный им двухпросветный баллонный катетер, который с помощью проводниковых катетеров и управляемых металлических проводников мог проникать к атеросклеротическим бляшкам в коронарных артериях через пункционное отверстие в бедренной артерии. Этот метод был назван автором «Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty».
В течение следующих 10 лет проводилась разработка металлических эндопротезов, доставку которых в просвет коронарных артерий планировалось осуществлять на базе баллона-катетера для ангиопластики. Первые клинические случаи описаны U. Sigward [19]. Применение высокотехнологических способов восстановления коронарного кровотока явилось в интервенционной кардиологии началом новой эры.
В процессе активного внедрения коронарного эндо-протезирования повторное сужение в месте ранее установленного стента отмечалось в 16-20% [3]. Рестеноз - это естественная реакция ткани артерии на повреждение, которое является неотъемлемой частью стентирования [5,17].
Процесс развития рестеноза в настоящее время рассматривается как каскад патофизиологических процессов на повреждение, который можно представить следующим образом: индуцируемая вмешательством травма сосуда приводит к агрегации тромбоцитов, образованию микроскопического пристеночного тромба,
воспалению, активации макрофагов и гладкомышечных клеток. Эти процессы индуцируют продукцию и высвобождение факторов роста и цитокиназ, что приводит к активному делению и миграции гладкомышечных клеток из медии в интиму, где они претерпевают трансформацию, продуцируют экстрацеллюлярный матрикс и пролиферируют [5]. Механизмами, ответственными за возникновение рестеноза, являются эластическая тяга, миграция вновь образованных гладкомышечных клеток в интиму, гиперплазия интимы, отрицательное сосудистое ремоделирование [5,17].
Новое тысячелетие было ознаменовано внедрением в практику стентов с медикаментозным покрытием (элютинг-стенты) для предотвращения рестенозов коронарных артерий после стентирования. Поверхность данных эндопротезов имеет особое покрытие, которое после имплантации в сосудистое русло способно дозировано выделять в стенку пораженной коронарной артерии препараты цитостатического действия, снижая уровень митоза и миграции мышечных клеток, значительно уменьшая гиперплазию интимы на поверхности стента. Однако данный технологический прорыв не привел к ожидаемым результатам, и процент развития рестенозов оставался достаточно высоким. По данным исследований, проведенных производителями стентов, уровень рестенозов после использования различных элютинг-стентов в группе пациентов с высоким риском рестенозов составляет от 0 до 5% (RAVEL, TAXUS, ELUTES, SIRIUS).
Развивающиеся после установки стента в коронарные артерии рестенозы инициировали проведение исследований, направленных на объяснение данного факта. Наряду с врачами и сотрудниками научно-исследовательских институтов, инициаторами этих исследований были производители стентов, заинтересованные в устранении причин развития подобных осложнений для увеличения роста потребительского спроса на свою продукцию в условиях жесткой конкуренции.
В условиях эксперимента после проведения стентирования коронарных артерий выполнялась их электронная сканирующая микроскопия и ОСТ-сканирование
[20]. Проведенные исследования показали, что при нанесении лекарственных средств на поверхность металлической основы стента возникают «оголенные» микрозоны с нарушением целостности покрытия, что может рассматриваться как один из факторов рестено-зов (рис. 1).
А. Общий план ранее установленного стента, экспериментальная модель - свинья. В. Фрагмент с нарушениями покрытия. С. Общий план на ОКТ-сканограмме в режиме ОРй!. й-в. Последовательные ОКТ-снимки, демонстрирующие покрытые и непокрытые участки ранее установленного стента со стороны просвета сосуда. Р. План-сечение, в котором одна из балок-перемычек стента оказалась покрыта, другая - оголена [20].
Исследования [10,21] показали, что нарушение целостности покрытия и стентов может происходить во время их расправления с формированием микротрещин и отслоения нанесенного лекарственного препарата (рис. 2, 3).
Однако рестеноз является не единственной проблемой, возникающей при стентировании коронарных артерий. В 2011 г. в научной литературе проводилось бурное обсуждение проблемы продольного укорочения лекарственных стентов. Сначала в июне 2011 г. в журнале «Eurointervention» опубликована статья М. Pitney и соавт. [14], в которой авторы анализируют 14 случаев серьезной деформации стента Endeavor/Driver (Medtronic). Деформация возникла в 1,8% случаев на
Рис. 1. Данные сканирующей электронной микроскопии и соответствующие им ОКТ-сканограммы.
