CC BY
21
НАДЛЕЖАЩАЯ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ПРАКТИКА ДЛЯ АНАЛИЗА «ЗАТРАТЫ—ЭФФЕКТИВНОСТЬ» НАРЯДУ С КЛИНИЧЕСКИМИ ИССЛЕДОВАНИЯМИ: ДОКЛАД ЦЕЛЕВОЙ ГРУППЫ IPSOR РКИ-ЗЭА
Скотт Рэмси1, Ричард Вильки2, Эндрю Бриггс3, Рут Браун4, Мартин Бакстон5, Анита Чавла6, Джон Кук7, Генри Глик8, Бенгт Лиляс9, Диана Петити10, Шелби Рид11
1 Онкологический научный центр им. Фреда Хатчинсона, Сиэтл, Вашингтон, США
2 Пфайзер, Бриджуотер, Нью-Джерси, США
3 Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания
4 Медтап Интернашиналь, Лондон, Великобритания
5 Университет Брунела, Аксбридж, Миддлсекс, Великобритания 6Генетек, Сан-Франциско, Калифорния, США
7 Мерк& Ко, Блю Бель, Пенсильвания, США
8 Университет Пенсильвании, Филадельфия, Пенсильвания, США
9 АстраЗенека, Лунд, Швеция
10 Кайзер Перманенте, Пасадена, Калифорния, США
11 Клинический научно-исследовательский институт Дюка, Дарем, Северная Каролина, США
Перевод: М.А. Холовня, И.В. Тюрина
Рецензенты: П.А. Воробьев, Л.С. Краснова, Л.Ю. Безмельницына
Межрегиональная общественная организация «Общество фармакоэкономических иссследований»
Цели: все большее число проспективных клинических исследований включает в себя экономические конечные точки. Признавая различия в методологии и отчетности этих исследований, Международное общество фармакоэкономических исследований и оценки результатов (ISPOR) направило свою Целевую группу по надлежащей исследовательской практике: рандомизированные клинические испытания — анализ «затраты— эффективность». Его целью была разработка руководства для планирования, проведения и представления отчетов анализа «затраты—эффективность», который проводился в рамках клинических испытаний.
Методы: Сопредседатели Целевой группы были отобраны Советом директоров ISPOR. Сопредседатели также пригласили других членов группы принять участие. Членами группы были представители научных кругов, фармацевтической промышленности и медицинского страхования. Разработанный проект доклада был представлен в 2004 г. на международном и Европейском заседании ISPOR. Затем рукопись была передана референтной группе для рассмотрения и внесения поправок.
Результаты: В докладе рассматриваются вопросы, связанные с дизайном исследований, выбором элементов данных, проектированием баз данных и управлением ими, анализом и отчетом по результатам. Участники оперативной группы согласились, что исследования должны быть направлены на оценку эффективности (а не действенности), включать в себя критерии клинической оценки, получать данные по использованию ресурсов здравоохранения и уровню полезности состояний здоровья напрямую от субъектов исследования. Совокупность экономических данных должна быть полностью интегрирована в исследовании. Анализы должны основываться на анализе плана и гипотез. Инкрементный анализ должен проводиться в соответствии с результатами рандомизации. Неопределенность должна быть охарактеризована. При подготовке рукописи необходимо придерживаться установленных стандартов отчетности результатов клинико-экономичес-ких исследований.
Выводы: Клинико-экономические исследования, основанные на клинических исследованиях, привлекательны из-за их высокой внутренней валидности и своевременности. Повышение качества и однородности этих исследований увеличит их ценность для руководителей, которые будут рассматривать доказательства экономической ценности наряду с клинической эффективностью при принятии решений о распределении ресурсов.
Ключевые слова: затраты-эффективность, экономическая оценка, руководства, рандомизированные клинические исследования
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время в клинических исследованиях лекарственных средств, медицинского оборудования и медицинских процедур стали широко применяться оценки экономической эффективности данных мероприятий. Растущее число проспективных клинических/экономических исследований отражает распространенный интерес к экономической оценке новых технологий, а также к нормативным требованиям по компенсации затрат (реимберсменту) во многих странах, в связи с этим, в настоящее время экономическая ценность рассматривается наряду с клинической эффективностью. За последние годы в исследованиях также улучшены методы обработки, проведения и анализа экономических данных, собранных во время клинических исследований. Несмотря на эти достижения, литературные данные показывают большие различия в методологии и
отчетности этих исследований. Повышение качества этих исследований будет способствовать повышению надежности и полезности экономической оценки затрат для лиц, принимающих решения во всем мире.
Для того чтобы способствовать улучшению проведения и представления отчетов экономического анализа, основанного на клиническом исследовании, Международное Общество фар-макоэкономических исследований и оценки результатов (ISPOR) запросило Целевую группу ISPOR по надлежащей практике исследований: рандомизированные клинические исследования — анализ «затраты—эффективность» (РКИ-АЗЭ). Сопредседатели целевой группы были выбраны советом директоров ISPOR, и они предложили другим членам группы принять участие в этой работе. Впервые группа собралась в январе 2004 г., потом проходили ежемесячные встречи, в мае 2004 года, когда состоялась ежегодная встреча,
для обсуждения членам ISPOR был представлен согласованный план и предварительное содержание проекта. Сам проект доклада был написан и представлен ISPOR в октябре 2004 г. на Европейской конференции. Референтная группа добровольцев из членов ISPOR дала ценные замечания по проекту доклада, которые были включены в окончательный вариант доклада в феврале 2005 г.
Целью данного отчета было достижение консенсуса в положение этой целевой группы (таблица). Цель работы группы заключалась в создании руководства по разработке, проведению и представлению отчетов клинико-экономическо-го анализа, проведенного параллельно с клиническим исследованием. Целевая аудитория это исследователи в академиях, представители фармацевтической промышленности и члены правительства, которые участвуют в разработке и реализации данных исследований, а также лица, принимающие решения, которые оценивают клинические и экономические доказательства для формуляров и политики страхового покрытия и студенты данной области. Группа признает, что методологии для проведения совместных клинических/экономических анализов будут совершенствоваться и считает, что клинические/экономические исследования гетерогенны по своей сути. Таким образом, в докладе обозначены области, в которых удалось достичь договоренности по методологии, относительно которой существуют разнообразные профессиональные мнения и вопросы, требующие дальнейшего изучения разработки.
Центральной темой этого доклада является анализ «затраты—эффективность», проводимый вместе с рандомизированными клиническими исследованиями, он предназначен для проверки действенности или эффективности препаратов, медицинских приборов, хирургических операций или скрининговых вмешательств, включая прагматические исследования. Клинические исследования проводятся в искусственных условиях и не обеспечивают всей необходимой экономической информацией лиц, принимающих решения. Популяции в клинических исследованиях часто совпадают с группами пациентов в клинической практике, временной горизонт часто не отражает реальную длительность воздействия вмешательства. Эти вопросы, как правило, об-
ращены к моделированию. По этим вопросам мы направляем читателя к более раннему руководству [1].
Также в анализе «затраты—эффективность» есть некоторые общие вопросы, которые являются фундаментальными для всех исследований, но они не будут рассматриваться в этой статье. Это перспективы исследования, выбор ставки дисконтирования для затрат и результатов, тип анализа (например, «затраты—полезность», «затраты—выгода»), типы затрат, которые будут включены (прямые медицинские, немедицинские, и т.д.), и маржинальные (предельные) издержки, сравниваемые со средними. Эти вопросы относятся ко всем экономическим анализам, а не только к экономическим исследования в рамках клинических испытаний, и хорошо описанные в литературе.
Первичные вопросы по дизайну клинических исследований
Качество экономической информации в исследовании зависит от атрибутов дизайна клинического исследования. Экономические анализы часто описываются как проводимые совместно с клиническими исследованиями и определяют важность вопросов выбора дизайна исследования. Экономический анализ редко бывает основной целью экспериментального исследования. Тем не менее важно, что аналитик вносит свой вклад в дизайн исследования, чтобы убедиться, что его структура предоставит необходимые данные для высокого качества экономического исследования.
