Статистический анализ показателей клинико-экономической эффективности медицинских технологий

Симонов Анатолий Никифорович; Реброва Ольга Юрьевна

¡5 Статистический анализ показателей о клинико-экономической эффективности о медицинских технологий

ш _

А. Н. Симонов1, О. Ю. Реброва2, 3

1 Научный центр психического здоровья РАМН, Москва, Россия

2 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия

3 Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ, Москва, Россия

В настоящее время для оценки относительной клинико-экономической эффективности двух медицинских технологий (cost-effectiveness analysis, CEA) используются следующие показатели: инкрементное соотношение затрат и эффективности (incremental cost-effectiveness ratio, ICER), чистая денежная выгода, связанная со здоровьем (net /monetary/ health benefit, NHB) и кривая приемлемости эффективности затрат (cost-effectiveness acceptability curve, CEAC). При всех трех подходах используется критерий «готовность платить». В данной работе проведен статистический анализ относительной клинико-экономической эффективности двух медицинских вмешательств на модельных данных с использованием трех указанных методик и сравнение полученных результатов анализа. Выполнено статистическое моделирование данных об эффективности (оцениваемый исход — частота ремиссий, биномиальное распределение) и финансовых затратах (логнормальное распределение) и описано проведение расчета этих трех показателей. Выявлена близость 95% ДИ для ICER, полученных с помощью различных подходов (непараметрический бутстреповский персентильный, параметрический по Fieller, основанный на NHB и CEAC), что позволяет делать надежные статистические выводы при сравнении двух медицинских технологий и поддерживать процесс принятия решений.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: клинико-экономический анализ, доверительный интервал, инкрементное соотношение затрат и эффективности, чистая денежная выгода, связанная со здоровьем, кривая приемлемости эффективности затрат.

8

Statistical Estimates of Cost-Effectiveness of Medical Technologies

A. N. Simonov1, O. Yu. Rebrova2 3

lo 1 Mental Health Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russia

2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

3 Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration (RANEPA), Moscow, Russia

о

CL

To assess the relative cost-effectiveness of the two medical technologies (cost-effectiveness analysis, CEA), the incremental cost-effectiveness ratio O (ICER), net (monetary) health benefit (NHB) and the cost-effectiveness acceptability curve (CEAC) are used. The criterion «willingness to pay» is j utilized in the above approaches. In this study, we simulated data of two medical interventions (effects and costs) and computed cost-effectiveness using m the above three methods, and then compared the results. We revealed the proximity of the 95% CI for the ICER, calculated using different approaches tE (nonparametric percentile bootstrap, parametric Fieller, based on the NHB and CEAC). This allows to make reliable statistical conclusion about two compared medical technology and support decision making.

X

Ш

о ^

О X

X

ш

KEYWORDS: cost-effectiveness analysis, confidence interval, incremental cost-effectiveness ratio, net (monetary) health benefit, cost-effectiveness acceptability curve.

ВВЕДЕНИЕ домизированые контролируемые испытания (РКИ), не-

^ В последние годы наблюдается устойчивая тенден- рандомизированные сравнительные проспективные и

о ция проводить оценку клинико-экономической эффек- ретроспективные исследования [1-8]. При этом чаще

s тивности (cost-effectiveness analysis, CEA) медицинских всего сравнивают две группы из целевой популяции,

g технологий в сравнительных исследованиях. Такие одна из которых получает новое лечение (группа вмеша-

■5 исследования могут быть различными по дизайну: ран- тельства), другая - стандартное лечение (контрольная

группа). Для каждого пациента в таких исследованиях фиксируется как величина лечебного или профилактического эффекта, так и стоимость вмешательств. На основе полученных данных о величине эффекта и стоимости лечения определяют точечные и интервальные оценки различных показателей клинико-экономической эффективности и делают статистические выводы относительно этих показателей, которые помогут лицу, принимающему решение (ЛИР), сделать правильный выбор между сравниваемыми медицинскими технологиями. К основным и наиболее часто используемым показателям клинико-экономической эффективности медицинских технологий относятся: инкрементное соотношение затрат и эффективности (incremental cost-effectiveness ratio, ICER) [9-14], чистая денежная выгода, связанная со здоровьем (net /monetary/ health benefit, NHB) [15-17] и приемлемость эффективности затрат (cost-effectiveness acceptability curve, CEAC) [18-23].