*« v Spd н.чп 1041,Vt С ЯМ
OH Vfl)
m yj i
---1 !»(«
a lofr ihih|ii№«ki
Рис. 2. Структурные элементы стента с лекарственным покрытием на основе зотаролимуса. Стрелками отмечены трещины и царапины, образовавшиеся после расправления стента in vitro, а также фрагменты голой металлической поверхности стента в местах отслойки покрытия [21].
Рис. 3. Поврежденное лекарственное покрытие стента. А - вид стента с повреждением при сканирующей электронной микроскопии, В - увеличенное изображение фрагмента разрушенного покрытия [10].
775 стентов у пациентов, которым выполнялась постди-латация. В 36% случаев деформации стента имелись те или иные клинически значимые последствия. Затем в октябре 2011 г. в том же «Eurointervention» опубликована статья C.Hanratty и S.Walsh [6], описавших несколько случаев продольной деформации уже у стентов Promus Element (Boston Scientific), Biomatrix (Biosensors) и Resolute Integrity (Medtronic) 2. Феномен продольной деформации стентов получил название «concertina effect» по аналогии с похожим на гармошку музыкальным инструментом.
В ноябре 2011 г. появилось сразу несколько аналитических публикаций на эту тему. P.D. Williams, M.A. Mamas [22] попытались проанализировать частоту данного феномена за четыре года своей практики. Продольная деформация отмечалась почти в 1% случаев использования Promus Element (Boston Scientific) по сравнению с 0,2% для других стентов. Авторы продолжили изучение этой проблемы и попытались выяснить частоту этого осложнения и возможные предрасполагающие факторы на основании анализа электронной базы данных FDA Manufacturer and User Facility Device Experience (MAUDE), где с 1996 г. производители стентов добровольно фиксируют случаи осложнений с медицинскими устройствами с целью выявления серьезных побочных эффектов. В статье, опубликованной ими в Eurointervention в марте 2012 г., указывается, что в 1992-2011 гг. в базе MAUDE ими было обнаружены отчеты о 57 случаях продольной деформации [11]. При этом оказалось, что «в 2010 и 2011 гг. 45 из 50 описанных случаев (90%) затрагивали платин-хромовую платформу Element Boston Scientific» (рис. 4).
Предрасположенность определенных стентов к деформации была наглядно продемонстрирована в се-
Рис. 4. Частота случаев продольной деформации стентов, внесенных в базу MAUDE, по годам.
рии независимых тестов, проведенных J.A. Ormiston и соавт. и опубликованных в JACC Intervention [12]. В ходе теста на специально оборудованном стенде на стенты в продольном направлении прикладывалось одинаковое усилие в 0,5 Newton (N), приводящее к компрессии или растяжению стента. В результате была показана четкая разница в степени компрессии и растяжимости между различными платформами стентов, наиболее выраженная у Promus Element (Boston Scientific) и Driver (Medtronic) (рис. 5, 6).
В качестве основной причины продольной нестабильности авторы предположили желание производителей увеличить гибкость и доставляемость своих стентов за счет уменьшения числа коннекторов между соседними кольцами стента. У Element и Driver их всего 2, по сравнению с 3-мя у Xience или даже с 6-ю у Cypher.
Cypher Liberie Vision ML8 Driver Integrity Omega
Select Xience V Xience Prime Endeavor Element
Рис. 5. Сравнительное укорочение стентов при одинаковой компрессии.
0.5N О mm
f\ /s
;
/J
'iV*
Cypher Select
0.5N Û.5N I 0.5N Û.SIS^Î Û.5N 0.5Nh|, 2 mm 1 mm 1 mm ¡Jntfinf I 2 mm
/ [ iSL
( гЩ v ■ ^ У- r ^ ! ? " - ; . J;
рШ S3 v-'. А ш if
teh cf/- w ztA fN
Liberté Vision ML8 Driver Integrity Omega
Xience V Xience Prime Endeavor Element
Рис. 6. Сравнительная деформация стентов при одинаковом растяжении.