Соответствующий дизайн клинических исследований
Различия между прагматическим и поисковым исследованием и соответствующие различия между эффективностью и действенностью хорошо понятны [2, 3]. Общепризнанно, что прагматическая эффективность клинических исследований является лучшим средством для экономических исследований. Однако, как правило, необходимо провести экономические оценки на более ранних этапах разработки лекарства, когда основной упор делается на действенность, в том числе во время фазы III или даже в фазу испытаний препарата II, для своевременного предоставления информации по оценке и возмещению
Основные рекомендации при проведении экономического анализа совместно с клиническим испытанием
Дизайн клинического исследования
Дизайн исследования должен отражать эффективность, а не действенность, когда это возможно. Рекомендуется наблюдать за всеми пациентами на протяжении всего периода исследования. Описать мощность (репрезентативность) и возможность для проверки гипотез с учетом размера выборки. Клинические конечные точки, используемые в экономической оценке, должны быть детализированы. Для прямого измерения результатов предпочтительнее использовать промежуточные конечные точки.
Данные элементов
Получить информацию, для того чтобы извлечь показатели полезности состояний здоровья напрямую от исследуемой популяции.
Собирать все ресурсы, которые могут существенно повлиять на общие затраты, к ним относятся как связанные так и не связанные с вмешательством.
Разработка баз данных и управление
Сбор и управление экономическими данными должны быть полностью интегрированы с клиническими данными. Формы согласия должны включать в себя формулировку, разрешающую сбор экономических данных, особенно, когда они будут получены из сторонних баз данных и могут включать в себя отчеты до и / или после клинических исследований
Анализ
Анализ экономических показателей должен основываться на данных плана исследования и гипотезах, которые разрабатываются до начала исследования.
Все анализы «затраты-эффективность» должны включать следующее: анализ в соответствии с результатами рандомизации (intention-to-treat analysis), общий временной горизонт(ы )для подсчета затрат и результатов, оценку затрат и результатов в течение клинического исследования, оценку неопределенности; применение общей ставки дисконтирования для будущих затрат и результатов; учета потерянных и / или удаленных цензурой данных.
Инкрементальные затраты и результаты должны быть измерены, как разница в средних арифметических, со специфическим статистическим анализом этих данных (например, асимметрия, масса в нуле, цензура, построение QALYs). Желательна очередность, если есть значительное количество недостающих данных. Вопросы цензуры, если они присутствуют, должны быть также решены.
Один или несколько суммарных показателей должны быть использованы для характеристики относительной стоимости вмешательства.
Примеры включают в себя соотношение мер, разница мер, а также вероятности мер (например, кривая экономической приемлемости эффективности затрат).
Неточность должна быть охарактеризована. Подсчет для неточности, связанной с выборкой, фиксированными параметрами, такими как удельные затраты и ставка дисконтирования, и методов устранения недостающих данных. Угрозы внешней достоверности исследования (валидности), в том числе ограниченное протоколом использование ресурсов, нерепрезентативные центры набора пациентов, ограничительные критерии включения и исключения, и искусственно расширенный комплаенс — все эти вопросы лучше всего решать на этапе планирования исследования. Многонациональные исследования требуют особого внимания для решения межстрановых различий в характеристиках популяций и тактиках лечения.
Когда модели используются для оценки затрат и результатов за пределами временного горизонта исследования, передовая практики моделирования должна быть соблюдена.
Модели должны отражать ожидаемую продолжительность вмешательства на затраты и результаты.
Анализ подгрупп на основе заранее определенных клинических и экономических взаимодействий является соответствующим, когда установлено, что они являются значительными после того как они произошли. Специальный анализ подгрупп не рекомендуется.
Отчет по результатам
Минимальные стандарты отчетности для анализа экономической эффективности должны быть соблюдены наряду с проводимыми клиническими исследованиями.
Отчет по анализу «затраты-эффективность» должен включать в себя общее описание клинического исследования и основные клинические результаты.
В отчете следует различать экономические данные, собранные в ходе проводимого клинического исследования, и данные, полученные вне исследования.
Количество отсутствующих данных должно быть представлено. Если использовались методы подстановок, то они должны быть описаны.
Методы, используемые для построения и сравнения затрат и результатов, а также для прогнозирования затрат и результатов выходящих за пределы периода наблюдения в клиническом исследовании должны быть описаны. Раздел результатов должен включать краткую информацию об использованных ресурсах, расчете затрат и результатов, включая точечные оценки и меру неопределенности.
Результаты должны быть представлены в течение временного горизонта клинического исследования, и иметь проекции, выходящие за временные пределы клинического исследования (если таковые проводились).
Графическое представление результатов рекомендуется в том случае, если их невозможно или трудно представить в табличной форме (например, кривая экономической приемлемости эффективности затрат, совместная плотность дополнительных затрат и результатов).
QALYs — дополнительные годы жизни с поправкой на качество
(реиберсменту). Наш отчет должен применяться для обоих типов испытаний.
Крупные простые исследования [4] эффективны для решения клинических вопросов, потому что они охватывают основные эффекты лечения, которые обладают влиянием (от небольшого до умеренного) на потенциально большую популяцию населения. Они также будут эффективными для ответов на экономические вопросы для заболеваний или методов лечения, где основная часть расходов исходит от первичных результатов, которые оцениваются в исследовании и для которых воздействие на качество жизни является стойкими, и следовательно, может быть редко измерено.
Идеальный период наблюдения для экономического исследования не зависит от появления клинических событий, которые могут быть как связаны с исследованием, так и нет. Все пациенты должны быть под наблюдением одинаковое количество времени или весь период наблюдения, установленного в исследовании. Прекращение сбора данных из-за клинического события приведет к невозможности выявления всех важных аспектов болезни при исследовании: неблагоприятное воздействие такого клинического события на качество жизни, использование ресурсов и затраты.
Размер выборки и ее репрезентативность
В идеальных условиях экономическая оценка будет учитываться, исходя из размера выборки с использованием стандартных методов [5, 6], основанных на асимптотической нормальности, или метода моделирования [7]. Тем не менее, общим является то, что определение размера выборки в клиническом исследовании должно основываться только на первичных клинических точках. Как следствие есть вероятность, что экономические сравнения будут недостаточными. Аналитики должны вычислить вероятную статистическую мощность исследования еще на стадии разработки дизайна, чтобы установить, учитывается ли предлагаемый размер выборки, что сделает целесообразным проведение экономической оценки. Во многих случаях ограничения размера выборки потребуют сфокусировать внимание на оценке больше, чем на тестировании гипотезы экономических результатов. В случаях,
когда исследователи хотят создать формальные гипотезы для экономического анализа, то в них заранее должны указываться пороги (например, $ 50.000 или $ 100.000 на дополнительный год жизни с поправкой на ее качество [QALY]) и мощность для обнаружения, когда инкрементальный анализ соответствует или превышает эти пороги [8].
Конечные точки исследования
Выбор первичной конечной точки в клинических исследованиях может не совпадать с желаемой конечной точкой для экономической оценки. Например, использование комбинированных клинических конечных точек распространено в клинических исследованиях (например, частота фатальных и нефатальных событий в совокупности), для обеспечения большей статистической мощности. Однако затраты на комбинированные клинические конечные точки часто не удовлетворяют суммарным показателям экономического анализа, отчасти потому, что различные исходы редко имеют одинаковую важность. Рекомендуется, чтобы клинические конечные точки, используемые в экономических оценках, были представлены в дезагрегированной форме. Мы рекомендуем измеряемые конечные точки, такие как QALYs в случае оценки экономической эффективности, или денежное выражение выгоды при анализе «затраты—выгода». Кроме того, значения качества жизни могут быть получены в течение клинического исследования в регулярных интервалах, и QALYs оцениваются как одно из результатов исследования.
