CC BY
483Эффективность и безопасность терапии статинами
Ю.А. Карпов
В Российской Федерации на долю сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) приходится примерно 46% в структуре причин смерти. Среди многочисленных факторов риска основную роль в развитии атеросклероза и связанных с ним ССЗ играет гиперхолестеринемия. Из всех групп лекарственных препаратов, применяемых для профилактики и лечения атеросклероза, наиболее эффективными являются статины. В наибольшей степени уровень холестерина снижает розувастатин, что позволяет применять его как для первичной, так и для вторичной профилактики ССЗ, связанных с атеросклерозом.
Ключевые слова: гиперхолестеринемия, атеросклероз, сердечно-сосудистые осложнения, статины, эффективность, безопасность, розувастатин.
В Российской Федерации на долю сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) приходится примерно 46% в структуре причин смерти [1]. Этот показатель один из самых высоких в мире. Для снижения сердечно-сосудистой смертности и увеличения продолжительности жизни в нашей стране в целом необходим комплекс мероприятий, среди которых решающую роль играет не только внедрение высокотехнологичных методов лечения, но и эффективный контроль наиболее распространенных факторов сердечно-сосудистого риска [2, 3].
Среди основных факторов сердечно-сосудистого риска, таких как повышенное артериальное давление, низкая физическая активность, ожирение, нарушение углеводного обмена, курение, особое место занимает дислипидемия [2]. В эпидемиологических исследованиях выявлено, что повышение уровней общего холестерина (ХС) и ХС липопротеи-дов низкой плотности (ЛПНП) ассоциируется с развитием ССЗ, связанных с атеросклерозом, и смертностью [4, 5].
В настоящее время самым распространенным классом липидконтролирующих препаратов являются стати-ны благодаря их высокой эффективности, безопасности и доступности [2, 6]. Этот класс препаратов применяется с конца 1980-х годов, особенно активно - после основополагающего клинического исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group), проведенного в 1994 г., в котором впервые было отмечено снижение смертности от всех причин на 30% при длительном применении сим-вастатина у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и значительным повышением уровня общего ХС [7].
Эффективность статинов
Основным механизмом действия статинов является уменьшение синтеза ХС в печени путем конкурентного инги-
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: yuri_karpov@inbox.ru
бирования активности ГМГ-КоА-редуктазы. Снижение внутриклеточной концентрации ХС способствует повышению экспрессии рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов и уменьшению концентрации циркулирующих ХС ЛПНП и других липопротеидов, содержащих аполипопротеин B.
Степень снижения уровня ХС ЛПНП дозозависимая и варьирует у различных статинов [8]. В исследовании STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) продемонстрирована высокая гиполипидемическая эффективность всех доз розу-вастатина в сравнении с аторвастатином, симвастатином и правастатином [9]. Пациентам с гиперхолестеринемией назначали розувастатин в дозах 10, 20, 40 или 80 мг/сут. аторвастатин в дозах 10, 20, 40 или 80 мг/сут, симвастатин в дозах 10, 20, 40 или 80 мг/сут и правастатин в дозах 10, 20 или 40 мг/сут. Гиполипидемический эффект розувастатина наблюдался при применении меньших по сравнению с другими препаратами доз: розувастатин в дозе 40 мг снижал уровень ХС ЛПНП на 55%, аторвастатин в дозе 80 мг - на 50%, симвастатин в дозе 40 мг - на 47% и правастатин в дозе 40 мг - на 29%. Розувастатин в дозе 40 мг снижал содержание триглицеридов на 34% и повышал уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 10%. В среднем снижение уровня ХС ЛПНП при приеме розувастатина составило 52-63% для доз 10-40 мг соответственно. Ста-тин последнего поколения питавастатин в дозах 1, 2 и 4 мг снижает уровень ХС ЛПНП на 35, 42 и 48% соответственно [2]. Эти данные демонстрируют более выраженные липид-снижающие эффекты розувастатина в сравнении с остальными статинами.