С этим согласны и S. Prabhu и соавт. [15], протестировавшие на предмет продольного укорочения уже 14 современных платформ стентов. Однако в качестве дополнительной причины предрасположенности Promus Element к укорочению они указали также на специфический тип дизайна стента по типу «вершина к вершине» со смещением. Кроме того, авторы подробно перечислили возможные клинические ситуации, в которых расправленный стент может подвергнуться продольной деформации: «1) обратный ход катетера, проходящего через раскрытый стент, для оценки его расправления, 2) извлечение доставляющей системы стента, когда баллон застревает в ячейках раскрытого стента, 3) прохождение ранее раскрытого стента доставляющей системой стента для лечения дистального поражения, 4) прохождение
ранее раскрытого стента баллоном для постдилатации стента и 5) касание гайд-катетером ранее раскрытого стента вследствие его устьевого расположения или глубокой посадки гайда».
Хотя дебаты относительно клинической значимости продольной деформации продолжаются, данные литературы свидетельствуют о том, что в значительной части случаев ее возникновения требуется постдилатация и/или имплантация дополнительного лекарственного стента. То есть, как минимум, возможны ощутимые экономические последствия за счет удлинения вмешательства и увеличения затрат на инструментарий. При этом ряд ведущих интервенционистов считает эту проблему отнюдь не тривиальной с клинической точки зрения. В интервью сайту TCTMD Джефри Мозес (Jeffrey W. Moses)
из госпиталя New York-Presbyterian/University Hospital of Columbia and Cornell в частности сказал: «проблема не всегда может быть исправлена постдилатацией...Вы можете расправить стент, но вы не можете (и дальше) не деформировать его... В стенте начинает происходить множество манипуляций, увеличивается трафик». Мозес считает, что складки баллона для постдилатации могут зацепить деформированные ячейки и еще больше сдвинуть их. «Также вы можете получить неприкрытую диссекцию, которая приведет к окклюзии», сказал он, но «опаснее всего, что это может стать очагом образования тромба». Возможно, лучший способ минимизировать риски, это стать более разборчивым в выборе стентов c предрасположенностью к деформации, советует Мозес. «С чего бы вам захотеть использовать (такой) стент?», спрашивает он. «Я хотел бы лучше понимать, какие преимущества в дизайне могут заставить меня иметь дело с возможными последствиями» [7].
От чего же зависит качество, безопасность стента и отсутствие осложнений при выполнении стентирования коронарных артерий? Каков стандарт современного стента с лекарственным покрытием?
Учитывая непрерывное развитие технологий в интервенционной кардиологии и постоянное совершенствование стентов, это непростые вопросы. В настоящее время стандартом в разработке и производстве стентов являются этапы, включающие выбор материала, формы и диаметра балок, формирование синусоида, закручивание синусоида в спираль, лазерная сварка в ключевых точках, электрополировка поверхности, гофрирование для уменьшения профиля. Чтобы какой-либо стент можно было бы считать стандартом, он должен отвечать целому ряду критериев. Такой стент должен занимать лидирующие позиции на рынке, демонстрировать стабильную эффективность и безопасность в нескольких крупных многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях, включающих не только простых пациентов, но и пациентов из групп с высоким риском осложнений (диабетики, протяженные поражения, сосуды малого диаметра, пациенты с острым коронарным синдромом и т.д.). При этом стент должен демонстрировать высокую степень безопасности не только по результатам рандомизированных исследований с пусть даже и сложными, но все же отобранными пациентами, но и в крупных регистрах, отражающих «реальную» клиническую практику применения различных стентов в течение нескольких лет [8,9,13,16].