Если это возможно, следует избегать использования промежуточных конечных точек (например, процент уменьшения липопротеинов низкой плотности) в качестве меры выгоды, однако, промежуточные показатели результата часто используются, когда затраты на проведение долгосрочных клинических исследований чрезмерно высокие. Если использование промежуточных результатов является неизбежным, необходимо предоставить дополнительные доказательства, чтобы связать их с долгосрочными затратами и результатами. Если такая связь не является надежной или отсутствует вовсе, аналитик должен утвердить последующее включение клинически значимых конечных точек болезни.
Надлежащий период наблюдения
Экономический анализ в идеале должен содержать затраты на протяжении жизни и результаты лечения. Однако клинические исследования редко выходят за рамки нескольких лет и часто проводятся за более короткие сроки. На практике рассмотрение последующего периода (периода наблюдения) для клинического исследования включает в себя отношение между промежуточными конечными точками, оцениваемыми в краткосрочной перспективе, и долгосрочными исходами болезни — чем сильнее это отношение, тем более оправданным будет основываться на промежуточных конечных точках.
Вопросы дизайна, обсуждавшиеся выше, повлияют на решения о том, какие ресурсы использовать и какие оценки исходов собирать, как их собирать и как их оценивать. Для начала мы рекомендуем разработать описание клинических процессов для вмешательства и как вмешательство может повлиять на использование ресурсов в краткосрочной и долгосрочной перспективе [9]. В этом процессе точка зрения исследователя влияет на типы ресурсов, которые могут быть использованы — как медицинские, так и немедицинские, и это должно учитываться при включении в исследование. Например, социальная точка зрения может включать в себя расходы пациентов на транспортировку; время, потраченное на прохождение курса лечения, время на уход за больным и немедицинские товары и услуги, связанные с болезнью или лечением.
После того как были определены ресурсы, часто требуется определить приоритетные элементы данных, которые будут собираться. Мы рекомендуем аналитикам сфокусироваться на пунктах «дорогих товаров» также хорошо, как и на ресурсах, которые предполагают различия между схемами терапии [10]. Для выбранных пунктов исследование должно включать информацию о всех использованных ресурсах, а не только связанных с болезнью или вмешательством [11, 12]. При необходимости различия между затратами, связанными и не связанными с болезнью, могут быть оценены на этапе анализа.
Для каждого ресурса, желаемый уровень обобщения должен быть определен перспективно. Как, например, госпитализация может быть рассмотрена в дезагрегированных единицах, таких как время на уход за пациентом, операцион-
ное время, и материалы, или в сильно агрегированных единицах, таких как количество госпитализаций и койко-дней. Решение, как правило, обусловлено характеристикой вмешательства в исследование, ожидаемой моделью использования ресурсов и доступностью удельных затрат, которая также называется ценой за единицу или ценой веса. Для практических целей уровень агрегации может варьировать в зависимости от того, какой ресурс полагают использовать — связанный с болезнью или с вмешательством.
В некоторых параметрах исследования имеются такие вторичные данные, как больничные счета и данные по искам. Эти источники данных могут обеспечить недорогой, подробный учет некоторых ресурсов, потребляемых пациентами, и должны быть использованы при их наличии [13].
Оценка использования ресурсов
Удельные затраты должны быть согласованы с измерением использованных ресурсов, перспективой исследования и его временным горизонтом. Например, если уровнем агрегации ресурсов являются койко-дни, которые включают дни в отделении реанимации и дни в терапевтическом отделении, удельные затраты должны отражать затраты на каждый вид услуг [13, 14], если исследование проводилось с социальной точки зрения, то удельные затраты должны отражать социальные издержки упущенных возможностей. В выборе подхода подсчета затрат аналитик должен взвесить вопросы точности/смещения, стоимости, осуществимости (целесообразности) и обобщения [15]. Для более тщательного обсуждения вопросов затрат, мы обращаем читателей к Drummond и др. [16] и Luce и др. [9].
Оценки удельных затрат редко получают с помощью прямых наблюдений за больными в исследованиях. Чаще всего они получены из суб-ис-пытаний, которые оторваны от самого исследования. Иногда удельные затраты оцениваются в центрах клинических исследований, но чаще всего они основываются на национальных данных [17—20]. Если существует надежный метод вмененной стоимости (cost imputation), (например, измерители в диагностической группе), то можно сочетать эти два способа путем сбора ограниченного набора удельных затрат в ряде стран и вменяя остальные расходы [21]. В идеале, удель-
ные затраты, используемые для подсчета затрат на ресурсы, должны быть полностью собраны до сбора неослепленных данных клинического исследования.
Так как относительные затраты могут повлиять на использование ресурсов, в общем следует использовать оценки удельных затрат, которые специфичны для конкретного вмешательства и определенной манипуляции, представляющей интерес в ходе клинического исследования, и которые могут быть распространены на конкретную популяцию.
Когда удельные затраты из более чем одной страны, используются в анализе (пример объединенного анализа, когда использование ресурсов в стране, умножается на единицу затрат в этой стране), результаты должны быть представлены в общей валюте, если их планируют сравнивать. Рекомендуется также проводить корректировку равенства покупательной способности для такого преобразования [22, 23].
Выбор и отслеживание меры результатов
Поскольку анализ «затраты—полезность» имеет широкое признание, мы рекомендуем аналитикам собирать взвешенные предпочтения в рамках клинических испытаний. Наиболее распространенным методом оценки предпочтений (качества жизни) является использование системы классификации качества жизни состояний здоровья, таких как EuroQol-5D [24, 25], одной из трех версий опросника Health Utilities Index [26—29], или шкалы Quality of Well-Being Scale
[30]. Аналитики также могут рассмотреть вопрос о включении визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) для измерения предпочтений пациентов
[31]. Периодичность и сроки проведения этих оценок должны учитывать изменения в качестве жизни пациентов, которое может затронуть проводимое лечение, но на него будет влиять тяжесть болезни изучаемой популяции, продолжительность исследования, сроки посещений и бремя пациентов [32].
Другие опции для сбора данных предпочтений включают методы прямого выявления, такие как стандартная игра или использования временного компромисса. Эти методы имеют определенные теоретические преимущества, однако их использование в клинических исследованиях часто бы-
вает затруднительно. Обычно для проведения таких опросов используются обученные интервьюеры или компьютерные приложения [16, 33]. Кроме того, многие респонденты испытывают трудности в понимании и правильном завершении подобных опросов [34—36]. Наконец, есть некоторые свидетельства, подтверждающие, что эти меры, как правило, не отражают изменения в состоянии здоровья [37—40]. В настоящее время баланс между целесообразностью и желательностью использования методов прямого выявления в клинических испытаниях остается вопросом, который должен решаться на основе «от случая к случаю».
Разработка и управление базами данных
В идеале, сбор и обработка экономических данных должны быть полностью интегрированы в клинические данные. Таким образом, не должно быть никаких различий между клиническими и экономическими элементами данных. Как и в любом проспективном исследовании, должен быть план постоянного мониторинга качества данных для немедленного решения вопросов, связанных с отсутствием и низким качеством информации. Управление такими вопросами должно быть на постоянной основе, а не в завершении исследования, чтобы максимально получить полноту и качество данных и своевременность окончательного анализа.
Информированное согласие для клинических исследований обычно не включает положения о сборе экономических данных, в особенности полученных из сторонних баз данных. Таким образом, максимально полное описание должно быть включено в информированное согласие в рамках клинического исследования. Формы согласия должны позволить собрать данные о затратах как до, так и после клинического исследования, если эти данные необходимы для экономического анализа.
Сбор экономических данных может выявить такие события, как госпитализация, не указанная в клинических данных. Процедуры обработки данных являются необходимыми для поддержания соответствия между экономическими базами данных и базами данных по безопасности.
На самом деле, клинические аналитики, как правило, не взаимодействуют со специалистами
в области экономики здравоохранения. Элементы клинических данных и процедуры форматирования данных, необходимые для экономического анализа, должны быть предустановленны таким образом, чтобы передача всех необходимых для экономической оценки данных была своевременной и полной.
