CC BY
3924. Horne BD, Muhlestein JB, CarlquistJF et al. Statin therapy, lipid levels, C-reactiveprotein and the survival of patients with angiographi-cally severe coronary artery disease. J Am Coll Cardiol2000; 36 (6): 1774-80.
25. De Sutter J, Kazmierczak J, Fonteyne Wet al. Factors determining long term outcomes and survival in patients with coronary artery disease and ventricular tachyarrhythmias: a single center experience. Pacing Clin Electrophysiol2000; 23 (11 Pt. 2): 1947-52.
26. Lorenz HJunger C, Seidl K et al. Do statin influence the prognostic impact of non- sustained ventricular tachycardia after ST-elevation myocardial infarction? Eur Heart J2005; 26:1078-85.
27. Patti G, ChelloM, Candura D et al. Randomised Trial of Atorvasta-tin for Reduction of Postoperative Atrial Fibrillation in Patients Undergoing Cardiac Surgery. Circulation 2006; 114:1455-6128.
28. TangQ, HuangJ, Qian H et al. Antiarrhythmic effect of atorvasta-tin on autoimmune myocarditis is mediated by improving myocardial repolarization.Life Sci2007; 80 (7): 601-8.
29. KumagaiK, Nakashima H, Saku K. The HMG-CoA reductase inhibitor atorvastatinprevents atrial fibrillation by inhibition in a canine sterile pericarditis model. Cardiovasc Research 2004,62:105-11. 3 0. Pasceri V, Patti G, Nusca A et al. Randomised Trial of Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Coronary Intervention. Circulation2004; 110:674-8.
31. Rikitake Y, Kawashima S et al. Anti-oxidativeproperties offluva-statin, an HMG-CoA reductase inhibitor, contribute to prevention of atherosclerosis in cholesterolfed rabbits Atherosclerosis2001; 154 (1): 87-96.
32. PehlivanidisAN, Athyros VG, DemitriadisDS et al. Heart rate variability after long-term treatment with atorvastatin in hyperchole-sterolaemicpatients with or without coronary artery disease. Atherosclerosis 2001; 157 (2): 463-9-
33.Young-Xu Y, Jabbour S et al. Usefulness of statin drugs in protecting against atrialfibrillation in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol2003; 15,92,12:1379-83.
Роль статинов в первичной профилактике сердечно-сосудистых (обзор литературы)
Р.А.Еганян
ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, Москва
Резюме. С появлением все новых классов гиполипидемических средств и усовершенствованием методик, оценивающих их эффективность, стал повышаться интерес к их назначению в процессе первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Особый интерес в этом плане стали представлять статины. Трудности могут возникнуть в связи с идентификацией «истинной» первичной профилактики. Огромное значение должно иметь определение суммарного сердечно-сосудистого риска у практически здоровых лиц. Именно эти критерии должны служить основанием для применения статинов в первичной профилактике.
Ключевые слова: статины, атеросклероз, первичная профилактика.
заболеваний
Role of statins in the primary prevention of cardiovascular diseases (a review of literature)
R.A.Eganyan
State Research Center of Preventive Medicine, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Summary. With the advent of newer classes of hypolipidemic agents and with the improvement of their efficacy-evaluating procedures, interest has been aroused in their use for the primary prevention of cardiovascular diseases. In this respect statins have been of special interest. Problems may arise when true primary prevention is identified. The determination of a total cardiovascular risk in apparently healthy individuals must be of prime importance. It is precisely these criteria that should serve as the basis for the use of statins in primary prevention. Key words: statins, atherosclerosis, primary prevention.
Сведения об авторах
Еганян Рузанна Азатовна - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отд. первичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний в системе здравоохранения ФГБУ ГНИЦ ПМ Минздрава РФ
В настоящее время необходимость снижения уровня холестерина (ХС) с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений (ССО) сомнения не вызывает. Неоднозначное отношение врачей к медикаментозному вмешательству при дислипидемиях (ДЛП) в прошлом веке было обусловлено публикацией отрицательных результатов ряда исследований, свидетельствующих, в частности, об увеличении некардиаль-ной смертности при применении клофибрата (WHO Clofobrate Trial) [1], отсутствии достоверного сниже-
ния коронарных событий при применении холести-рамина (Lipid research Clinics Primary Prevention Trial of Cholestiramine) [2].