При столь бурном прогрессе в развитии и внедрении новых моделей стентов с лекарственным покрытием мечтой интервенционных кардиологов было иметь каркасную конструкцию, имплантируемую в коронарную артерию лишь на время и исчезающую после того, когда необходимость в ней пропадает. В настоящее время разработаны биорезорбируемые стенты, применение которых в ближайшее время может изменить парадигму коронарной реваскуляризации. Об этом говориться в обзорной статье P.W. Serruys и соавт. [18]. Начать хотя бы с того, что необходимость в имплантации металлического стента сама по себе возникла как способ лечения диссекции сосуда, неконтролируемо возникающей при баллонной ангиопластике. При этом объем неоинтимы, образовывавшейся в ответ на имплантацию пер-
вых металлических стентов (0,65 мм), фактически был даже больше того, что возникает в ответ на баротравму при баллонной ангиопластике (0,32 мм). В результате появилось новое ятрогенное заболевание - рестеноз в стенте. Лекарственные стенты частично решили эту проблему, спровоцировав, однако, другую, в виде отдаленных тромбозов, профилактика которых требует назначения длительной антиагрегантной терапии, которая, в свою, очередь ассоциирована с большим риском кровотечений и т.д. Поэтому использование временных биорастворимых стентов могло бы не только уменьшить риски всех этих осложнений, но и позволить артерии восстановить свои естественные физиологические функции, например, вазомоторику. К тому же такой подход позволяет расширить возможности дальнейшего лечения, прежде всего, для молодых пациентов с первой манифестацией заболевания коронарных артерий. Однако авторы данного обзора на основании данных фундаментальных исследований, а также своего уникального опыта с биорезорбируемым стентом BVS/ABSORB предполагают шире применять эту технологию. И хотя их гипотеза требует дальнейшего подтверждения, они открывают перед интервенционными кардиологами совершенно фантастические перспективы. Если кратко, то, по мнению авторов, стенка артерии, будучи «скована» металлическим стентом, имеет два альтернативных сценария дальнейшей адаптации или ремоделирования. Один из них направлен в сторону уменьшения просвета артерии вследствие гиперплазии неоинтимы (рестеноз), который даже будучи снижен или отсрочен цитостатическим препаратом приводит в конечном итоге к дегенерации и атеросклеротическому перерождению неоинтимы, а затем дальнейшему прогрессу атеросклероза в стенти-рованой артерии. В другом сценарии, цитостатический или цитотоксический препарат, сохраняющийся на стенте, фундаментально изменяет метаболизм сосудистой стенки, ослабляя ее структуру, что приводит к ретракции стенки от сдерживающего ее металлического каркаса и формированию поздней мальпозиции стента. На ОСТ этот феномен проявляется изображением артерии в форме «цветной капусты» (рис. 7).
В то же время данные ВСУЗ виртуальной гистологии при наблюдении за пациентами с имплантированными биорезорбируемыми стентами свидетельствуют о небольшом позднем увеличении просвета артерии (10,9%) с существенным уменьшением объема атеросклероти-ческой бляшки (12,7%) и без значимых изменений площади стенки артерии (рис. 8).
В настоящее время природа этих изменений до конца не объяснена и требует дальнейшего изучения. Одна из гипотез отталкивается от результатов in vivo экспериментов на животных, в которых Эверолимус запускал цепочку биологических реакций, активирующих гены, отвечающие за аутофагию макрофагов, составляющих одну из основ атеросклеротической бляшки, обусловливая ее косвенное «самоочищение». Другим возможным механизмом может являться ингибирование липопроте-ин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Lp-PLA2), отвечающей за развитие атеросклероза.
Каковы бы ни были механизмы взаимодействия био-резорбируемых стентов на сосудистую стенку, этот вид терапии уже сейчас называют «реставрационной», про-
Compensatory Expansive Remodeling ol'EEM—
Рис. 7. Уменьшение просвета и ремоделирование стентированной артерии.
Compensatory Expansive Remodeling of СЕМ
V -
'Lumen Enlargement by Plaque Regression
" V ^^
V * Struts v^f
X L >; I
Scaffolding
'if
Рис. 8. Увеличение просвета артерии после лечения биорезорбируемым стентом.
тивопоставляя традиционному стентированию, которая открывает новую страницу интервенционной кардиологии, что позволит ей совершить очередной качественный скачок в своем развитии .
ЛИТЕРАТУРА
1. Осиев А.Г., Гранкин Д.С., Бирюков А.В., Редькин Д.А. Стентирование коронарных артерий. Медицинская технология. Новосибирск 2008; 27.
2. Dotter C.T., Judkins M.R. Transluminal treatment of arteriosclerotic obstruction. Circulation 1964; 30: 654-670.
3. Garcia E., Serruys P.W., Dawkins K. et al. BENESTENT-II trial: final results of visit II & III: a 7 month fol. Europ Heart J 1997; 18: 350.
4. Gruentzig A. Transluminal dilatation of coronary artery stenosis (letter to editor). Lancet 1978; 1: 263.
5. Hanke H., Strohschneider Th., Oberhoff M. et al. Time Course of Smooth Muscle Cell Proliferation in the Intima and Media of Arteries Following Experimental Angioplasty. Circ Res 1990; 67 (3): 651-659.