Каждый из этих подходов имеет как свои преимущества, так и недостатки, поэтому целесообразно проводить оценку клинико-экономической эффективности с использованием всех перечисленных показателей на одних и тех же данных и уже на этой основе делать вывод об относительной эффективности изучаемых медицинских технологий.

Цель данной работы состояла в проведении статистического анализа относительной клинико-эконо-мической эффективности двух медицинских вмешательств на модельных данных пациентов с использованием трех указанных методик.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Данные

В работе были использованы данные, полученные методом статистического моделирования. Выборочные данные об эффективности, измеряемой бинарным признаком (частота ремиссий, ЧР), были получены генерированием выборки из биномиального распределения, а данные о затратах - генерированием выборки из логнормального распределения. Биномиальное распределение было выбрано потому, что оно описывает бинарные признаки. Денежные затраты всегда положительны и имеют, как правило, правостороннюю асимметрию, что хорошо подгоняется логнормальным распределением. В табл. 1 приведены

параметры, использованные для генерации объектов группы нового вмешательства и контрольной группы.

ICER и плоскость в координатах (АЕ, АС)

Инкрементное соотношение цена/эффективность определяется следующим образом:

Где: ICER - оценка истинного значения ICER по выборочным данным;

Ст, Ся - выборочные средние значения цены (у. е.) лечения в группе нового вмешательства и контрольной группе, соответственно;

Ет, Ея - выборочные средние значения величины клинического эффекта (частота ремиссий) в группе нового вмешательства и контрольной группе, соответственно.

ICER отражает величину дополнительных денежных затрат, необходимых для получения дополнительной выгоды для здоровья (дополнительного эффекта лечения или профилактики).

Для корректного статистического вывода недостаточно получить точечную оценку ICER по формуле (1). Необходимо также построить для него доверительные интервалы (ДИ), которые с заданной вероятностью (обычно 95%) накрывали бы истинное значение ICER. В математическим смысле, ICER - это отношение (нелинейное преобразование) разностей двух случайных величин, распределение которого, в общем виде, представляет собой нестандартное бимодальное распределение с элементами распределения Коши, и для него не только сложно построить замкнутые доверительные интервалы (ДИ), но и не всегда возможно. Разработано несколько подходов для решения этой задачи, основные из которых - непараметрический бутстреповский персентильный и параметрический по FieИer - были рассмотрены нами в работе [9] и подробно здесь не приводятся.

Кроме этих математических сложностей, существует еще и неопределенность со знаком ICER. В самом деле, при 1СЕЯ<0 возможны две взаимно противоположные ситуации: ДС > 0, АЕ < 0 и АС < 0, АЕ > 0. В первом случае новое лечение дороже стандартного и менее эффективно, а во втором случае новое лечение дешевле и эффективнее стандартного.

9

Таблица 1. Статистические параметры, использованные для генерации объектов групп нового вмешательства и контрольной группы

Показатель Группа вмешательства Контрольная группа

Цена, у. е. Эффект Цена, у. е. Эффект

Среднее значение/частота 10 000 0,7 6 000 0,4

Стандартное отклонение 4 000 2 000

Объем выборки 136 119

о ц,

о

4 о н ш

5

Рис. 1. Плоскость (АЕ, АС), разделенная на квадранты. Тангенс угла а между осью АЕ и прямой, выходящей из начала координат, равен ЮБЯ. Тангенс угла между пунктирной линией и осью АЕ соответствует порогу готовности платить X.

10

CL

О

LQ _0 m

х

ш

О ^

О X

X

ш

о

X

ш

Значение ICER, полученное в эксперименте, целесообразно анализировать на плоскости в координатах (АЕ, АС) (рис. 1). На этой плоскости ICER представляет собой тангенс угла наклона прямой, проходящей через начало координат и точку (АЕ, АС). Если эта точка расположена в квадранте I или III, то ICER>0 и новое лечение является экономически более эффективным, но только тогда, когда ICER< X, где X - предельный уровень готовности платить за дополнительный эффект нового лечения (willingness to pay, WTP, денежные у. е.).

Если точка (АЕ, АС) лежит в квадрантах II или IV, то ICER<0, и для квадранта II преимущество всегда имеет стандартное лечение, а для квадранта IV всегда выгодно новое лечение. В этих ситуациях оценка ICER нецелесообразна. Очевидно, что для РКИ наиболее реальна ситуация, при которой ICER>0 и точка (АЕ, АС) лежит в I квадранте, т. е. новое лечение дороже стандартного, но более эффективно.