Однако с появлением все новых классов препаратов и усовершенствованием методик, наглядно оценивающих эффективность применения гиполипиде-мических средств, интерес к назначению этих препаратов стал повышаться [3-6]. В начале 1990-х годов был создан новый класс гипохолестеринемических препаратов - статины. Их патогенетическая роль оказалась значительной и определялась тем, что они
влияют на основную мишень высокого риска развития атеросклероза.
В настоящее время определены три принципиальные детерминанты высокого риска развития атеросклероза: высокие уровни ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), а также аполипопротеина В (апо-В), преобладание в спектре ЛПНП мелких плотных частиц и низкие значения ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и апо-А1. Анализ клинических исследований относительно роли ХС ЛПВП и триглицеридов (ТГ) в первичной профилактике ССЗ приводит пока к противоречивым выводам, что тормозит достижение консенсуса по этим показателям [6].
Так, результаты недавно проведенного систематического обзора и метаанализа свидетельствуют о том, что терапия, направленная на повышение ХС ЛПВП, не приводит к достоверному снижению заболеваемости и смертности от ишемической болезни сердца (ИБС). В анализ были включены 108 рандомизированных исследований с участием 299 310 человек. Было показано, что в целом повышение ХС ЛПВП сопровождается снижением частоты ССЗ и смертности, однако этот эффект был обусловлен в основном сопутствующими изменениями уровней ХС ЛПНП. При снижении ХС ЛПНП на каждые 0,26 ммоль/л смертность от ИБС снижалась на 7,2%, риск событий ИБС - на 7,1% и риск смерти от всех причин - на 4,4%. А увеличение ХС ЛПВП не всегда сопровождалось положительными эффектами в отношении смертности от ССЗ [7].
В исследовании MESA (Multiethnic Study of Atherosclerosis) при обследовании 6814 здоровых мужчин и женщин 45-84 лет разной этнической принадлежности, в котором атеросклероз диагностировали с помощью ультразвукового исследования сонной артерии (СА) и оценки плечелодыжечного индекса, было продемонстрировано, что для умеренного и выраженного атеросклероза по сравнению с минимальными атеросклеротическими изменениями отношения шансов были положительными и достоверными для ХС ЛПНП, но не для ХС ЛПВП или ТГ [8]. В отношении ТГ также высказываются противоречивые мнения. Была выявлена достоверная ассоциация только между нетощаковыми уровнями ТГ и риском сердечно-сосудистых событий у 26 509 участниц WHI (Woman Health Initiative, 2007) [9].
В Японии в 2009 г. проведено исследование 2634 человек в возрасте 40 лет и старше, наблюдавшихся в течение 14 лет; была предложена новая модель прогнозирования риска ССЗ. Фиксировалась частота таких событий, как ИБС, инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), коронарная реваскуляризация и внезапная смерть. Новая модель, включающая возраст, пол, систолическое артериальное давление, курение, сахарный диабет (СД) типа 2, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, но не ТГ, оказалась с прогностической точки зрения весьма точной [10].
Значимость снижения ХС ЛПНП по принципу «чем ниже, тем лучше» была также неоднократно подтверждена в серии ангиографических или «регрессионных» исследований на протяжении середины 1980-х -конца 1990-х годов [11, 12].
К началу XXI в. постепенно прошла эйфория от мысли, что с помощью препаратов можно решить все связанные с атеросклерозом проблемы. В то же время выяснилось, что дело не только в снижении уровня ХС с помощью статинов, но и в их способности подавлять активность воспалительного процесса
в сосудистой стенке, снижать уровень перекисного окисления липидов, блокировать пролиферацию гладкомышечных клеток.
Однако нужно учесть, что в реальной клинической практике на эффективность липидснижающей терапии и ее оценку влияют многие факторы, так или иначе затрудняющие достижение современных терапевтических целей. Во-первых, имеет значение разнородность исследуемых групп по типу ДЛП, характеру лечения и др. В исследовании MESA (2006 г.) с участием 6814 человек без клинически выраженных ССЗ контроль липидного профиля по критериям National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel (NCEP APT III) достигался как у 75,2% леченых лиц с ДЛП, так и у 40,65% c нелеченой ДЛП [13].
Во-вторых, препятствиями для более активной профилактики ИБС служили такие факторы, как недостаточная информированность и приверженность врачей клиническим рекомендациям, неудовлетворительная приверженность пациентов назначенной терапии, а также непереносимость препаратов [14]. Таким образом, одним из основных путей достижения целевых уровней ХС ЛПНП в популяции является повышение информированности врачей и приверженности пациентов.
В-третьих, для увеличения гиполипидемического эффекта в отношении ХС ЛПНП рекомендуется использование высоких доз статинов. Однако и здесь существуют определенные ограничения, связанные как с возможными побочными эффектами статинов [15], так и с малой дополнительной эффективностью повышения доз.