6. Hanratty C., Walsh S. Longitudinal compression: a «new» complication with modern coronary stent platforms--time to think beyond deliverability? EuroIntervention 2011; 7(7): 872-877.
7. http://www.tctmd.com/show.aspx?id=1103769.
8. http://www.ucr.uu.se/scaar/index.php/stent-reports.
9. Kolandaivelu K., Swaminathan R., Gibson W.J. et al. Stent thrombogenicity early in high-risk interventional settings is driven by stent design and deployment and protected by polymer-drug coatings. Circulation 2011; 123: 1400-1409.
10. Kuriyama N., Kobayashi Y., Nakayama T. et al. Damage to Polymer of a Sirolimus-Eluting Stent. Circulation 2006; 114: 586-587.
11. Mamas M., Williams P. Longitudinal stent deformation: insights on mechanisms, treatments and outcomes from the Food and Drug Administration Manufacturer and User Facility Device Experience database. Published ahead of print on March 2, 2012.
12. Ormiston J.A., Webber B., Webster M.W. Stent Longitudinal Integrity. Bench Insights into a Clinical Problem. Cardiovasc Interv 2011; 4: 1310-1317.
13. Palmerini T., Biondi-Zoccai G., Delia Riva D. et al. Stent thrombosis with drug-eluting and bare-metal stents: Evidence from a comprehensive network metaanalysis. Lancet 2012; 12: 60324-60329.
14. Pitney M., Pitney K., Jepsom N. et al. Major stent deformation/pseudofracture of 7 crown Endeavor/ Micro Driver stent platform: incidence and causative factors. EuroIntervention 2011; 7: 256-621.
15. Prabhu S., Schikorr T., Mahmoud T. et al. Engineering assessment of the longitudinal compression behaviour of contemporary coronary stents. EuroIntervention 2011; 7.
16. Sarno G. et al. Lower risk of stent thrombosis and restenosis with unrestricted use of 'new-generation'drug-eluting stents: a report from the nationwide Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR). Europ Heart J 2012; 33, 606-613.
17. Schwartz R., Holmes D., Topol E. The Restenosis Paradigm Revisited:An Alternative Proposal for Cellular Mechanisms. JACC 1992; 20 (5): 12841293.
18. Serruys P.W., Garcia-Garcia H.M., Onuma Y. From metallic cages to transient bioresorbable scaffolds: change in paradigm of coronary revascularization in the upcoming decade? Europ Heart J 2012; 33 (1): 1625.
19. Sigwart U., Puel J., Mirkovitch V. et al. Intravascular stents to prevent occlusion and restcnosis after transluminal angioplasty. New Engl J Med 1987; 316: 701706.
20. Templin C., Meyer M., Muller M. F. et al. Coronary optical frequency domain imaging (OFDI) for in vivo evaluation of stent healing: comparison with light and electron microscopy. Europ Heart J 2010; 31: 17921801.
21. Wiemer M., Butz T., Mahmood K., Horstkotte D. Major polymer damage of drug-eluting stents. Circ Cardiovasc Interv 2008; 2 (1): 154.
22. Williams P.D., Mamas M.A., Morgan K.P. et al. Longitudinal stent deformation: a retrospective analysis of frequency and mechanisms. EuroIntervention 201;
КОРОНАР АРТЕРИЯЛАРНИ СТЕНТЛАШ: МУАММОЛАР ВА ИСТИ^БОЛЛАРГА МОРФОЛОГНИНГ КДРАШЛАРИ
Б.А. Магрупов, Т.А. Вервекина, В.У. Убайдуллаева Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий маркази
Мацолада интервенцион жаррохликнинг ривожланиш ва шаклланиш босцичларини ёритувчи адабиёт тахлили келтирилган. Коронар артерияларни стентлашда юзага келадиган асосий муаммолар ёритилган. Шу-нингдек интервенцион кардиологиянинг ривожланиш истицболлари хам мухокама цилинган.
Контакт: Вервекина Татьяна Анатольевна. 1000207, Ташкент, м-в Тузель, 1-11-21. Тел: +99890 999-74-03. e-mail: tatyanavervekina@ mail.ru