Итак, решающее правило по использованию ICER состоит в том, что новое вмешательство будет более эффективным, если статистически значимо неравенство:

ICER< X (2),

т. е. новое вмешательство окажется более эффективным для всех точек на плоскости (АЕ, АС), лежащих под прямой, тангенс угла наклона которой равен X.

Дополнительная чистая денежная выгода, связанная со здоровьем, при дополнительном вложении денежных средств (NHB)

NHB может вычисляться по следующей формуле:

NHB = ХАЕ - АС (3).

где ЫИБ - дополнительная чистая денежная выгода, измеряемая в денежных единицах. Определение X дано выше.

В соответствии с центральной предельной теоремой АС и АЕ имеют нормальное распределение,^ поскольку ХИН является линейной комбинацией АС и АЕ, то она тоже имеет нормальное распределение с дисперсией, равной:

Гаг[Ь(Л)] = Л2<72ае + eric - 2ЛрА

(4),

где _

стае и стдс - оценки дисперсий для средних АЕ и АС, соответственно;

р асе - разность коэффициентов корреляции Е и С в исследуемой и контрольной выборках.

Тогда стандартные 95% ДИ для МНВ рассчитываются по следующей формуле:

МНВ±г1_а/2^:12а2АЕ +сг|с -2ЛрАСЕсгАСсгАЕ (5),

где -1_а/2 - квантиль уровня 1-а/2 стандартного нормального распределения.

Решающее правило в этом случае состоит в том, что новое вмешательство является более клинико-эко-номически эффективным только в том случае, если статистически значимо следующее неравенство: МЖ = ЛЛ£-ДС>0 (6).

Величина X в общем случае неизвестна, поэтому обычно строят график линейной зависимости МИВ от X по формуле (3) с 95% ДИ, вычисляемым по формуле (5), определяя таким образом порог X, при котором начинает выполняться неравенство (6).

Пересечение прямой (3) и ее доверительных интервалов с горизонтальной осью X дает величину !СЕЯ с

нижним и верхним 95% доверительными пределами. Пересечение этих прямых с вертикальной осью дает величину ДС и соответствующие нижнюю и верхнюю доверительные границы для ДС.

Кривая приемлемости эффективности затрат (СЕАС)

Кривая приемлемости клинико-экономической эффективности затрат (СЕАС) представляет собой график зависимости вероятности того, что КНВ(Х)>0 при разных значениях X.

Эта кривая строится по следующей формуле:

где Ф(^) - кумулятивная функция распределения стандартного нормального распределения.

При Ф(^) = 0,5 значение X равно величине ICER, при Ф(^) = 0,025 X равно нижнему доверительному пределу для ICER, а при Ф(^) = 0,975 X соответствует верхнему доверительному пределу ICER.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В таблице 2 приведены основные выборочные статистики, необходимые для расчета исследуемых в данной работе показателей клинико-экономической

эффективности. На рис. 2 показаны диаграмма рассеяния 5000 бутстреповских точек и два вида 95% ДИ: непараметрический бутстреповский интервал и параметрический интервал по Fieller. На рисунке видно, что все бутстреповские точки расположены в I квадранте, а бутстреповский и FieИer 95% ДИ почти полностью совпадают друг с другом.

На рисунке 3 представлена прямая зависимости МИВ от X и ее 95% ДИ. Точка пересечения этой прямой с горизонтальной осью X соответствуют величине ICER, а пересечение ее 95% ДИ с осью X дает нижний и верхний доверительные пределы для ICER.

На рисунке 4 приведена кривая приемлемости клинико-экономической эффективности. Перпендикулярные линии, опущенные из точек этой кривой со значениями Ф(^) = 0,5; 0,025 и 0,975, пересекают горизонтальную ось X в точках, соответствующих значению ICER и границам его 95% ДИ.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Вероятность клинико-экономической эффективности, оцениваемой по формуле (7), можно интерпретировать как долю бутстреповских точек (рис. 2), лежащих под верхним доверительным пределом ICER.

В таблице 3 приведены значения 95% доверительных интервалов для ICER, полученных вышеприведенными методами. Как видно из этой таблицы, все доверительные интервалы близки друг к другу.