Анализ
Основные принципы
Анализ экономических мер должен руководствоваться планом анализа данных. Заданный план особенно важен, если должны быть выполнены формальные проверки гипотезы. Любые проверки гипотезы, которые не указаны в плане, должны быть определены как поисковые (исследовательские). Кроме того, в плане следует указать регрессию или другие многомерные анализы, которые будут использоваться для повышения точности и для корректировки дисбалансов в группе лечения. План также должен определять любые выбранные подгруппы и будет ли проводиться анализ в соответствии с результатами рандомизации.
Хотя конкретные аналитические методы, применяемые в анализе использования ресурсов и эффективности затрат, могут отличаться, существует несколько особенностей анализа, которые должны быть общими для всех экономических оценок, проводимых вместе с клиническими исследованиями:
• Популяция, образованная в соответствии с результатами рандомизации, должна рассматриваться при первичном анализе.
• Общий временной горизонт(ы) должен(ны) быть использован(ы) для накопления затрат и результатов; оценка затрат и результатов в течение исследования должна проводиться, даже при моделировании или проектировании выходящими за временной горизонт исследования.
• Оценка неточностей является необходимой для каждой меры (стандартные ошибки или доверительные интервалы для точечных оценок; значения Р для проверки гипотез).
• (Общая) реальная ставка дисконтирования должна применяться для оценки будущих затрат и когда используется анализ «за-траты—эффективность» для оценки будущих результатов.
• Если данные по некоторым вопросам отсутствуют и/или они запрещены для использования, следует применить аналитический подход, который позволит рассмотреть этот вопрос последовательно в различных анализах, пострадавших от недостаточности данных.
Исследование затрат
Целью анализа затрат в клиническом исследовании является оценка затрат, различий расходов, связанных с лечением, изменчивостью и случайностью данных различий.
После того как ресурсы были определены и оценены, необходимо обобщить различия между группами. Среднее арифметическое различий затрат, как правило, рассматривается наиболее подходящей и надежной мерой [41]. Тем не менее, данные о затратах часто не соответствуют допущениям стандартных статистических тестов для сравнения различий средних арифметических [42—44]. Они, как правило, имеют правостороннюю асимметрию из-за небольшого количества пациентов с высоким использованием ресурсов, большое количество пациентов, которые не повлекут за собой никаких расходов, а также невозможностью несения расходов меньше нуля. В большинстве случаев непараметрические методы подходят для сравнения значений и расчета доверительных интервалов [45, 46]. Другие общие непараметрические тесты (например, Вил-коксона) сравнивают медианы, а не средние и, следовательно, не подходят [47—49]. Преобразования для нормализации распределения не являются однозначными и часто чувствительны к отклонениям допущений распределения. Обратная трансформация к оригинальной шкале затрат должна включать преобразование условий ошибок [50—54].
Вопросы распределения, которые влияют на одномерное определение затрат, также оказывают влияние на использование затрат как зависимой переменной в многомерной регрессионном анализе. Основное распределение затрат должно быть тщательно оценено, чтобы определить наиболее соответствующий подход к проведению статистического анализа расходов между группами лечения [55]. Выбор многомерной модели требует особого внимания: обычный метод наименьших квадратов и обобщенные линейные
модели работают по-разному с точки зрения смещения и эффективности оценки, в зависимости от исходного распределения данных [51]. Если различия в использовании ресурсов или подмножества затрат должны быть оценены, то аналогичные соображения по поводу целесообразности статистических тестов, основанных на виде распределения, должны быть применены.
Когда участники используют в исследовании большое количество медицинских услуг, не связанных с болезнью или лечением, может быть трудно обнаружить влияние лечения на общие затраты здравоохранения. Одним из подходов к решению этой проблемы является проведение вторичного анализа оценки затрат, которые, как полагают, связаны с болезнью или лечением в исследовании. Если такие анализы выполняются, то важно определить услуги, которые были признаны «связанными с заболеванием», и те, которые считаются «не связанными с заболеванием» для отображения затрат для каждого компонента в группах лечения и контроля.
Результаты
Когда одна из клинических конечных точек исследования также используется в качестве результата для анализа эффективности затрат (например, смертность), то, как правило, наиболее верным будет принять методы, используемые в клиническом анализе первичного плана, в частности, если клинический результат цитируется в маркировке продукции или публикации. В некоторых случаях методы клинического анализа не подходят для экономической оценки (например, клинический анализ может сосредоточиться на относительных различиях лечения, в то время как для экономического анализа необходимы абсолютные различия лечения); если другие результаты используются для экономического анализа, связь между клиническими и экономическими мерами должна быть четко определена. Для анализа результатов в исследовании экономической эффективности затрат могут использоваться многомерные или другие методы, которые согласуются с анализом затрат или иными методами, подходящими для этих данных [56—60]. Анализ «затраты—эффективность» все равно должен быть выполнен, даже если клиническое исследование не подтверждает статистически значимых различий в клинических конечных точках. В си-
туации, когда проводится анализ «минимизации затрат», аналитик должен также проводить общий анализ затрат и результатов, чтобы передать информацию о вероятности клинико-экономи-ческой целесообразности вмешательства.
Использование неклинических конечных точек эффективности, таких как QALYs, включает в себя как построение, так и анализ. Показатели полезности состояний здоровья либо собираются непосредственно в клиническом исследовании, либо определяются на основе наблюдаемых состояний здоровья, которые могут быть преобразованы в QALYs с использованием стандартных методов определения «площади под кривой» [16, 61]; последние включают в себя поправки на изменения в состоянии здоровья [62]. Простой анализ средних является обычной отправной точкой; уточнения могут включать в себя настройки для определения верхнего порога эффекта [63] и моделирования продольных эффектов [64, 65].
Отсутствующие и цензурированные данные
Отсутствие данных неизбежно в экономическом анализе, проводимом наряду с клиническим исследованием. Такие данные могут включать в себя отсутствие на уровне элементов и отсутствие из-за цензурирования. В ходе анализа массивов данных с отсутствующими данными необходимо определить природу недостающих данных, а затем определить подход к решению проблемы недостающих данных. Отсутствующие данные могут не иметь никакого отношения к наблюдаемым или ненаблюдаемым факторам в популяции (отсутствие данных совершенно случайно), могут быть связаны с наблюдаемыми переменными (отсутствие данных случайно), или могут быть связаны с ненаблюдаемыми факторами (не отсутствие данных случайно) [66]. Устранение случаев с отсутствием данных не рекомендуется, поскольку это может внести предвзятость или серьезно уменьшить мощность проверки гипотез. Тем не менее, игнорирование небольшого количества отсутствующих данных является приемлемым, если разумное дело может быть сделано, что делает маловероятным смещение сравнений в группе лечения.
Вменение относится к замене отсутствующих полей с оценками. Если решается приписать не-
достающие данные, то большинство экспертов рекомендуют несколько подходов, поскольку они отражают неопределенность, которая присуща при замене недостающих данных [67—69]. Наиболее часто используемые статистические пакеты программного обеспечения, включающие в себя программы для приписывания отсутствующих данных. Обзор этих программ можно найти на сайте http://www.multiple-imputation.com [70].
Вопросы цензуры могут быть решены несколькими способами. Большинство исследователей предполагают, что цензура является либо совершенно случайной [71] или случайной [72—76]. Тем не менее, неслучайная цензура — это обычное явление, и внешние источники данных для схожих пациентов могут быть необходимыми как для выявления, так и для ее устранения.
Суммарные показатели
Один или более суммарных показателей должны быть использованы для характеристики относительной ценности методов лечения в клинических исследованиях. Доступны три общих суммарных показателя, которые отличаются тем, как инкрементные затраты и результаты лечения объединены в единой метрике:
• Показатели соотношения (например, инкрементальный показатель соотношения затрат и эффективности) получаются путем деления инкрементных затрат на инкремент-ные выгоды для здоровья.
• Показатели разницы (например, показатель выгоды в денежном выражении) основываются на способности определить общую единицу измерения (денежную), в которой будут измерены так затраты, так и результаты [77—79].