Вместе с тем в ряде исследований были отмечены значительные индивидуальные вариации снижения уровня ХС ЛПНП на фоне приема одной и той же дозы статина [10]. В практическом отношении важен расчет снижения уровня ХС ЛПНП в процентах, что необходимо для определения достижения целевого уровня ХС ЛПНП в зависимости от его исходного значения. Этот расчет следует производить
Розувастатин 40 мг
Аторвастатин 80 мг
Рис. 1. Исследование SATURN: количество пациентов с уровнем ХС ЛПНП <70 мг/дл на фоне лечения статинами (по [15]). * p < 0,001.
по табл. 1. Недостаточный ответ на статинотерапию в клинических исследованиях и в реальной клинической практике чаще всего связан с плохой приверженностью терапии (эта ситуация проанализирована ниже), однако он также может быть обусловлен вариациями в генах, определяющих как метаболизм ХС, так и поглощение и метаболизм статина в печени [11].
Среди групп пациентов, которым показана статиноте-рапия, особое место занимают больные с острым коронарным синдромом (ОКС). В специально организованном исследовании была доказана необходимость раннего, уже в первые дни заболевания, назначения статинов в высоких дозах [12]. В настоящее время у пациентов с ОКС рекомендуется применять высокоинтенсивную терапию розувастатином 20-40 мг или аторвастатином 40-80 мг с последующим присоединением при необходимости комбинированной терапии (эзетимиб, ингибиторы PCSK9) для достижения целевого уровня ХС ЛПНП [13]. При ОКС менее интенсивная терапия статинами в качестве стартовой показана пациентам пожилого возраста, при нарушении функции печени или почек, а также в случае возможного лекарственного взаимодействия с другими жизненно необходимыми препаратами.
Таблица 1. Статины: средняя липидснижающая эффективность
Статины Доза, мг/сут
Розувастатин 40 20 10 5
Аторвастатин 80 40 20 10
Симвастатин 40 20 10
Питавастатин 4 2 1
Ловастатин 80 40 20
Правастатин 80 40
Флувастатин 80 40
Снижение уровня ХС ЛПНП, % 51-55 46-52 39-47 35-42 28-34
Как уже отмечалось, статины являются одним из наиболее хорошо изученных классов препаратов, применяемых в профилактике и лечении ССЗ, связанных с атеросклерозом. В частности, в клинических исследованиях было установлено, что препараты этого класса не только значительно снижают уровень ХС ЛПНП, но и замедляют прогресси-рование и даже вызывают регресс атеросклероза сонных и коронарных артерий по данным визуализирующих методов. Так, например, это было продемонстрировано при проведении ультразвукового исследования сонных артерий у пациентов в группе розувастатина в сравнении с группой плацебо в исследовании METEOR (Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin) [14]. В исследовании SATURN (Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin) у пациентов со стабильной ИБС в течение 2 лет наблюдения оценивали влияние аторвастатина 80 мг и розувастатина 40 мг на объем атеросклеротической бляшки по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) коронарных артерий [15]. Этот метод позволяет проводить оценку просвета сосуда, размера и состава бляшки, он является наиболее чувствительным методом оценки коронарного атеросклероза и наиболее подходящим методом для оценки эффективности интенсивной терапии статинами. При метаанализе клинических исследований, в которых проводилась визуализация коронарных артерий с использованием ВСУЗИ, было установлено, что в случае значительного снижения уровня ХС ЛПНП и при повышении уровня ХС ЛПВП более чем на 7,5% наблюдается не только замедление роста атеросклеротической бляшки, но и ее регресс [16].
В исследовании SATURN первичной конечной точкой было изменение объема атеромы в процентах (ОАП) на протяжении >40 мм сегмента одной из пораженных коронарных артерий по данным ВСУЗИ, а вторичной конечной точкой - изменение нормализованного общего объема атеромы (OOA) пораженной коронарной артерии по данным ВСУЗИ [15]. У пациентов, получавших розувастатин 40 мг, были достигнуты более низкие показатели ХС ЛПНП, чем у получающих аторвастатин 80 мг, - 62,6 и 70,2 мг/дл соответственно (p < 0,01), причем в группе розувастатина достоверно чаще достигалось снижение уровня ХС ЛПНП менее 70 мг/дл (рис. 1).
При повторном ВСУЗИ через 2 года лечения ОАП снизился в группе аторвастатина на 0,99%, а в группе розувастатина - на 1,22%, однако разница между группами не достигала статистической значимости. При анализе динамики ООА по сравнению с исходным показателем было выявлено преимущество розувастатина: в группе розуваста-тина (n = 520) ООА уменьшился на 6,39 мм3, а в группе аторвастатина (n = 519) - на 4,42 мм3, что оказалось статистически значимым (р = 0,02). Следует отметить, что применение обоих препаратов ассоциировалось с регрессом атеромы
"Л 4
2,0
1,5
1,0
0,5
é
cu 5
-0,5
-1,0
-1,5
CAMELOT (плацебо)
ASTEROID
REVERSAL (правастатин 40 мг)
STRADIVARIUS (плацебо) REVERSAL (аторвастатин 80 мг)
A-PLUS (плацебо) ILLUSTRATE (аторвастатин + плацебо)
Прогрессирование Регресс
МО I ^nVJILT
(розувастатин 40 мг)
^Г SATURN (аторвастатин 80 мг)
SATURN (розувастатин 40 мг)
50
60
70
80
ХС ЛПНП, мг/дл
90
100
110
120
Рис. 2. Результаты нескольких клинических исследований: связь между снижением уровня ХС ЛПНП и изменением ОАП по данным ВСУЗИ. В программах A-PLUS, CAMELOT, ILLUSTRATE и STRADIVARIUS исследовалась нестатиновая терапия с включением группы плацебо, которая получала базовую терапию статинами (62, 80, 84, 100 и 82% соответственно). В программе ILLUSTRATE аторвастатин использовали в дозе 10 мг в начальном периоде и титровали до дозы 80 мг с достижением уровня ЛПНП 15-100 мг/дл. Средняя доза препарата, получаемая больными в процессе исследования, составляла 23 мг. В программе CAMELOT указаны исходные значения ХС ЛПНП, в программе А-PLUS рассчитывались изменения концентрации ХС ЛПНП относительно исходных значений. * Медиана изменения ОАП представлена для программ ASTEROID, REVERSAL и SATURN; LS-изменения (LS - least squares (метод наименьших квадратов)) ОАП представлены для программ A-PLUS, CAMELOT, ILLUSTRATE и STRADIVARIUS.
у большинства больных - у 68,5% в группе розувастатина и у 63,2% в группе аторвастатина (табл. 2).
На рис. 2 представлены результаты нескольких клинических исследований, включая SATURN, подтверждающие прямую связь между интенсивностью статинотерапии и регрессом атеросклеротических бляшек в коронарных артериях [17]. Чем большим было снижение уровня ХС ЛПНП (наибольшее - на фоне приема розувастатина в дозе 40 мг), тем более выраженным был регресс атеромы.
Помимо снижения уровня ХС ЛПНП, что является основным эффектом статинов, существует также ряд других, потенциально важных эффектов, которые получили название "плейотропные эффекты статинов" [18]. К таким эффектам, которые могут иметь значение в профилактике ССЗ, относятся противовоспалительные и антиоксидантные свойства статинов. Доказательства противовоспалительного действия аторвастатина и розувастатина были получены в исследованиях PROVE IT-TIMI 22 (The Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) и JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [12, 19]. В исследовании PROVE IT-TIMI 22 у
пациентов с ОКС аторвастатин 80 мг по сравнению с права-статином 40 мг в большей степени снижал уровень не только ХС ЛПНП, но и С-реактивного белка (СРБ), что в итоге сопровождалось более выраженным снижением риска развития сердечно-сосудистых событий [12].
В исследовании JUPITER изучался эффект розувастатина 20 мг в рамках первичной профилактики у лиц с умеренным риском развития ССЗ, ХС ЛПНП <3,4 ммоль/л и повышенным уровнем высокочувствительного СРБ (>2 мг/л) [19]. В исследование было включено 17 092 человека старше 50 лет (мужчины) и 60 лет (женщины) без анамнеза ССЗ или сахарного диабета. Фактически изучалось влияние препарата у лиц без гиперлипидемии: средний уровень ХС ЛПНП до лечения составлял 2,79 ммоль/л, а более чем у
Таблица 2. Исследование SATURN: количество пациентов (в %) с регрессом атеросклеротического поражения по данным оценки динамики объема атером (по [15])
Объем атером Розувастатин 40 мг (n = 520) Аторвастатин 80 мг (n = 519) p
ОАП 68,5 63,2 0,07
ООА 71,3 64,7 0,02
6000 участников исследования повышенный уровень СРБ был единственным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Прием розувастатина сопровождался снижением уровня ХС ЛПНП на 50% и СРБ - на 37% в сравнении с группой плацебо. В результате при среднем периоде наблюдения 1,8 года (исследование было завершено досрочно) в группе розувастатина 20 мг по сравнению с группой плацебо было отмечено снижение частоты развития событий первичной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, коронарная реваскуляризация или смерть от ССЗ) на 43% (относительный риск 0,57; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,43-0,78).
Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что статины значительно снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность при использовании в первичной и вторичной профилактике во всех возрастных группах у лиц обоего пола. В метаана-лизе 26 рандомизированных клинических исследований по использованию статинов (>170 000 пациентов), проведенном группой исследователей CTT (Cholesterol Treatment Trialists'), было установлено, что снижение уровня ХС ЛПНП на каждый 1 ммоль/л (40 мг/дл) сопровождается снижением смертности от всех причин на 10%, смертности от ССЗ -на 20%, риска развития коронарных осложнений - на 23%, инсульта - на 17% [20]. Аналогичные результаты получены и в другом крупном метаанализе [21]. Преимущества лечения статинами оказались значительными уже в 1-й год, а по мере увеличения длительности лечения их выраженность усиливалась. У пациентов, получавших статины, также не наблюдалось увеличения риска смертельных исходов, связанных с несердечными причинами, включая онкологические заболевания.
Большинство проведенных метаанализов включали исследования по первичной и вторичной профилактике. Абсолютное преимущество лечения статинами может быть менее значительным у лиц с низким риском при первичной профилактике [22]. Однако в одном из крупнейших мета-анализов было отмечено, что относительное снижение риска при первичной профилактике практически такое же, как и при вторичной профилактике, но у лиц с меньшим риском снижение абсолютного риска также менее выраженное [23]. Обобщенные результаты проведенных клинических исследований позволяют предположить, что клинический эффект препаратов во многом определяется степенью снижения уровня ХС ЛПНП и достижением целевых значений ХС ЛПНП у данного пациента.
При назначении статинов как препаратов первой линии в коррекции дислипидемии и лечении атеросклероза рекомендуется придерживаться следующей схемы [2]:
1) оценить общий риск развития ССЗ у данного пациента;
2) обсудить с пациентом особенности профилактики или лечения ССЗ;
3) определить целевой уровень ХС ЛПНП в соответствии с категорией риска;
4) подсчитать в процентах степень снижения уровня ХС ЛПНП, необходимую для достижения его целевых значений;
5) выбрать из группы статинов препарат, который может обеспечить такую степень снижения уровня ХС ЛПНП;
6) так как ответ на терапию статинами у разных пациентов может различаться, следует контролировать динамику уровня ХС ЛПНП и при необходимости увеличивать дозу препарата до достижения целевых значений;
7) если монотерапия статинами не позволяет достичь цели, следует рассмотреть возможность назначения комбинированной терапии (эзетимиб, ингибиторы PCSK9).
Такая схема, по мнению экспертов, позволяет повысить эффективность лечения путем увеличения приверженности. При лечении статинами следует учитывать такие факторы, как общеклиническое состояние (коморбидность), сопутствующие препараты и их переносимость, местные особенности лечения и его стоимость, что играет большую роль в определении окончательного выбора препарата и дозы.