Таблица 2. Основные выборочные статистики, необходимые для расчета показателей клинико-экономической эффективности медицинских вмешательств

Показатель Группа вмешательства Контрольная группа Разность 95% ДИ

п = 136 п = 119 Нижний предел Верхний предел

Эффект

Среднее значение 0,691 0,345 0,347 0,231 0,463

Дисперсия среднего 0,00158 0,00191 0,00349

Стандартная ошибка среднего 0,040 0,044 0,059

Стоимость вмешательства

Среднее значение 10 025 5 951 4 073 3 293 4 853

Дисперсия среднего 27 156 31 273 158 429

Стандартная ошибка среднего 357 177 398

Связь стоимости и эффекта

Корреляция 0,021 -0,111 -0,024

ICER 11 751

n - размер выборки.

Таблица 3. Сводная таблица по 95% доверительным интервалам для ЮЕЯ, построенным разными методами

Метод вычисления ДИ Нижняя граница ДИ Верхняя граница ДИ

Метод Filler 8 186 18 275

Бутстреповский персентильный ДИ 8 300 18 231

Из кривой приемлемости 8 200 18 200

Из прямой чистой денежной выгоды 8 100 18 300

Рис. 2. Диаграмма рассеяния 5000 бутстреповских точек (АЕ, АС) с бутстреповским персентильным 95% ДИ и 95% ДИ по Fieller, которые на данном рисунке полностью совпадают.

-NHB--95% ДИ

, — -

_

___ —-

■—

Ю )(Ш 2» 100 311 40 ..... 50 1111

' —1 _____

1С]

Порог готовности платить, X, у.е.

Рис. 3. Прямая зависимости чистой денежной выгоды здоровью (МИБ) от порога готовности платить за медицинское вмешательство (X). Пунктирные линии - 95% доверительные интервалы для регрессионной прямой. Вертикальные отрезки отражают точки пересечения МИБ и ее 95% ДИ с осью X.

Верхний предел

1 -

1

1 / 1

1 1

' #

1 / 1

1 / 1 1

1

20 ООО 30 000

Порог готовности платить, X, у.е.

Рис. 4. Кривая приемлемости клинико-экономической эффективности новой медицинской технологии. Пунктирные линии отражают точки на оси X, соответствующие значениям вероятностной кривой 0,025, 0,5 и 0,975.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Близость 95% ДИ для ICER, полученных на основе различных подходов - бутстреповского персентильно-го, по Fieller, на основе NHB и на основе кривой приемлемости - позволяет сделать надежный статистический вывод относительно двух сравниваемых медицинских технологий и принять правильное решение при выборе клинико-экономически эффективного медицинского вмешательства. Мы рекомендуем рутинно использовать все три подхода, т. к. при некоторых данных доверительные интервалы для ICER трудно рассчитать.

На наших данных все использованные подходы дали эквивалентные результаты, которые свидетельствуют о том, что новое медицинское вмешательство статистически значимо лучше стандартного вмешательства по клинико-экономическим показателям, но при условии, что порог готовности платить X превышает верхнюю границу 95% ДИ для ICER (табл. 3).

Следует отметить, что все три рассмотренных подхода к клинико-экономической оценке медицинских технологий математически взаимосвязаны и должны давать для одних и тех же данных сходные результаты. Однако эти подходы имеют не только положительные, но и некоторые отрицательные стороны. В самом деле, наиболее старая и чаще всего используемая мера кли-нико-экономической эффективности ICER является нелинейной функцией случайных величин, для которой не всегда можно построить узкий замкнутый доверительный интервал. Кроме того, существует и отмеченная выше неопределенность, связанная с отрицательным значением ICER, которое имеет место как в случае клинико-экономической выгоды нового вмешательства, так и в случае выгоды стандартного лечения. Положительным свойством ICER является легко понятный смысл этого показателя: дополнительная медицинская польза за дополнительную денежную стоимость.

Подходы на основе чистой денежной выгоды (NHB) и на основе приемлемости (CEAC) базируются на использовании центральной предельной теоремы, позволяющей легко получать стандартные доверительные интервалы. Определенные трудности с реализацией этих подходов бывают связаны с необходимостью обладания некоторой математической подготовкой.

ЛИТЕРАТУРА

1. van Hout B. A., Al M. J., Gordon G. S., et al. Costs, effects and C/E ratios alongside a clinical trial. Health Economics. 1994; 3: 309-319.

2. Willan A. R. On the probability of cost-effectiveness using data from randomized clinical trials BMC Medical Research Methodology. 2001; 1: 8.

3. Wonderling D., Vickers A., Grieve R, McCarney R. Cost effectiveness analysis of a randomised trial of acupuncture for chronic headache in primary care. BMJ. 2004; 328: 747. URL: http://www.bmj. com/content/328/7442/747.long.