• Вероятностные показатели (например, кривые приемлемости) характеризуют вероятность того, что новый метод лечения будет считаться более затратно-эффективным, основываясь на инкрементальных затратах и результатах [80, 81].
Показатели разницы и вероятностные показатели рассчитываются для конкретных значений «готовность платить» или порогов эффективности затрат. Так как эти ценности не могут быть известны и/или различаться среди лиц, принимающих решения, следует оценить суммарный показатель в разумном диапазоне значений.
Неопределенность
Результаты экономических оценок в исследованиях подвергают подсчету источников неопределенности, в том числе неопределенности выборки, неопределенности в параметрах, таких как удельные затраты и ставка дисконтирования и, когда есть отсутствующие данные, — неопределенности, связанные с вменением.
Неопределенность, связанная с выборкой. Поскольку экономические результаты в исследованиях являются результатом оценки выборки, взятой из общей популяции, следует сообщать вариабельность этих результатов, которые возникают в связи с ограничениями выборочной оценки. Вариабельность должна быть представлена для внутригрупповой оценки затрат и результатов, отражать межгрупповые различия в затратах и результатах и позволять сравнивать затраты и результаты. Одним из наиболее распространенных показателей этой вариабельности является доверительный интервал.
Политические выводы относительно принятия той или иной терапии должны быть основаны на уровне доверия, то есть затраты на единицу результата, например, QALY, меньше, чем максимальное значение готовности платить. Таким образом, следует сообщать диапазоны максимальных соотношений, для которых: 1) есть уверенность, что терапия приемлема по стоимости; 2) есть уверенность, что терапия не имеет хорошего значения; 3) не может быть уверенности в том что, методы терапии отличаются друг от друга. Политики потом могут сделать выводы путем определения максимального порога готовности платить и определить, в какой диапазон эта готовность падает.
Когда есть или нет уверенности в ценности терапии, диапазоны максимальных соотношений могут быть посчитаны при использовании доверительных интервалов для соотношений «затра-ты—эффективность» [82, 83], доверительных интервалов для чистой денежной выгоды, или кривой приемлемости. Одним из преимуществ доверительного интервала для соотношения «за-траты—эффективность» является то, что его пределы непосредственно определяют границы между этими диапазонами. Преимуществом кривой приемлемости является то, что она определяет границы между этими диапазонами для изменения уровня доверия в диапазоне от 0 до 100%.
Неопределенность параметров. Неопределенность, связанная с оценкой параметров, таких как удельные затраты и ставка дисконтирования должна быть оценена с использованием анализа чувствительности. Например, если используется ставка дисконтирования 3%, мы можем оценить влияние этого допущения, повторив анализ, но с использованием ставки в 1% или 5%. Аналитики должны оценить все вариабельные параметры, которые способны повлиять на принятие политических решений. Показатели стохастической неопределенности и анализ чувствительности для параметров неопределенности дополняют, а не заменяют друг друга. Таким образом, при проведении анализа чувствительности следует сообщить как точечную оценку так 95% доверительные интервалы, которые являются результатом анализа чувствительности.
Неопределенность вменения. Наконец, некоторые методы, используемые для решения вопросов, связанных с отсутствующими или цен-зурированными данными, могут искусственно занизить оценки стохастической неопределенности. Надо сделать усилия по решению этого занижения при представлении стохастической неопределенности, например посредством загрузки всего процесса вменение и оценки.
Выявление и устранение угроз внешней обоснованности/обобщаемости
Из-за «искусственности» большинство клинических исследований имеют как высокую внутреннюю валидность, так и низкую внешнюю ва-лидность. Угрозы внешней валидности поступают от:
• управляемого протоколом использования ресурсов (которое может вызвать смещение (предвзятость) затрат в каждой лечебной группе в сторону увеличения, если они включены в исследование и в сторону уменьшения, если исключены, но как правило трудно понять, как изменится разница между методами лечения);
• нерепрезентативного формирования выборок (например, большие городские или академические больницы);
• включения исследовательских центров из стран с различным доступом и доступностью услуг здравоохранения (например, реабили-
тации, ухода на дому, или аварийно-спасательных служб);
• ограничивающих критериев включения и исключения (популяции пациентов, тяжесть заболевания, сопутствующие заболевания);
• искусственного высокого соблюдения предписаний врача (комплаенс).
Внешняя валидность может быть увеличена путем создания более реалистичной (приближенной к жизни) фазы проектирования клинического исследования [16, 84].
Дополнительные угрозы возникают в международных исследованиях, так как порой сильно отличаются пути предоставления лечения, поведение пациентов и поставщиков медицинских услуг, поддержка и финансирование системы здравоохранения, и удельные затраты (цены) между странами [85—92]. Объединенные результаты не могут быть репрезентативными для какой-либо одной страны, и размер выборки, как правило, не достаточно большой, чтобы проанализировать страны по отдельности.
Общепринято применять специфичные для конкретных стран удельные затраты в объединенном исследовании использования ресурсов для оценки специфичных для стран затрат. На практике такой подход дает несколько качественных различий в суммарных показателях эффективности затрат между странами аналогичного уровня экономического развития, но не может быть использован для выявления важных специфичных для каждой страны различий [93, 94]. Скорее всего, межстрановые различия в характеристиках населения и методах лечения больше влияют на суммарные показатели между странами, чем на различия в удельных затратах. Рекомендованные подходы к решению этой проблемы включают [93, 95—97]:
• проверка гипотез на однородность результатов, полученных в разных странах (и корректировка использования ресурсов в одних странах, чтобы лучше соответствовать тем, которые наблюдаются в стране X);
• многомерная регрессия затрат или результатов для того, что бы скорректировать последствия для страны (например, включить скорректированный национальный валовой продукт на душу населения в качестве рег-рессора);
• многоуровневая модель случайных эффектов с сжатием оценок.
Моделирование за пределами временного горизонта исследования
Экономическая эффективность, наблюдаемая на протяжении клинического исследования, может существенно отличаться от того, что может получиться при продолжении наблюдения. Моделирование используется для оценки затрат и результатов, которые могли бы быть обнаружены, если бы период наблюдения был продлен.
При моделировании, выходящем за пределы периода наблюдения клинического исследования, важно спланировать расходы и результаты по ожидаемой продолжительности лечения и его эффектов.
Прямое моделирование долгосрочных затрат и результатов возможно, когда период наблюдения в исследовании достаточно долгий или если, по крайней мере, часть больных наблюдается в течение длительного время, что обеспечит основу для оценки результатов других пациентов. Параметрические модели выживания, основанные на данных исследования, рекомендуются для таких прогнозов. В случаях, когда такое прямое моделирование невозможно, можно попробовать «выдать» данные клинического исследования за долгосрочные данные наблюдения в модели. В любом случае необходимо следовать передовой практике моделирования. Мы отсылаем читателя к позиции Целевой группы ^РОИ по надлежащей исследовательской практике-Моделиро-вание исследований для обсуждения вопросов моделирования [1].
Соотношения «затраты-эффективность» должны быть рассчитаны на различные периоды времени (например, 2, 5, 10 лет, или, те, что больше подходят для конкретной болезни), так, чтобы удовлетворить потребности лиц, принимающих решения и обеспечить «траектории» суммарных показателей с течением времени. Последствия долгосрочных расходов на здравоохранение, непосредственно не связанных с лечением, должны быть, по возможности, приняты во внимание [98]. Как всегда, использованные допущения должны быть описаны и обоснованы, и неопределенность, связанная с прогнозами, должна быть принята во внимание.
Анализ подгрупп
Опасность ложных эффектов подгрупп хорошо известна. Например, вероятность нахож-
дения разницы объясняется исключительно увеличением случайных изменений с числом рассматриваемых различий, если альфа-уровень тщательно скорректирован. Тем не менее, экономика требует предельного (маржинального) подхода, поэтому анализ собственной подгруппы может быть крайне важным для лиц, принимающих решения. В центре внимания должна быть проверка взаимодействий лечения на абсолютной шкале, с обоснованием выбора используемой шкалы. В случаях, когда заранее определенные клинические взаимодействия являются значительными, анализ подгрупп может быть оправданным. Также должен быть представлен анализ подгрупп на основе заданных экономических взаимодействий.
Представление методов и результатов
Мы ожидаем, что результаты экономического анализа будут интересны различным аудиториям. Соответственно подробная и всеобъемлющая информация о методах и результатах должна быть доступна любому заинтересованному читателю. Лимит слов в журнале часто приводит к необходимости кратко представлять отчет, поэтому мы рекомендуем делать подробные технические доклады, которые были бы доступны на World Wide Web.
Некоторые организации разработали минимальные стандарты отчетности для экономического анализа (например, перспектива исследования, ставка дисконтирования, предельные, по сравнению со средними, результаты и анализы) [99, 100]. Этих принципов следует придерживаться во всех экономических исследованиях. Здесь мы выделяем частные вопросы экономических исследований, проведенных наряду с клиническими исследованиями.
Отчет должен включать следующие элементы:
Вопросы, связанные с клиническим исследованием
' общее описание клинического исследования, в том числе демографические показатели, настройки исследования (например, страна, система стационарной помощи), критерии включения и исключения и процедуры, управляемые протоколом, которые влияют на внешнюю валидность, группы лечения и кон-
троля, временной горизонт лечения и последующего периода наблюдения;
• основные клинические результаты.
Данные для экономического исследования
• четкое разграничение данных, собранных в рамках клинического исследования, по сравнению с данными, не собранными в рамках клинического исследования:
• данные исследования: связанное со здоровьем качество жизни обследуемых, инструменты по оценке качества жизни, связанного со здоровьем, источники данных, сбор графика (в том числе последующего периода), и т.д.
• данные не из исследования: удельные затраты, опубликованные единицы полезности и т.д.
• количество пропавших и подвергшихся цензуре данных.
Методы анализа
• подсчет затрат и результатов;
• в случаях, когда основная клиническая конечная точка использована в знаменателе инкрементального показателя «затраты—эф-фективность» и различные методы были использованы для анализа этой конечной точки в клиническом и экономическом анализах, любые различия в точечной оценке должны быть объяснены;
• методы решения вопросов, связных с недостающими и подвергшихся цензуре данными;
• статистические методы, используемые для сравнения использованных ресурсов, затрат и результатов;
• методы и допущения, использованные для представления затрат и результатов, выходящих за временные пределы клинического исследования;
• любые отклонения от заданного плана анализа и обоснование этих отклонений.
Результаты
• использованные ресурсы, затраты, показатели результатов, в том числе точечные оценки и меры неопределенности;
• результаты в течение временного горизонта клинического исследования;
• результаты с прогнозами за пределами временного горизонта исследования (если проводилось);
• графическое представление результатов, которые нелегко представить в табличной форме (например, кривая экономической приемлемости эффективности затрат, совместная плотность дополнительных затрат и результатов ).
Когда экономический анализ проводится наряду с несколькими клиническими исследованиями для данной медицинской технологии, могут быть сделаны попытки оценить суммарное соотношение «затраты—эффективность» между исследованиями (хотя методы для этого не идеально прямые, то есть, явно это не простая средняя отдельных инкрементных соотношений экономической эффективности). Данные экономического анализа, выполненного в контексте клинического исследования, также могут быть использованы в независимых моделях экономической эффективности, основанных на анализе решений или мета-анализах [84]. Для облегчения синтеза экономической информации от нескольких исследований авторы должны сообщить средние и стандартные ошибки для дополнительных (инкрементальных) затрат и результатов и их соотношение.
ВЫВОДЫ
Так как лица, принимающие решения, все чаще требуют доказательств экономической эффективности медицинских технологий, проведение на высоком уровне экономического анализа наряду с клиническим исследованием является желательным, поскольку такой анализ обеспечит своевременной информацией с высокой внутренней валидностью. Данный доклад Целевой группы ISPOR предназначен для того, чтобы дать рекомендации, улучшающие их качество и последовательность. Целевая группа признает, что существуют области, где будущие методологические исследования могут в дальнейшем повысить качество и полезность этих исследований. Примеры включают в себя (среди многих): новые подходы для объединения и анализа данных, полученных из многонационального исследования; вопросы, связанные с анализом нескольких клинических исследований, такие как обучающие дизайны Байесана (Bayesian learning designs),
объединяющие данные клинических исследований или мета-анализа; дизайн и анализ в исследованиях, где результаты оцениваются в денежных единицах (т.е. исследования готовности платить); методы представления результатов клинического исследования; соответствующие методы отбора первостепенных элементов использования ресурсов для включения в протоколы испытаний (например, следует ли включать амбулаторное обслуживание, неизучаемые лекарственные средства); и выборочные уровни агрегации ресурсов, необходимые для выявления различий между группами вмешательства и контроля (например, подсчет госпитализаций по сравнению с длительностью пребывания). Поскольку эти методы были определены и утверждены, они будут включены в будущие версии этого руководства.
Источник финансирования: Поддержка данного проекта была предоставлена ISPOR.
ЛИТЕРАТУРА
1. Weinstein M.C., O'Brien B., Hornberger J., et al. Principles of good practice for decision-analytic modeling in health-care evaluation: report of the ISPOR Task Force on Good Research Practices — Modeling Studies // Value Health. 2003. V. 6. P. 9—17.
2. Schwartz D., Lellouch J. Explanatory and pragmatic attitudes in therapeutical trials // J. Chronic. Dis. 1967. V. 20. P. 637—48.
3. O'Brien B. Economic evaluation of pharmaceuticals: Frankenstein's monster or vampire of trials? // Med. Care. 1996. V. 34. DS. 99—108.
4. Peto R., Collins R., Gray R. Large-scale randomized evidence: large, simple trials and overviews of trials // J. Clin. Epidemiol. 1995. V. 48. P. 23—40.
5. Laska E.M., Meisner M., Siegel C. Power and sample size in cost-effectiveness analysis // Med. Decis. Making. 1999. V. 19. P. 339—43.
6. Briggs A., Tambour M. The design and analysis of stochastic cost-effectiveness studies for the evaluation of health care interventions // Drug Inf. J. 2001. V. 35. P. 1455—68.
7. Al M.J., van Hout B., Michel B.C., Rutten F.F. Sample size calculation in economic evaluations // Health Econ. 1998. V. 7. P. 327—35.
8. Gardner M.J., Altman D.G. Estimation rather than hypothesis testing: confidence intervals rather than P values. In: Gardner M.J., Altman D.G., eds., Statistics with Confidence. London: BMJ, 1989.
9. Luce B.R., Manning W.G., Siegel J.E., et al. Estimating costs in cost-effectiveness analysis. In: Gold M.R., Siegel J.E., Russell L.B. et al., eds., Cost- Effectiveness in Health and Medicine. New York: Oxford University Press, 1996.
10. Schulman K.A., Glick H., Buxton M. et al. The economic evaluation of the FIRST study: design of a prospective
analysis alongside a multinational phase III clinical trial. Flolan International Randomized Survival Trial // Control Clin Trials. 1996. V. 17. P. 304—15.
11. Garber A.M., Weinstein M.C., Torrance G.W., Kamlet M.S. Theoretical foundations of cost-effectiveness analysis. In: Gold M.R., Siegel J.E., Russell L.B., et al., eds., Cost-Effectiveness in Health and Medicine. New York: Oxford University Press, 1996.
12. Ramsey S.D., McIntosh M., Sullivan S.D. Design issues for conducting cost-effectiveness analyses alongside clinical trials // Annu Rev Public Health. 2001. V. 22. P. 129—41.
13. Raikou M., Briggs A., Gray A., McGuire A. Centrespecific or average unit costs in multi-centre studies? Some theory and simulation // Health Econ. 2000. V. 9. P. 191—8.
14. Reed S.D., Friedman J.Y., Gnanasakthy A., Schulman K.A. Comparison of hospital costing methods in an economic evaluation of a multinational clinical trial // Int. J. Tech-nol. Assess Health Care. 2003. V. 19. P. 396—406.
15. Coyle D., Drummond M.F. Analyzing differences in the costs of treatment across centers within economic evaluations // Int. J. Technol. Assess Health Care. 2001. V. 17. P. 155—63.
16. Drummond M.F., O'Brien B.J., Stoddart G.L., Tor-rance G.W. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes (2nd ed.). Oxford: Oxford University Press, 1997.
17.U.S Diagnosis Related Group Weights. Available from: http://www.cms.hhs.gov/providers/hipps/ippspufs .asp [Accessed February 1, 2005].
18. U.S. National Physician Fee Schedule. Available from: http://cms.hhs.gov/providers/pufdownload/rvudown.asp [Accessed February 1, 2005].
19. NHS Reference Costs 2003 and National Tariff 2004 («Payment by Results Core Tools 2004»). Available from: http://www.dh.gov.uk/PublicationsAndStatistics/Publi-cations/PublicationsPolicyAndGuidance/PublicationsPoli-cyAndGuidanceArticle/fs/en?CONTENT_ID=4070195& chk=UzhHA3 [Accessed February 1, 2005].
20. Australian Hospital Information, Performance Information Program. Round 6 National Hospital Cost Data Collection Cost Weights. Available from: http://www.health. gov.au/internet/wcms/Publishing.nsf/Content/health-casemix-costing-fc_r6.htm [Accessed February 1, 2005].
21. Glick H.A., Orzol S.M., Tooley J.F. et al. Design and analysis of unit cost estimation studies: how many hospital diagnoses? How many countries? // Health Econ. 2003. V. 12. P. 517—27.
22. Drummond M.F., Bloom B.S., Carrin G. et al. Issues in the cross-national assessment of health technology // Int. J. Technol. Assess Health Care. 1992. V. 8. P. 671—82.
23. Schulman K.A., Buxton M., Glick H. et al. Results of the economic evaluation of the FIRST study: a multinational prospective economic evaluation // Int. J. Technol. Assess Health Care. 1996. V. 12. P. 698— 713. ISPOR RCT-CEA Task Force Report 531.
24. Dolan P. Modeling valuations for EuroQol health states // Med. Care. 1997. V. 35. P. 1095—108.
25. Euroqol Group. EuroQol — a new facility for the measurement of health-related quality of life. The Euroqol Group // Health Policy. 1990, 1992. V. 16. P. 199—208.
26. Torrance G.W., Zhang Y., Feeny D. et al. Multiattribute preference functions for a comprehensive health status
classification system. Working Paper No. 92—18. Hamilton, Ontario: McMaster University Centre for Health Economics and Policy Analysis.
27. Torrance G.W., Boyle M.H., Horwood S.P. Application of multi-attribute utility theory to measure social preferences for health states // Oper. Res. 1982. V. 30. P. 1043—69.
28. Feeny D., Furlong W., Torrance G.W. et al. Multiattribute and single-attribute utility functions for the health utilities index mark 3 system // Med. Care. 2002. V. 40. P. 113—28.
30. Torrance G.W., Feeny D.H., Furlong W.J. et al. Multi-attribute utility function for a comprehensive health status classification system. Health Utilities Index Mark 2 // Med. Care. 1996. V. 34. P. 702—22.
31. Kaplan R.M., Anderson J.P. A general health policy model: update and applications // Health Serv. Res. 1988. V. 23. P. 203—35.
32. Gold M.R., Patrick D.L., Torrance G.W. et al. Identifying and valuing outcomes in cost-effectiveness analysis. In: Gold M.R., Siegel J.E., Russell L.B. et al., eds., Cost-Effectiveness in Health and Medicine. New York: Oxford University Press, 1996.
33. Calvert M.J., Freemantle N. Use of health-related quality of life in prescribing research. Part 2: methodological considerations for the assessment of health-related quality of life in clinical trials // J. Clin. Pharm. Ther. 2004. V. 29. P. 85—94.
34. Sumner W., Nease R., Littenberg B. U-titer: a utility assessment tool. In: Clayton P.D. ed., Proceedings of the Fifteenth Annual Symposium on Computer Applications in Medical Care, pp. 701—705. Washington, DC: McGraw Hill, 1991.
35. Hollingworth W., Deyo R.A., Sullivan S.D. et al. The practicality and validity of directly elicited and SF-36 derived health state preferences in patients with low back pain // Health Econ. 2002. V. 11. P. 71—85.
36. Souchek J., Stacks J.R., Brody B. et al. A trial for comparing methods for eliciting treatment preferences from men with advanced prostate cancer: results from the initial visit // Med. Care. 2000. V. 38. P. 1040—50.
37. Woloshin S., Schwartz L.M., Moncur M. et al. Assessing values for health: numeracy matters // Med. Decis. Making. 2001. V. 21. P. 382—90.
38. Katz J.N., Phillips C.B., Fossel A.H., Liang M.H. Stability and responsiveness of utility measures // Med. Care. 1994. V. 32. P. 183—8.
39. Salaffi F., Stancati A., Carotti M. Responsiveness of health status measures and utility-based methods in patients with rheumatoid arthritis // Clin. Rheumatol. 2002. V. 21. P. 478—87.
40. Tsevat J., Goldman L., Soukup J.R. et al. Stability of time-tradeoff utilities in survivors of myocardial infarction // Med. Decis. Making. 1993. V. 13. P. 161—5.
41. Verhoeven A.C., Boers M., van Der Linden S. Responsiveness of the core set, response criteria, and utilities in early rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2000. V. 59. P. 966—74.
42. Barber J.A., Thompson S.G. Analysis and interpretation of cost data in randomised controlled trials: review of published studies // BMJ. 1998. V. 317. P. 1195—200.
43. O'Hagan A., Stevens J.W. Assessing and comparing costs: how robust are the bootstrap and methods based on asymptotic normality? // Health Econ. 2003. V. 12. P. 33—49.
44. Thompson S.G., Barber J.A. How should cost data in pragmatic randomised trials be analysed? // BMJ. 2000. V. 320. P. 1197—9.
45. Briggs A., Gray A. The distribution of health care costs and their statistical analysis for economic evaluation // J. Health Serv. Res. Policy. 1998. V. 3. P. 233—45.
46. Efron B., Tibshirani R. An Introduction to the Bootstrap. New York: Chapman and Hall, 1993.
47. Desgagne A., Castilloux A.M., Angers J.F. et al. The use of the bootstrap statistical method for the pharmacoeconomic cost analysis of skewed data // Pharmacoeconomics. 1998. V. 13. P. 487—97.
48. Briggs A.H., Gray A.M. Handling uncertainty when performing economic evaluation of health care interventions // Health Technol. Assess. 1999. V. 3. P. 1 — 134.
49. Barber J.A., Thompson S.G. Analysis of cost data in randomized trials: an application of the nonparametric bootstrap // Stat. Med. 2000. V. 19. P. 3219—36.
50. Briggs A., Clarke P., Polsky D., Glick H. Modelling the cost of health care interventions. Paper prepared for DEEM III: Costing Methods for Economic Evaluation. University of Aberdeen, April 15—16, 2003.
51. Manning W.G. The logged dependent variable, hetero-scedasticity, and the retransformation problem // J. Health. Econ. 1998. V. 17. P. 283—95.
52. Manning W.G., Mullahy J. Estimating log models: to transform or not to transform? // J. Health Econ. 2001. V. 20. P. 461—94.
53. Bland J.M., Altman D.G. The use of transformation when comparing two means // BMJ. 1996. V. 312. P. 1153.
54. Bland J.M., Altman D.G. Transformations, means, and confidence intervals // BMJ. 1996. V. 312. P. 1079.
55. Bland J.M., Altman D.G. Transforming data // BMJ. 1996. V. 312. P. 770. 532 Ramsey et al.
56. White I.R., Thompson S.G. Choice of test for comparing two groups, with particular application to skewed outcomes // Stat Med. 2003. V. 22. P. 1205—15.
57. Hosmer D.W. Jr, Lemeshow S. Applied Survival Analysis. New York: John Wiley & Sons, 1999.
58. Kalbfleish J.D., Prentice R.L. The Statistical Analysis of Failure Time Data. New York: John Wiley & Sons, 1980.
59. Davidson R., MacKinnon J.G. Estimation and Inference in Econometrics. New York: Oxford University Press, 1993.
60. Hosmer D.W. Jr, Lemeshow S. Applied Logistic Regression (2nd ed.). New York: John Wiley & Sons, 2003.
61. Winer B.J., Brown D.R., Torrie J.H. Statistical Principles in Experimental Design (3rd ed.). New York: McGraw-Hill, 1991.
62. Patrick D.L., Erickson P. Chapter 11, Ranking costs and outcomes of health care alternatives. In: Health Status and Health Policy: Quality of Life in Health Care Evaluation and Resource Allocation. New York: Oxford University Press, 1993.
63. Sharma R., Stano M., Hass M. Adjusting to changes in health: implications for cost-effectiveness analysis // J. Health Econ. 2004. V. 23. P. 335—51.
64. Austin P.C. A comparison of methods for analyzing health-related quality of life measures // Value Health. 2002. V. 4. P. 329—37.
65. Gray S.M., Brookmeyer R. Estimating a treatment effect from multidimensional longitudinal data // Biometrics. 1998. V. 54. P. 976—88.
66. Hedeker D., Gibbons R.D. Application of random effects pattern-mixture models for missing data in longitudinal studies // Pyschol Methods. 1997. V. 2. P. 64—78.
67. Little R.J.A., Rubin D.B. Statistical Analysis with Missing Data. New York: John Wiley & Sons, 1987.
68. Rubin D.B. Multiple Imputation for Nonresponse in Surveys. New York: John Wiley, 1987.
69. Briggs A., Clark T., Wolstenholme J., Clarke P. Missing presumed at random: cost-analysis of incomplete data // Health Econ. 2003. V. 12. P. 377—92.
70. Schafer J.L. Multiple imputation: a primer // Stat. Methods Med. Res. 1999. V. 8. P. 3—15.
71. Horton N.J., Lipsitz S.R. Multiple imputation in practice: comparison of software packages for regression models with missing variables // Am. Statistician. 2001. V. 55. P. 244—54.
72. Lin D.Y., Feuer E.J., Etzioni R., Wax Y. Estimating medical costs from incomplete follow-up data // Biometrics. 1997. 53. P. 419—34.
73. Bang H., Tsiatis A.A. Median regression with censored cost data // Biometrics. 2002. V. 58. P. 643—9.
74. Etzioni R.D., Feuer E.J., Sullivan S.D. et al. On the use of survival analysis techniques to estimate medical care costs // J. Health Econ. 1999. V. 18. P. 365—80.
75. Carides G.W., Heyse J.F., Iglewicz B. A regressionbased method for estimating mean treatment cost in the presence of right-censoring // Biostatistics. 2000. V. 1. P. 299—313.
76. O'Hagan A., Stevens J.W. On estimators of medical costs with censored data // J. Health Econ. 2004. V. 23. P. 615—25.
77. Raikou M., McGuire A. Estimating medical care costs under conditions of censoring // J. Health Econ. 2004. V. 23. P. 443—70.
78. Stinnett A.A., Mullahy J. Net health benefits: a new framework for the analysis of uncertainty in cost-effectiveness analysis // Med. Decis. Making. 1998. V. 18 (Suppl. 2): S68—80.
79. Tambour M., Zethraeus N., Johannesson M. A note on confidence intervals in cost-effectiveness analysis // Int. J. Technol. Assess Health Care. 1998. V. 14. P. 467—71.
80. Willan A.R., Lin D.Y. Incremental net benefit in randomized clinical trials // Stat. Med. 2001. V. 20. P. 1563—74.
81. Van Hout B.A., Al M.J., Gordon G.S., Rutten F.F.H.
Costs, effects and C/E-ratios alongside a clinical tria // Health Econ. 1994. V. 3. P. 309—19.
82. Fenwick E., Claxton K., Sculpher M. Representing uncertainty: the role of cost-effectiveness acceptability curves. Health Econ 2001; 10: 779—87.
83. O'Brien B.J., Drummond M.F., Labelle R.J., Willan A. In search of power and significance: issues in the design and analysis of stochastic cost-effectiveness studies in health care // Med. Care. 1994. V. 32. P. 150—63.
84. Chaudhary M.A., Stearns S.C. Estimating confidence intervals for cost-effectiveness ratios: An example from a randomized trial // Stat. Med. 1996. V. 15. P. 1447—8.
85. Gold M.R., Siegel J.E., Russell L.B., Weinstein M. Cost-Effectiveness in Health and Medicine. New York: Oxford University Press, 1996.
86. O'Brien B.J. A tale of two or more cities: geographic transferability of pharmacoeconomic data. Am. J. Man. Care. 1997; 3 (Suppl.): S33—9.
87. Schulman K., Burke J., Drummond M. et al. Resource costing for multinational neurologic clinical trials: methods and results // Health Econ. 1998. V. 7. P. 629—38.
88. Koopmanschap M.A., Touw K.C.R., Rutten F.F.H. Analysis of costs and cost-effectiveness in multinational trials // Health Policy. 2001. V. 58. P. 175—86.
89. Gosden T.B., Torgerson D.J. Converting international cost-effectiveness data to UK prices // BMJ. 2002. V. 325. P. 275—6.
90. Sullivan S.D., Liljas B., Buxton M.J. et al. Design and analytic considerations in determining the cost-effectiveness of early intervention in asthma from a multinational clinical trial // Control Clin. Trials. 2001. V. 22. P. 420—37.
91. Buxton M.J., Sullivan S.D., Andersson F.L. et al. Country-specific cost-effectiveness of early interISPOR RCT-CEA Task Force Report 533 vention with budesonide in mild asthma // Eur. Respir. J. 2004. V. 24. P. 568—74.
92. Gerdtham U.G., Jönsson B. Conversion factor instability in international comparisons of health care expenditure // J. Health Econ. 1991. V. 10. P. 227—34.
93. World Bank. World Development Indicators 2001. Washington, DC: The World Bank, 2001.
94. Willke R.J., Glick H.A., Polsky D., Schulman K. Estimating country-specific cost-effectiveness from multinational clinical trials // Health Econ. 1998. V. 7. P. 481—93.
95. Barbieri M., Drummond M., Willke R. et al. Variability of cost-effectiveness estimates for pharmaceuticals in Western Europe: lessons for inferring generalizability // Value Health. 2005. V. 8. P. 10—23.
96. Jönsson B., Weinstein M. Economic evaluation alongside multinational clinical trials: study considerations for GUSTO IIb // Int. J. Technol. Assess Health Care. 1997. V. 13. P. 49—58.
97. Cook J.R., Drummond M., Glick H., Heyse J.F. Assessing the appropriateness of combining economic data from multinational clinical trials // Stat. Med. 2003. V. 22. P. 1955—76.
98. Wordsworth S., Ludbrook A. Comparing costing results in across country evaluations: the use of technology specific purchasing power parity estimates // Health Econ. 2005. V. 14. P. 93—9.
99. Meltzer D. Accounting for future costs in medical cost-effectiveness analysis // J. Health Econ. 1997. V. 16. P. 33—64.
100. Drummond M.F., Jefferson T.O., for the BMJ Working Party on Guidelines for Authors and Peer-Reviewers of Economic Submissions to the British Medical Journal. Guidelines for authors and peer-reviewers of economic submissions to the British Medical Journal // BMJ. 1996. V. 313. P. 275—383.
101. Siegel J.E., Weinstein M.C., Russell L.B., Gold M.R. Recommendations for reporting cost-effectiveness analyses. Panel on Cost-Effectiveness in Health and Medicine // JAMA. 1996. V. 276. P. 1339—4.