Хорошо известна закономерность, заключающаяся в том, что удвоение дозы статина может обеспечить в среднем не более 6% эффекта [16]. В исследовании COMETS (Comperative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome, 2005) удвоение дозы аторвостатина с 10 до 20 мг/сут через 6 нед лечения 402 мужчин и женщин без СД и клинически значимого проявления атеросклероза с метаболическим синдромом с исходным содержанием ХС ЛПНП> 3,36 ммоль/л приводило к дополнительному снижению показателя только на 5,9% [17].
Тем не менее появляются все новые препараты с более совершенным и более безопасным механизмом действия. Сведения о них, а также данные о долговременной хорошей переносимости и безопасности лечения статинами послужили еще одним научным аргументом для проведения многоцентровых клинических исследований с «твердыми» конечными точками (сердечно-сосудистая и общая смертность).
Исследование эффективности статинов в первичной профилактике ССЗ
Значение статинов в первичной профилактике ССЗ особенно возросло после того, как в течение нескольких лет при первичной профилактике ИБС было получено достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности на 28 и 34% (ловастатином в исследовании AFCAPS/TexCAPS и правастатином - в исследовании WOSCOPS соответственно) [18-21].
JUPITER - первое крупное исследование по первичной профилактике атеросклероза и его осложнений, показавшее ранний (менее 2 лет) достоверный эффект применения розувастатина в дозе 20 мг/сут у 8900 лиц с низким риском развития атеросклероза, имевших нормальный уровень ХС и повышенный уровень С-реактивного белка. В исследовании принимали участие здоровые лица, мужчины в возрасте
50 лет и старше, женщины 60 лет и старше без ИБС и СД с уровнем ХС ЛПНП<3,37 ммоль/л и уровнем С-реактивного белка более 2 мг/л, группа сравнения получала плацебо.
На фоне приема розувастатина произошло достоверное изменение липидных и противовоспалительных факторов: снижение уровня ХС ЛПНП на 5% (против 2,8% в группе плацебо), ТГ - на 17%, С-реак-тивного белка - на 37% и повышение ХС ЛПВП - на 4%. Эта динамика отразилась на благоприятном клиническом эффекте: снижение фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий составило 44% (р<0,0001), общей смертности - 20% (р=0,02). Переносимость лечения была хорошей. Именно эти исследования открывали перспективы для первичной профилактики ИБС и атеросклероза статинами [22, 23]. Дополнительные результаты исследования показали, что у пациентов с низким уровнем ХС ЛПНП (в среднем 1,42 ммоль/л), получавших статины, уровень ХС ЛПВП не влиял на кардиоваскулярный риск. Более того, у пациентов, получавших плацебо и имевших средний уровень ХС ЛПНП (2,8 ммоль/л исходно и на терапии), уровень ХС ЛПВП обратно коррелировал с кардиоваскулярным риском.
WOSCOP (West of Scotland Coronary Prevention Study). Западно-шотландское исследование было первым рандомизированным, плацебо-контролируе-мым исследованием по первичной профилактике ИБС у мужчин среднего возраста с высоким риском коронарного атеросклероза и гиперхолестеринеми-ей - ГХС (ХС ЛПНП>5 ммоль/л). Правастатин в дозе 40 мг в день сравнивали с плацебо. Исследование длилось 5 лет и включало 6595 человек. В процессе исследования в группе, принимавшей правастатин, уровень ХС ЛПНП был снижен на 26%, на 31% снизилась частота смертельных исходов и нефатальных ИМ, на 37% - необходимость в аортокоронарном шунтировании [21].
AF/Tex CAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study). Исследование по первичной профилактике ИБС, проведенное в США с использованием ловастатина в дозе 20-40 мг. В исследовании приняли участие 6605 человек, в том числе значительную часть участников составили женщины преимущественно пожилого возраста. В данном исследовании в отличие от западно-шотландского исследования уровень исходного среднего ХС ЛПНП не был высоким (3,8 ммоль/л). Исследование было прервано досрочно в связи с очевидностью полученных позитивных результатов со значимым снижением случаев острого ИМ и смерти от ИБС (на 25%) в основной группе по сравнению с плацебо [20].
ASCOT-LLA (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trials-Lipid Lowering Arm). Англо-скандинавское исследование по первичной профилактике ИБС у пациентов с артериальной гипертензией и нормальным или незначительно повышенным уровнем ХС (ХС<6,5 ммоль/л). Аторвастатин в дозе 10 мг в день сравнивали с плацебо. В исследовании приняли участие 10 305 человек. Исследование было завершено ранее запланированного срока через 3,3 года в связи со значимым снижением случаев развития ИМ и смертности от ИБС (36%), снижением риска инсультов (27%) в группе аторвастатина [24, 25].
Доказано, что имеет значение не только доза, но и тип препарата. Убедительные данные клинической эффективности снижения липидов были получены и по результатам Исследования защиты сердца (Heart Protection Study - HPS) при применении симвастати-
на в дозе 40 мг/сут в течение 5 лет у 10 тыс. пациентов [26]. В HPS было отмечено достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности (на 24%), общей смертности (на 13%), количества инсультов (на 25%) у лиц с высоким риском ИБС независимо от возраста, пола, предыдущего медицинского анамнеза, исходного уровня холестерина. Достоверность результатов HPS была очень высока - по основным выводам критерий p<0,0001. Важно подчеркнуть, что в HPS не было отмечено повышения риска смертей от несердечных причин, включая злокачественные новообразования. Переносимость лечения была хорошей. Повышение активности трансаминаз печени (аспартатаминотрасферазы и аланинаминотрансфе-разы) более 4 верхних пределов нормы наблюдалось лишь у 0,42% больных, принимавших симвастатин и у 0,32% пациентов из группы плацебо (различия недостоверны). Еще реже регистрировалось повышение активности креатинфосфокиназы более 10 верхних пределов нормы (0,11% - симвастатин и 0,06% -плацебо).
В группе больных, принимавших в том же исследовании антиоксидантный коктейль (витамины Е, С, ß-каротин), достоверных изменений сердечно-сосудистой и общей смертности получено не было. Авторами HPS был сделан вывод, что лечение витамина-ми-антиоксидантами хотя и не приносит никакой пользы больным с ИБС, но и не наносит вреда. По результатам исследования HPS, лечение симвастатином 40 мг/сут приносит пользу независимо от пола, возраста и исходного уровня ХС.
Результаты исследования PROSPER (n=5804, правастатин 40 мг/сут, наблюдение - 3,2 года) в популяции больных пожилого и старческого возраста (средний возраст 75 лет) были более скромные. Снижение комбинированной конечной точки (количество случаев внезапной смерти и/или ИМ, и/или инсульта) составило всего 15% (p=0,014), фатальных и нефатальных ИМ - 19% (p<0,050) и коронарной смертности - 24% (p=0,043) [27].
В исследовании STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin; Rosuvastatin vs Atorvastatin, Pravaststin, Simvastatin Across Dose Ranges) при сравнении эффективности разных доз розувастатина, аторвастатина, симвастатина и правастатина по снижению уровня ХС ЛПНП у 2431 взрослого с ГХС (ХС ЛПНП в среднем 4,9 ммоль/л) в течение 6 нед терапии было показано, что максимальное снижение ХС ЛПНП достигается при приеме разных доз розувастатина [28]. Розуваста-тин в суточной дозе 10-40 мг в течение 5 2 нед обеспечил достижение целевых уровней ХС ЛПНП (по критериям Национальной образовательной программы по ХС США - NCEP ATP III) у 96,2% пациентов, в то время как аторвастатин в дозе 10-80 мг/сут оказался столь же эффективным у 87,1% больных. Различия на низких дозах препаратов были еще более выражены: в 82,1% случаев достигнуты целевые значения при использовании 10 мг розувастатина по сравнению с 58,6% на фоне лечения 10 мг аторвастатина [29, 30].
Установлено также, что под влиянием розувастатина активизируется синтез основного белка ЛПВП - апо-А1. Он повышается на разных дозах от 5 до 15%. Это соответствует повышению ХС ЛПВП на 6,5-10% при приеме 10 мг розувастатина у пациентов старше 65 лет, женщин, гипертоников, диабетиков, лиц, страдающих ожирением и метаболическим синдромом [31]. Розувастатин имел также дозозави-симый положительный эффект на уровень ТГ. Этот
эффект оказался особенно заметен у пациентов с ги-пертриглицеридемией. У них можно достичь снижения ТГ в 40% случаев [32].
Анализ ряда опубликованных исследований показал, что для достижения целевых уровней ХС ЛПНП можно использовать не только увеличение дозы ста-тина или переход на более эффективный препарат в плане снижения ХС ЛПНП, ТГ и повышения Хс ЛПВП, но и добавление к статину дополнительного липид-корригирующего агента или назначение фиксированной комбинированной холестеринснижающей терапии. Так, назначение эзетимиба в дозе 10 мг/сут к ранее применяемой терапии статинами обеспечило дополнительное снижение ХС ЛПНП приблизительно на 20% у лиц с первичной ГХС независимо от пола, возраста, расы и фактора риска ИБС [33].
В исследование IN-CROSS [Randomized, double-blind, active-controlled, multicenter study to asses the LDL-C lowering of switchlnING to a combo tab Ezetimibe/Simva-statin (10 mg/20 mg) Compared to ROSuvastatin 10 mg in patients with primary high cholesterol and high cardiovascular risk not controlled with a prior Statin treatment] были включены 618 пациентов с высоким риском ССО, не достигших целевых уровней ХС ЛПНП на предшествующей терапии разными статинами. При переходе на розувастатин 10 мг/сут ХС ЛПНП снизился дополнительно на 16,9%, а на комбинацию эзетимиб/симва-статин (10/20 мг) - достоверно больше, на 27,7% [34].
Такую высокую эффективность статинов и эзети-миба можно объяснить за счет сочетания двух механизмов действия - подавления синтеза холестерина в печени статинами и снижения всасывания его из тонкой кишки эзетимибом. В отличие от статинов эзетимиб не подавляет синтез ХС в печени и в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты, не повышает синтез желчных кислот из ХС. Существует также большое количество растительных производных, способных ингибировать абсорбцию ХС пищи из кишечника (сапонины, стеролы, станолы), однако подтверждений с позиций доказательной медицины их эффективности нет.
Современные технологии в оценке эффективности статинов
Далее приводятся сведения о роли статинов в лечении больных, т.е. во вторичной профилактике - эти данные помогают лучше понять механизмы действия статинов и в силу их большей наглядности и убедительности экстраполировать их на практически здоровых пациентов в целях первичной профилактики. Тем более что с расширением и распространением инструментальных современных методов оценки атеросклеротического поражения сосудов все чаще диагностируются их субклинические поражения, демонстрирующие условность первичности или вто-ричности проводимой профилактики.
Современные исследования с использованием новых технологий внутрисосудистого ультразвука (ASTEROID), мониторинга толщины комплекса интима-медиа - ТИМ (METEOR), метода магнитно-ядерного резонанса бляшек в СА (Outcome of Rosu-vaststin treatment on carotid artery atheroma: a magnetic resonance imaging Observation - ORION) показали уменьшение ТИМ, объема атером и бляшек на фоне снижения среднего уровня ХС ЛПНП в среднем до 1,6 ммоль/л [30, 35-37].
Большой интерес представляют результаты исследования ASTEROID, в котором изучалась способность розувастатина уменьшать объем атероскле-
ротической бляшки у лиц с ИБС и высоким риском развития ее осложнений. У 349 пациентов старше 18 лет с уменьшением просвета коронарных артерий <50% на протяжении 40 мм и более по данным коро-нарографии было выполнено внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) с целью определения исходной тяжести атеросклеротического поражения сосудов и его динамики через 24 мес приема розувастатина в суточной дозе 40 мг [35].
Параллельно в ходе наблюдения за больными оценивалась переносимость терапии высокими дозами розувастатина и ее гиполипидемическая активность. Следует отметить, что в исследовании ASTEROID не было группы контроля, так как уже в 2002 г. неназначение статинов пациентам с гиперлипидемией и атеросклерозом коронарных артерий считалось неэтичным. Средние значения показателей холестеринового спектра крови у включенных в исследование больных достаточно точно отражали характеристику ДЛП у кардиологических пациентов: общий ХС -5,3 ммоль/л, ХС ЛПНП - 3,4 ммоль/л, ХС ЛПВП -1,1 ммоль/л, ТГ -1,7 ммоль/л. В данном исследовании розувастатин продемонстрировал ожидаемый гипо-липидемический эффект. Достаточно отметить, что по завершении периода активной терапии уровень ХС ЛПНП снизился в среднем на 53% от исходного, а уровень антиатерогенного ХС ЛПВП повысился на 15%.
Однако основной результат исследования заключался в достоверном уменьшении объемов атеромы по данным ВСУЗИ: у 78% больных уменьшился объем атеромы на протяжении 10 мм наиболее пораженного сегмента артерии, а у 64% пациентов было достигнуто уменьшение объема бляшек. При этом просвет коронарной артерии после курса лечения практически не изменялся. Риск тромботической окклюзии снижался именно за счет влияния статина на объем и площадь атеросклеротической бляшки. Результаты исследования ASTEROID впервые подтвердили возможность не только затормозить развитие атеромы (что ранее также было продемонстрировано в исследовании REVERSAL [36] с применением аналогичной методики изучения динамики атеросклеротиче-ского процесса), но и вызвать ее регресс.