4. Krummenauer F., Landwehr I. Incremental cost effectiveness evaluation in clinical research. Eur J Med Res. 2005; 10: 18-22.

5. Burtona A., Billinghama L. J., Bryan S. Cost-effectiveness in clinical trials: using multiple imputation to deal with incomplete cost data. Clinical Trials. 2007; 4: 154-161.

6. Hollinghurst S., Peters T., Kaur S., Wiles N., Lewis G., Kessler D. Cost-effectiveness of therapist-delivered online cognitive-behavioural therapy for depression: randomised controlled trial. The British Journal of Psychiatry. 2010; 197, 297-304.

7. Boyd M., Waring J., et al. Protocol for the New Medicine Service Study: a randomized controlled trial and economic evaluation with qualitative appraisal comparing the effectiveness and cost effectiveness of the New Medicine Service in community pharmacies in England. Trials. 2013; 14: 411. URL: http://www.trialsjournal.com/ content/14/1/411.

8. Whitehurst D., Bryan S. Trial-based clinical and economic analyses: the unhelpful quest for conformity. Trials. 2013; 14: 421. URL: http://www.trialsjournal.com/content/14/1/421.

9. Симонов А. Н., Реброва О. Ю. Доверительные бутстреп-интер-валы для инкрементного показателя клинико-экономической эффективности медицинских технологий. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2013; 1(11): 36-41.

10. Polsky D., Glick H., Willker R., and Schulman N. Confidence intervals for cost-effectiveness ratio: a comparison of four methods. Health economics. 1997; 6: 243-252.

11. Briggs A. H., Wonderling D. E., Mooney C. Z. Pulling cost-effectiveness analysis up by its bootstrap: a non-parametric approach to confidence interval estimation. Health Economics. 1997; 6: 327-340.

12. Briggs A. H., Fenn P. Confidence intervals or surfaces? Uncertainty on the cost-effectiveness plane. Health Economics. 1998; 7: 723-740.

13. Briggs A. H., Mooney C. Z., Wonderling D. E. Constructing confidence intervals for cost-effectiveness ratios: an evaluation of parametric and nonparametric techniques using Monte-Carlo simulation. Statistics in Medicine. 1999; 18: 3245-3262.

14. Sianni C., de Peretti C., and Moatti J-P. Revisiting methods for calculating confidence region for ICERs? Are Fieller's and bootstrap methods really equivalent? URL: http://www.ces-asso.org/sites/de-fault/files/C17-Siani-article.pdf.

15. Stinnett A., Mullahy J. Net Health Benefits: A new framework for the analysis of uncertainty in cost-effectiveness analysis. Med Decis Making. 1998 Apr-Jun; 18 (2 Suppl.): S68-80.

16. Willan A., Chen E. B., Cook R. J., Lin D. Y. Incremental net benefit in randomized clinical trials with quality-adjusted survival. Statistics in medicine. 2003; 22: 353-362.

17. Willan A., Lin D. Incremental net benefit in randomized clinical trials. Statistics in medicine. 2001; 20: 1563-1574.

18. Nixon R. M, Wonderling D., Grieve R. How to estimate cost-effectiveness acceptability curves, confidence ellipses and incremental net benefits alongside randomised controlled trials. Health Econ. 2010; 19(3): 316-333.

19. Fenwick E., Marshall D., Levy A., Nichol G. Using and interpreting cost-effectiveness acceptability curves: an example using data from a trial of management strategies for atrial fibrillation. BMC Health Services Research. 2006; 6: 52. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC1538588/.

20. Barton G., Briggs A., Fenwick E. Optimal cost-effectiveness decisions: The role of the cost-effectiveness acceptability curve (CE-AC), the cost-effectiveness acceptability frontier (CEAF), and the expected value of perfection information (EVPI). Value in Health. 2008; 11 (5): 886-897.

21. Maiwenn J. A. Cost-effectiveness acceptability curves revisited. Pharmacoeconomics. 2013; 31 (2): 93-100.

22. Fenwick E., O'Brien B. J., Briggs A. Cost-effectiveness acceptability curves - facts, fallacies and frequently asked questions. Health Economics. 2004; 13(5): 405-415.

23. Jakubczyk M., Kaminskiy B. Cost-effectiveness acceptability curves - caveats quantified. Health Econ. 2010 Aug; 19(8): 955-63.

REFERENCES: