CC BY
9
т
Статины: наиболее важные аспекты применения
Н.В. Стуров,
Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва
На сегодняшний день целесообразность назначения статинов, особенно в качестве средств вторичной профилактики сердечно-сосудистых катастроф, очевидна [1], хотя необходимость медикаментозной коррекции гиперхолестеринемии длительное время оставалась спорной ввиду отсутствия доказательной базы в плане выживаемости. Сегодня статины используются для снижения смертности и улучшения прогноза у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или другими проявлениями атеросклероза, а также для лечения нарушений липидного обмена у больных с наследственными и вторичными дислипидемиями [2]. Всегда особо отмечается, что показания к назначению статинов должны определяться не столько концентрацией липидов в крови, сколько наличием клинически значимых проявлений ИБС и факторов риска неблагоприятного прогноза.
Одним из первых крупных исследований, направленных на изучение вопроса об увеличении продолжительности жизни кардиологических больных на фоне приёма статинов, стало двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), в котором была изучена частота осложнений и смертность у больных ИБС (n = 4444). В исследование были включены пациенты со стабильной стенокардией, перенесённым инфарктом миокарда, уровнем холестерина 5,5-8,0 ммоль/л, которых рандомизировали на группы, получающие симвас-татин или плацебо. Все больные также получали липид-снижающую диету. Через 5,4 года оказалось, что, в отличие от пациентов группы контроля, на фоне приёма симвастатина уровень общего холестерина снизился на 25 %, липопротеи-нов низкой плотности (ЛПНП) - на 35 %, а уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) повысился на 8 %. Выживаемость пациентов в группе симвастатина оказалась достоверно большей и составила 91,3 %, причём особенно высоким данный показатель был в подгруппе больных старше 65 лет. Редукция общей смертности в группе симвастатина составила 42 %, риска осложнений ИБС - 34 %. Благодаря симвастатину у больных на 37 % снизился риск инвазивных процедур на сердце (p < 0,00001) [3].
Недавно проведённый дополнительный анализ исследования 4S показал, что симвастатин достоверно снижает риск кардиоваскулярных событий у больных с умеренной хронической почечной недостаточностью, в т. ч. инфаркта миокарда и коронарной реваскуляризации, при этом достоверного влияния на вероятность развития инсульта выявлено не было [4]. Несмотря на то что дисли-пидемия - потенциально модифицируемый фактор риска у больных с сердечно-сосудистой патологией и сниженной скоростью клубочковой фильтрации, до последнего времени имеется ма-
ло исследований, демонстрирующих способность статинов увеличивать продолжительность жизни в этой категории больных.
В крупнейшее плацебо-контролируемое исследование HPS (Heart Protection Study) (n = 20 536) [5] включили пациентов с ИБС и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (страдающих диабетом, перенёсших инфаркт миокарда, инвазивные сердечно-сосудистые вмешательства, инсульт и др.). Уровень общего холестерина исходно должен был быть не ниже 3,5 ммоль/л. В результате было достигнуто достоверное снижение уровня липидов в крови. В течение периода наблюдения среднее различие между группами симвастатина и плацебо в уровне холестерина составило 1,2 ммоль/л, в уровне ЛПНП - 1 ммоль/л. Несмотря на то что в течение первого года не было выявлено отличий между группами рандомизированных больных, в дальнейшем была чётко продемонстрирована эффективность симвастатина в дозе 40 мг/сут как препарата, достоверно снижающего сердечно-сосудистую смертность у больных высокого риска. Исследование подтвердило, что на фоне приёма симвастатина снижается смертность от любых причин (12,9 % в группе симвастатина против 14,7 % в группе плацебо, p = 0,0003), коронарной смерти (5,7 % против 6,9 %, p = 0,0005), нефатального инфаркта миокарда (8,7 % против 11,8 %, p < 0,0001), нефатального инсульта (4,3 % против 5,7 %, p < 0,0001). Также уменьшалась потребность в коронарной (р < 0,0001) и некоронарной (р = 0,006) реваскуляризации. Многолетний приём симвастатина оказался безопасным. Так, риск развития миопатии составил 0,01 %. Было подтверждено, что симвастатин не повышает риск развития злокачественных новообразований и госпитализаций по некардиологическим причинам.
Исследование HPS имело огромное значение для клинической практики [6]. Основываясь на полученных в ходе него результатах, было предложено использовать дозу симвастатина в 40 мг как стартовую для данного препарата с целью избежать необходимости в постепенном подборе дозы и обеспечения более быстрого и высокого снижения липидных фракций. К этому времени безопасность симвастатина в дозе 40 мг/сут уже была продемонстрирована в нескольких многолетних клинических исследованиях и длительных постмаркетинговых наблюдениях [7].
Проведённый ретроспективный фармакоэконо-мический анализ результатов HPS продемонстрировал, что приём симвастатина ассоциируется с уменьшением расходов, связанных с госпитализацией по поводу любых сердечно-сосудистых осложнений, на 22 %. Оказалось, что чем более высокий коронарный риск имелся у пациента изначально, тем более фармакоэкономически обоснованным было использование симвастатина [8].
Переносимость и безопасность максимально рекомендуемых доз симвастатина и аторвастатина (по 80 мг), а также сравнительная оценка их влияния на уровень ЛПВП и аполипопротеина A-I (апо-AI) были изучены в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании CHESS (Comparative HDL Efficacy and Safety Study, n = 917), которое продолжалось 6 месяцев. Более детально влияние статинов рассматривалось в подгруппах больных с низким уровнем ЛПВП и больных с метаболическим синдромом. Подобный выбор был обоснован тем, что уровень ЛПВП в последние годы часто предлагалось рассматривать как показатель сердечно-сосудистого риска, сравнимый по прогностической ценности с концентрацией ЛПНП [9]. Результаты исследования CHESS продемонстрировали, что симвастатин в большей степени, чем аторвастатин, увеличивает концентрацию ЛПВП и
о о
OJ
J
го
т
о о
OJ
J
го
ano-AI. Подобная закономерность в исследовании прослеживалась в подгруппах пациентов как с исходно сниженным (менее 40 мг/дл), так и с нормальным уровнем ЛПВП, а также у больных с метаболическим синдромом. Однако по степени снижения ЛПНП и триглицеридов симвастатин уступал аторвастатину. При оценке безопасности проводимой терапии было отмечено, что повышение уровня печёночных трансаминаз значительно реже происходило в группе симвастатина (0,4 %) в сравнении с аторвастатином (2,8 %) [10].
Помимо уже упомянутых испытаний, данные о благоприятной переносимости симвастатина были получены в исследовании IDEAL (Investigators in the Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering), в которое вошли 8888 больных, перенёсших инфаркт миокарда и затем получавших высокие дозы либо аторвастатина (80 мг/сут), либо обычные дозы симвастатина (20 мг/сут). За 4,8 года наблюдения не было отмечено статистически значимых различий между группами применения разных режимов терапии по влиянию на общую смертность и смертность от кардиоваскулярных причин, что говорило в пользу равнозначности обоих режимов терапии и характеризовало симвастатин как более безопасный препарат [11]. Сходные результаты в плане переносимости обычных доз симвастатина были получены в исследовании AtoZ. Миопатия (нарастание креатинфосфокиназы более чем в 10 раз выше нормы) не наблюдалась ни у одного больного на фоне приёма 20-40 мг симвастатина по поводу острого коронарного синдрома [12].
В целом, статины, как группа лекарственных средств, являются одними из наиболее безопасных. Частота выраженного повышения уровня печёночных трансаминаз в популяции на фоне приёма этой группы препаратов составляет около 1 %, а миопатий - 0,1 % [13]. При своевременной отмене статинов миопатия и гепатопатия являются обратимыми, поэтому значение приобретает правильное информирование пациентов, а также учёт таких факторов риска развития медикаментозных осложнений, как старческий возраст, женский пол, сниженный уровень клубочковой фильтрации [14].
К настоящему времени получено много неоспоримых доказательств в пользу применения статинов в качестве гиполипидемических средств, и научный поиск направлен на изучение других механизмов благоприятного влияния этих препаратов. Известно, что помимо ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, статины обладают также рядом так называемых плейотропных эффектов [15], которые
Информация о препарате
ПОКАЗАНИЯ
Гиперхолестеринемия:
• первичная гиперхолестеринемия (тип IIa и IIb) при неэффективности диетотерапии с низким содержанием холестерина и других немедикаментозных мероприятий (физическая нагрузка и снижение массы тела) у пациентов с повышенным риском возникновения коронарного атеросклероза;
• комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, не корректируемые специальной диетой и физической нагрузкой. Ишемическая болезнь сердца:
• для профилактики инфаркта миокарда, для уменьшения риска смерти, уменьшения риска сердечно-сосудистых нарушений (инсульт или транзиторные ишемические приступы), замедления прогрессиро-вания атеросклероза коронарных сосудов, уменьшения риска процедур реваскуляризации.
не связаны с гипохолестеринемическои активностью [16] и значение которых возрастает по мере получения всё больших доказательств в пользу воспалительной теории атерогенеза [17]. Статины снижают содержание в плазме С-реактивного белка, ингибируют экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости на макрофагах, эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках со-судистоИ стенки [18]. Кроме того, они подавляют синтез важных провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли (ФНО), интерлеИкина 1 (ИЛ-1), ИЛ-6 и ИЛ-8 [19]. Следует помнить, что эпидемиологические данные свидетельствуют о тесноИ связи повышенного содержания маркеров воспаления и риска серьёзных сердечно-сосудистых осложнении [20]. Интересно, что выраженность противовоспалительного эффекта у статинов послужила поводом для изучения этого своИ-ства у больных бронхиальноИ астмоИ [21], хотя их терапевтической эффективности при данноИ патологии выявлено не было.
Статины улучшают эдотелиИ-зависимую вазо-дилатацию, поскольку способствуют нормализации нарушенного синтеза оксида азота за счёт инактивации естественного ингибитора МО-син-тазы - асимметричного диметиларгинина [22]. Данное своИство особо важно для нормализации местноИ гуморальноИ регуляции сосудистого тонуса. Так, возможно, благодаря именно нарастанию местноИ концентрации оксида азота улучшается кровоток в сосудах сетчатки глаза [23].
АнтиоксидантныИ эффект статинов ассоциируют с редукциеИ синтеза свободных кислородных радикалов [24]. Это приводит к снижению образования окисленных ЛПНП, а следовательно, замедляет аккумуляцию холестерина в макрофагах, тормозит образование пенистых клеток, уменьшает уровень активности воспалительных процессов, что также тормозит атерогенез [25].
Некоторые плеИотропные своИства могут быть рассмотрены как следствие уменьшения выраженности отрицательных эффектов ангиотензина II, что было показано вначале на животноИ модели [26], а затем на популяции больных в рандомизированном двоИном слепом плацебо-контролируе-мом исследовании [27]. В нём была продемонстрирована способность симвастатина потенцировать антигипертензивныИ эффект ингибитора АПФ ра-миприла при полном отсутствии влияния на уровень артериального давления в монотерапии. В другом исследовании комбинированная терапия симвастатином и лозартаном намного лучше восстанавливала нарушенную эндотелиальную функцию и обладала более выраженным противовоспа-
АКТАЛИПИД (Actavis Group hf., Исландия) Симвастатин Таблетки п. о. 10, 20 и 40 мг
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь: в начале курса однократно в дозе 5-10 мг в сутки, при необходимости - до 80 мг в сутки в зависимости от содержания холестерина и липопротеидов в крови. При ИБС начальная доза составляет 20 мг в сутки однократно, терапевтическая - обычно 20-40 мг в сутки.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Перед началом и во время лечения рекомендуется контролировать функцию печени, с осторожностью назначают при её нарушениях.
Разделы: Фармакологическое действие, Фармакокинетика, Противопоказания, Побочные действия, Взаимодействие, Применение при беременности и кормлении грудью - см. в инструкции по применению препарата.
лительным потенциалом, чем терапия каждым из этих препаратов в отдельности [28].
Результаты крупных исследований 4S, WOSCOPS, CARE, HPS позволяют говорить уже о клиническом значении способности статинов (прежде всего, сим-вастатина) потенцировать эффект гипотензивных препаратов [29].
Предполагается, что частичное нивелирование негативных эффектов ангиотензина II при приёме симвастатина и других статинов может лежать в основе эффективности этих препаратов при хронической сердечной недостаточности [30].
К прочим плейотропным эффектам относят им-муномодулирующие свойства статинов (увеличение количества Т-лимфоцитов) [31], повышение минеральной плотности костей [32], уменьшение литогенных свойств желчи [33].
Следует отметить, что гиполипидемический и плейотропные эффекты статинов практически не используются при остром коронарном синдроме, хотя в целом ряде исследований показано благоприятное влияние подобной тактики на прогноз [34], в т. ч. у больных, которым показана коронарная ангиопластика [35].
Сегодня довольно активно обсуждается вопрос о способности статинов снижать частоту развития инсультов. Согласно данным многих мета-анализов, включавших в общей сложности около 20 тыс. пациентов, частота развития инсульта на фоне приёма статинов уменьшается на 2-30 %, причём остаётся неясным, является ли это прямым следствием только гиполипидемических свойств или же дополнительным результатом плейотропных эффектов препаратов. Так, известно, что важная роль при повреждении нервной ткани в условиях гипоксии принадлежит провоспалительным цитокинам, в т. ч. ФНО. Симвастатин, назначенный в течение 24 часов от начала развития симптоматики инсульта, достоверно снижает концентрацию ФНО [36].
Важную роль в патогенезе острого ишемиче-ского инсульта играет также металлопротеина-за-9, причём повышение уровня данного энзима является предиктором геморрагической трансформации ишемизированного очага нервной ткани. Симвастатин, назначенный в течение первых 24 часов от начала развития симптоматики ише-мического инсульта, способен снижать концентрацию металлопротеиназы-9 и увеличивать содержание её специфического ингибитора, что, предположительно, может лежать в основе нейровас-кулярной протекции [37].
При анализе исследований (общее число пациентов - более 90 тыс.) удалось установить, что на фоне приёма статинов риск развития инсульта достоверно редуцируется на 21 %, причём прослеживается некоторая зависимость выраженности описанного эффекта от степени уменьшения концентрации ЛПНП в крови. Было также выявлено, что регресс толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий четко коррелирует со снижением уровня ЛПНП [38]. Последнее наблюдение дополнительно свидетельствует в пользу назначения статинов при атеросклерозе артерий, кровоснабжаю-щих головной мозг, поскольку, согласно результатам исследования CAPS (n = 5056), утолщение комплекса «интима-медиа» является независимым предиктором неблагоприятного цереброваскуляр-ного исхода [39]. Дополнительно известно, что назначение симвастатина тормозит атеросклероти-ческое ремоделирование сосудов каротидного бассейна и способствует его регрессу [40].
В другом мета-анализе показано, что снижение уровня ЛПНП уменьшает риск развития ишеми-ческого инсульта у больных сахарным диабетом, артериальной гипертонией, стенокардией на 48,
Акталипид
®
симвастатин
^ Самый изученный статин с наибольшим числом показаний
Доказанная высокая клиническая эффективность и безопасность
^ Восстановление функции эндотелия - уже через 1 месяц терапии
Препарат выбора для больных с сопутствующим сахарным диабетом и патологией желчного пузыря
^ Западноевропейское качество
Москва, ул. Трубная, д. 17/4, стр. 2 Тел. (495) 232-40-90, факс (495) 232-40-91 e-mail: marketing@actavis.ru, www.actavis.ru
creating value in pharmaceuticals
Y
о о
OJ
J
го
27 и 25 % соответственно [41]. Тем не менее ответ на вопрос о необходимости использования статинов для профилактики и комплексной терапии инсульта остаётся неоднозначным и требует дальнейшего изучения.
Перед практическим врачом довольно остро стоит проблема выбора конкретного статина. Одним из наиболее изученных препаратов остаётся симвастатин, который активно используется в клинической практике с 1988 г. и имеет довольно внушительную доказательную базу в плане эффективности и хорошей переносимости, поскольку в крупнейших исследованиях именно этот препарат использовался в качестве гиполипидемического средства и большинство свойств статинов изучены именно на примере симвастатина как эталонного представителя группы [42].
Появление нового дженерического аналога оригинального симвастатина (препарат Акталипид] делает экономически более доступным назначение статинов широкому кругу пациентов, что обеспечивает возможность дальнейшего внедрения достижений доказательной медицины в повседневную клиническую практику.
Литература
1. Law M., Wald N.J. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment // Lancet 2006 Feb 11;367(9509):469-70.
2. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004. 972 с.
3. The Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet 1994;344:1383-89.
4. Chonchol M., Cook T., Kjekshus J. et al. Simvastatin for secondary prevention of all-cause mortality and major coronary events in patients with mild chronic renal insufficiency // Am J Kidney Dis. 2007 Mar;49(3):373-82.
5. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2002 Jul 6;360(9326):7-22.
6. Minhas R. Statins in primary care: bridging the treatment gap // Br J Cardiol 2004;11(6):487-91.
7. Pedersen T.R., Berg K., Cook T.J., et al. Safety and tolerability of cholesterol lowering with simvastatin during 5 years in the Scandinavian Simvastatin Survival Study // Arch Intern Med 1996;156:2085-92.
8. Heart Protection Study Collaborative Group. Cost effectiveness of simvastatin in people at different levels of vascular disease risk: economic analysis of a randomised trial in 20 536 individuals // Lancet 2005;365: 1779-85.
9. Robins S.J., Collins D., Wittes J.T. et al. Relation of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events // JAMA 2001;285:1585-91.
10. Ballantyne C.M., Blazing M.A., Hunninghake D.B. et al. Effect on high-density lipoprotein cholesterol of maximum dose simvastatin and atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: results of the Comparative HDL Efficacy and Safety Study (CHESS) // Am Heart J 2003,146(5):862-9.
11. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J. et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005 Nov 16;294(19):2437-45.
12. de Lemos J.A., Blazing M.A., Wiviott S.D. et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial // JAMA. 2004 Sep 15;292(11):1307-16.
13. Карпов Ю.А. Статины в профилактике и лечении связанных с атеросклерозом заболеваний: эффективность и безопасность // РФК. 2005. № 2. С. 48-53.
14. Davidson M.H., Robinson J.G. Safety of aggressive lipid management // J Am Coll Cardiol. 2007 May 1;49(17):1753-62.
15. Liao J.K. Clinical implications for statin pleiotropy // Curr Opin Lipidol. 2005 Dec;16(6):624-9.
16. Halcox J.P., Deanfield J.E. Beyond the laboratory: clinical implications for statin pleiotropy // Circulation. 2004 Jun 1;109(21 Suppl 1):II42-8.
17. Crisby M. Modulation of the Inflammatory process by statins // Timely Top Med Cardiovasc Dis. 2005 Mar 1;9:E3.
18. Sorrentino S., Landmesser U. Nonlipid-lowering Effects of Statins // Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2005 Dec;7(6):459-66.
19. Callahan A.S. 3rd. Vascular pleiotropy of statins: clinical evidence and biochemical mechanisms // Curr Atheroscler Rep. 2003 Jan;5(1):33-7.
20. Clearfield M.B. C-reactive protein: a new risk assessment tool for cardiovascular disease // J Am Osteopath Assoc. 2005 Sep;105(9):409-16.
21. Menzies D., Nair A., Meldrum K.T. et al. Simvastatin does not exhibit therapeutic anti-inflammatory effects in asthma // J Allergy Clin Immunol. 2007 Feb;119(2):328-35.
22. Jiang J.L., Wang S., Li N.S. et al. The inhibitory effect of simvastatin on the ADMA-induced inflammatory reaction is mediated by MAPK pathways in endothelial cells // Biochem Cell Biol. 2007 Feb;85(1):66-77.
23. Nagaoka T., Takahashi A., Sato E. et al. Effect of systemic administration of simvastatin on retinal circulation // Arch Ophthalmol. 2006 May;124(5):665-70.
24. NgD.S. The role of statins in oxidative stress and cardiovascular disease // Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2005 Apr;5(2):165-75.
25. Hassan H.H., Denis M., Krimbou L. Cellular cholesterol homeostasis in vascular endothelial cells // Can J Cardiol. 2006 Feb;22 Suppl B:35B-40B.
26. Delbosc S., Cristol J.P., Descomps B. et al. Simvastatin prevents angiotensin II-induced cardiac alteration and oxidative stress // Hypertension. 2002 Aug;40(2):142-7.
27. Koh K.K., Son J.W., Ahn J.Y. et al. Vascular effects of simvastatin combined with ramipril in hypercholesterolemic patients with coronary artery disease, compared with simvastatin alone: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study // Atherosclerosis. 2004 Nov;177(1):147-53.
28. Koh K.K., Quon M.J., Han S.H. et al. Additive beneficial effects of losar-tan combined with simvastatin in the treatment of hypercholesterolemic, hypertensive patients // Circulation. 2004 Dec 14;110(24):3687-92.
29. Chopra V., ChoksiP.U., CavusogluE. Beyond Lipid Lowering: The Anti-Hypertensive Role of Statins // Cardiovasc Drugs Ther. 2007 Apr 28.
30. Gao L., Wang W., Li Y.L. et al. Simvastatin therapy normalizes sympathetic neural control in experimental heart failure: roles of angiotensin II type 1 receptors and NAD(P)H oxidase // Circulation. 2005 Sep 20;112(12):1763-70.
31. Peng X., Jin J., Giri S. et al. Immunomodulatory effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme-A reductase inhibitors, potential therapy for relapsing remitting multiple sclerosis // J Neuroimmunol. 2006 Sep;178(1-2):130-9.
32. Jadhav S.B., Jain G.K. et al. Statins and osteoporosis: new role for old drugs // J Pharm Pharmacol. 2006 Jan;58(1):3-18.
33. Smith J.L., Roach P.D., Wittenberg L.N. et al. Effects of simvastatin on hepatic cholesterol metabolism, bile lithogenicity and bile acid hydrophobicity in patients with gallstones // J Gastroenterol Hepatol. 2000 Aug;15(8):871-9.
34. Friedewald V.E., McPherson R., Roberts R. et al. Statin therapy in acute coronary syndrome // Am J Cardiol. 2007 Jan 15;99(2):213-21.
35. Chyrchel M., Rakowski T., Rzeszutko L. et al. Effects of high-dose statin administered prior to coronary angioplasty on the incidence of cardiac events in patients with acute coronary syndrome // Kardiol Pol. 2006 Dec;64(12):1357-62.
36. Szczepanska-Szerej A., Kurzepa J., Wojczal J., StelmasiakI. Simvas-tatin-induced prevention of the increase in TNF-alpha level in the acute phase of ischemic stroke // Pharmacol Rep. 2007 Jan-Feb;59(1):94-7.
37. Kurzepa J., Szczepanska-Szerej A., Stryjecka-Zimmer M. et al. imvas-tatin could prevent increase of the serum MMP-9/TIMP-1 ratio in acute ischaemic stroke // Folia Biol (Praha). 2006;52(6):181-3.
38. Amarenco P., Labreuche J., Lavallee P., Touboul P.J. Statins in Stroke Prevention and Carotid Atherosclerosis Systematic Review and Up-to-Date Meta-Analysis // Stroke 2004;35:2902-09.
39. Lorenz M.W., von Kegler S., Steinmetz H. et al. Carotid intima-media thickening indicates a higher vascular risk across a wide age range: prospective data from the Carotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS) // Stroke. 2006 Jan;37(1):87-92.
40. Corti R., Fuster V., Fayad I.A. et al. Lipid lowering by simvastatin induces regression of human atherosclerotic lesions: two years' follow-up by high-resolution noninvasive magnetic resonance imaging // Circulation. 2002 Dec 3;106(23):2884-7.
41. Law M.R., Wald N.J., Rudnicka A.R. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2003; 326: 1423.
42. Pedersen T.R., Tobert J.A. Simvastatin: a review // Expert Opin Phar-macother. 2004 Dec;5(12):2583-96.