В исследовании METEOR (Measuring effects on intima media thickness an evaluation of rosuvastatin) ультразвуковым методом изучалась динамика другого важного показателя - ТИМ в 12 участках СА на фоне длительного приема розувастатина лицами без ИБС с относительно низким сердечно-сосудистым риском (10-летний фатальный риск менее 10% по шкале Fra-mingham) [37].
Как известно, величина ТИМ прямо коррелирует с вероятностью развития тромбоэмболических осложнений. 984 пациента без клинической ИБС с умеренной ГХС (мужчины в возрасте 45-70 лет, женщины 55-70 лет), имевшие исходные показатели ТИМ СА в пределах 1,2-3,5 мм, были рандомизированы на 2 группы для приема розувастатина в дозе 40 мг/сут (n=702) или плацебо (n=282) в течение 24 мес. Исходные характеристики больных (показатели нарушения холестеринового обмена, средний возраст и индекс массы тела, курение, наличие артериальной гипертен-зии и степень увеличения ТИМ) в группах активного лечения и плацебо были практически идентичными. По окончании курса терапии розувастатин достоверно превосходил плацебо по способности положительно влиять на холестериновый профиль крови и показатели ТИМ СА. Уровень ХС ЛПНП у пациентов группы активного лечения снизился в среднем на 48,8%, а уро-
вень ХС ЛПВП повысился на 8%, апо-А1 - на 6,7% (в группе плацебо - 0,3, 2,8 и 1% соответственно, p<0,001). По результатам 2-летнего наблюдения в группе розувастатина отмечался регресс атеросклеро-тического поражения стенки СА в 12 сегментах и уменьшение ТИМ в среднем на 0,0014 мм в год, в то время как у пациентов, получавших плацебо, показатель ТИМ неуклонно статистически достоверно возрастал в среднем на 0,0131 мм в год; в сегменте общей СА различие динамики было статистически достоверным -0,0038 и +0,0084 мм в год (p<0,001).
Учитывая длительность высокодозовой терапии розувастатином в исследовании METEOR, большое внимание было уделено оценке безопасности и переносимости лечения. Изучена сравнимая частота развития нежелательных явлений в группах розува-статина и плацебо: повышение активности сывороточной аланинаминотрансферазы наблюдалось у 0,6 и 0,4% пациентов; повышение креатинфосфо-киназы - у 0,1 и 0,7%; протеинурия зарегистрирована у 0,3 и 0,4% больных соответственно. При этом не было зарегистрировано случаев рабдомиолиза, гепатита и почечной недостаточности [37].
Клиническое значение представленных исследований трудно переоценить. Впервые доказана возможность получения регресса атеросклероза как у лиц без ИБС, имеющих начальные проявления поражения стенки артерий (METEOR), так и у пациентов категории высокого риска (ASTEROID).
Исследования подтвердили, что контроль холестеринового спектра крови при помощи статинов ассоциируется с выраженным влиянием на проявление и течение атеросклероза, а также то, что эти препараты хорошо переносятся пациентами. Результаты исследований указывают на возможный путь к сокращению числа пациентов с высоким риском в будущем -активное использование статинов с целью первичной профилактики уже на стадии зарождения атеро-склеротической бляшки.
Вместе с тем были получены противоречивые данные относительно значимости снижения ТИМ СА на фоне лечения комбинацией препаратов в сравнении с монотерапией [38]. Это можно объяснить тем, что выбор ТИМ СА в качестве суррогатного маркера ка-ротидного и коронарного атеросклероза не всегда корректен [39]. Существует мнение, что объем каро-тидной атеросклеротической бляшки или ее площадь являются лучшими предикторами нестабильности бляшки и ССО, чем ТИМ СА [40, 41].
В целом нужно отметить интерес, который сегодня проявляется к комбинированной терапии. В настоящее время проводится крупное международное исследование ACCORD по сравнению эффектов комбинации симвастатин + фенофибрат с одним симва-статином [42]. Исследование должно ответить на вопрос, имеет ли преимущество комбинация симваста-тина с фибратом над монотерапией статином в отношении таких конечных точек, как коронарная смерть, фатальные и нефатальные инфаркты миокарда и другие ССО.
Речь идет не только о комбинации статинов с фиб-ратами, но и о комбинации статинов с препаратами, влияющими на всасывание ХС в просвете тонкой кишки, комбинации статинов с никотиновой кислотой, препаратами w-3 полиненасыщенных жирных кислот, ингибиторами белка, переносящего эфиры ХС. Основные преимущества комбинированной терапии заключаются прежде всего в возможности воздействовать на несколько звеньев метаболизма липи-
дов, избегать высоких доз и, следовательно, снизить частоту побочных эффектов, встречающихся при назначении высоких доз препаратов [43, 44]. Препараты, содержащие этиловые эфиры w-3 жирных кислот, могут использоваться для снижения содержания ТГ в качестве альтернативы фибратам в комбинации со статинами у больных с комбинированной гиперли-пидемией в тех случаях, когда не удается контролировать заболевание монотерапией статином [45].
Таким образом, с появлением все новых классов статинов и усовершенствованием методик, наглядно оценивающих эффективность применения гиполи-пидемических средств, интерес к их назначению в первичной профилактике сСз, обусловленных атеросклерозом, стал повышаться. Трудности на этом пути могут возникнуть в связи с идентификацией «истинной» первичной профилактики. Огромное значение также должно иметь определение суммарного сердечно-сосудистого риска у практически здоровых лиц. Именно эти критерии должны служить основанием для применения статинов в первичной профилактике ССЗ.
Литература
1. Committee of Principal Investigators, WHO co-operative trail on primary prevention of ischemic heart disease using clofibrate to lower serum cholesterol: mortality follow-up. Lancet 1980; 2:3 79-85.
2. Lipid Research Clinics Programm. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention trial results. 1. Reduction in incidence of coronary heart disease.JAMA 1984; 251:351-64.
3. Аронов ДМ., Лупанов ВП. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. М, 2005.
4. Бубнова М.Г., Аронов ДМ., Перова Н.В. Липидкорригирующая эффективность низкой дозы аторвостатинау больных сахарным диабетом типа 2. Сахарный диабет. 2003; 1:30-4.
5. Национальные рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007; 6 (6). Прил. 36. Козиолова НА Комбинированная липидкорригирующая терапия: выбор стратегии и тактики. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010; 9 (4): 107-15.
7. Brief M, Ferreira-GonzalezI, YouJJ et al. Association between change in high density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease morbidity and mortality: systematic review and meta-regression analysis. BMJ2009; 338: a 3065; b 92.
8. Sharrett AR, DingJ, CriquiMH et al Smoking, diabetes, and blood cholesterol differ in their association with subclinical atherosclerosis; the Multiethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Ateroscler2006; 186:441 -7.
9. Bansai S, BuringJE, Rifai N et al. Fasting compared with nonfasting triglicerides and risk of cardiovascular events in woman. JAMA 2007; 298 (3): 109-16.
10. Arima H, Yonemoto K, Doi Yet al. Development and validation of cardiovascular risk prediction modelforJapanese: the Hisayama studyHypertensRes2009; 32 (12): 119-22.
11. Thompson GR, HolyerJ, Waters DD. Percentage change rather than plasma level of LDL-cholesterol determines therapeutic response in coronary heart disease. Curr Opinion Lipidol 1995; 6:386-8.
12. Thompson GR. What targets should lipid-modulating therapy achieve to optimize the prevention of coronary heart disease? Atherosclerosis 1997,131:1-5.
13- Goff DCJr, Bertoni AG, Kramer H et al. Dyslipidemiaprevalence, treatment and control in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA): gender, ethnicity and coronary artery calcium, Circulаtion 2006; 113:647-56.
14- Alsheikh-AliAA, LinJL, Abourjaily P et al. Extent to Which accepted serum lipid goals are achieved in a contemporary general medical population with coronary heart disease risk equivalents. Am J Cardiol 2006;98 (9): 1231-3.
15. BrewerB. Benefit-risk assessment of Rousuvastatin 10 to 40milli-grams. Am J Cardiol2003; 92:23-916. Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. NEngJMed 1999; 341:498-509.
1 J. StalenhoefAF, Ballantyne CM, Sarti C et al. A comparative study with rosuvastatin in subjects with metabolic syndrome: results of the COMETS study Eur HeartJ2005; 26 (24): 2664-72.
18. Sacks FN, PfefferMA, Moye LA et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol level. N EnglJ Med 1996; 335:1001-9. 19- The long-term prevention with pravastatin in ischemic disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary Heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N EnglJ Med 1998; 339:1349-57-
20.DownsJR, ClearfieldM, WeisSet al.fortheAFCAPS/TexCAPSResearch Group. Primary prevention of acute coronary events with lova-statin in men and women with average cholesterol levels. JAMA 1998; 279:1615-22.
21. West of Scotland Coronary Prevention Study Influence of pravastatin andplasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 1998; 97:1440-522. JUPITER Study group. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of lowdensity-lipoprotein cholesterol and elevated high sensitivity. C-reactiveprotein: rationale and design of the JUPITER trial. Circulation 2003; 108: 2292-7.
23. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and woman with elevated C-reactive protein. New EnglJ Med2008; 10:1056.
24. Sever PS, DahlofB, Poulter NR et al.for the ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-LipidLoweringArm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet2003; 361:1149-58.
25. Sever P, DahlofB, Wedel H et al. Potential synergy between lipid-lo-wering and blood-pressure-lowering In the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. European Heart Journal2006; 2 7:2982-8.
26. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk patients: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002;360: 7-22.
2 7- ShepherdJ, Blauw GJ, Murphy MB et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet2002; 360:1623-30.
28. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al. STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin andpravastatin across doses (STELLAR trial). Am J Cardiol2003; 92:152-60.
29- KjekshusJ, Pedersen TR, Olsson AG et al. The effects of simvastatin on the incidence of heart failure in patients with coronary heart disease. Am Heart J2002; 144:1044-51.
3 0. Schuster, H and Fox, JC. Investigating cardiovascular risk reduction - the Rosuvastatin GALAXY Programme. Expert Opin Pharma-cother2004; 5 (5): 1187-200.
31. Biasetto JW, Stein EA, Brown WVet al. Efficacy of rosuvastatin compared with other statins at seleted starting doses in hyperchole-sterolemic patients and special population groups. Am J Cardiol 2003; 91 (Suppl): 3-10.
32. Hunningbake DB, Stein EA, Bays HE et al. Rosuvastatin improves the atherogenic and atheroprotective lipid profile in patients with hypertriglyceridemia. Coron Artery DIs 2004; 15:115-23.
33. Kosoglou T, Meyer I, MusiolB et al. Pharmacodynamic interaction between the new selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe and simvastatin. Atherocslerosis 2000; 151:13534. FarnierM, Averna M, Missault L et al. Lipid-altering efficacy of eze-timibe/simvastatin 10/20mg compared with rosuvaststin 10-mg in high-risk hypercholesterolaemicpatients inadequately controlled with prior statin monotherapy - The IN-CROSS study IntJ Clin Pract 2009; 63 (4): 547-59.
35. Nissen S, Nichols S, Sipahi L et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. TheASTEROID trial, JAMA 2006;295 (13): 1556-65.
36. Bale BF, Doneen AL, Drueding R et al. Aggressive risk factor modification in patients with subclinical atherosclerosis reduces plaque burden and regresses carotid artery wall thickness. Atherosclerosis 2006; 7 (Suppl): 161.
3 7- Crouse JR III, Raichlen JS, Riley WA et al. Effect of Rosuvastatin on Progression of CarotidIntimaMedia Thickness in Low-Risk Individuals With SubclinicalAtherosclerosis: The METEOR Trial. JAMA 2007; 297:1344-53.
38. FlegJl, Mete M, HowardBVet al. Effect statins alone versus statins plus ezetimibe on carotid atherosclerosis in type 2 diabetes.
The SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetis Study) trial. JACC2008; 52:2198-205.
39. Blumenthal RS, Mishos ED. The HALTS trials - halting atherosclerosis or halted too early N EnglJ Med2009; 361:2178-89.
40. Sharma K, Blaha MJ, Blumenthal RS. Clinical and research application of carotid intima-media thickness. Am J Cardiol2009; 103: 1316-20.
41. FinnAV, Kologie FD, Virmani R. Correlation between carotid inti-mal/medial thickness and atherosclerosis: a point of viewfrom pathology. Arteriosler Thromb VascBiol2010;30 (2): 177-81.
42. ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N EnglJ Med2010; 362 (17): 1563-7443. КухарчукВВ. Медикаментозная терапия нарушений ли-пидного обмена у больных сахарным диабетом: решенные и нерешенные вопросы. Cons.Med. 2006; 2 (2).
44. Brown BG, Zhao XQ, Chait A et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N EnglJ Med2001; 345:1583-92.
45. GISSI - Prevenzione Simopoulos AP. w-3 fatty acids in the prevention-management of cardiovascular disease. Can J Physiol Pharmacol 1997; 75:234-9.
*