В завершение этой части необходимо подчеркнуть, что приоритетная позиция статинов в лечении атеросклероза и связанных с ним заболеваний четко определена во всех ныне действующих рекомендациях [2, 6, 24]. Определение степени риска, выбор препарата с соответствующей дозой, определение целевого уровня ХС ЛПНП - таков порядок действий врача. В частности, в последних американских рекомендациях указывается, что у пациентов с клиническими проявлениями ССЗ, связанных с атеросклерозом, т.е. у лиц с самым высоким риском, рекомендуется снижение уровня ХС ЛПНП при помощи высокоинтенсивной или максимально переносимой статинотерапии [6].
Что касается целевого уровня, то в настоящее время не установлен какой-либо "нижний предел" уровня ХС ЛПНП, после достижения которого дальнейшее снижение риска развития сердечно-сосудистых событий прекратится и появятся нежелательные эффекты. Согласно данным одного из метаанализов, наибольшее снижение риска сердечно-сосудистых осложнений отмечалось в подгруппе пациентов, у которых уровень ХС ЛПНП был <1,30 ммоль/л (50 мг/дл) [10]. Например, в исследовании ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab), в которое было включено 18 924 пациента, перенесших ОКС, на фоне 4-месячной терапии ингибитором PCSK9 алироку-мабом уровень ХС ЛПНП составил 1 ммоль/л (39,8 мг/дл) по сравнению с 2,4 ммоль/л (93,3 мг/дл) в группе плацебо, что сопровождалось статистически значимым снижением в дальнейшем частоты больших сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, смерть от ИБС или нестабильная стенокардия, потребовавшая
"Л 6
госпитализации) при хорошей переносимости препарата [25]. Таким образом, в настоящее время есть основания предполагать, что чем более выраженным будет снижение уровня ХС ЛПНП при приеме статинов, тем значительнее снизится риск сердечно-сосудистых событий.
Приверженность терапии
Выше указывалось, что одной из проблем в терапии ста-тинами является низкая приверженность к выполнению рекомендаций врача. Между тем, как отмечено в клинических исследованиях, низкая приверженность лекарственной терапии часто ассоциируется с обострениями ССЗ и развитием их осложнений. Целью одного из недавних исследований была оценка риска развития фатального инсульта у пациентов с низкой приверженностью терапии статинами и/или антигипертензивной терапии [26]. В это популяци-онное исследование, основанное на анализе электронных историй болезни, были включены данные 58 266 пациентов с гиперхолестеринемией в возрасте 30 лет и старше без указания в анамнезе на инсульт и кардиоваскулярные заболевания. За 5,5 года наблюдения 532 пациента умерли после инсульта. Сравнивали приверженность лекарственной терапии между умершими от инсульта и остальными пациентами и определяли ее взаимосвязь с риском развития инсульта. У пациентов с гиперхолестеринемией, не приверженных терапии, в сравнении с пациентами с хорошей приверженностью лечению риск развития фатального инсульта был выше на 35% (отношение рисков 1,35; 95% ДИ 1,04-1,74) через 1,5 года от начала наблюдения и выше почти в 2 раза (отношение рисков 2,04; 95% ДИ 1,72-2,43) в конце периода наблюдения.
У пациентов с гиперхолестеринемией и артериальной гипертонией, не приверженных терапии статинами и анти-гипертензивными препаратами, в сравнении с больными с хорошей приверженностью лечению отношение шансов развития фатального инсульта составило 7,43 (95% ДИ 5,22-10,59). Если пациенты не были привержены терапии статинами, но принимали антигипертензивные препараты, то отношение шансов развития фатального инсульта снижалось до 1,82 (95% ДИ 1,43-2,33), если пациенты были привержены терапии статинами, но имели плохую приверженность терапии антигипертензивными препаратами, то отношение шансов было равно 1,30 (95% ДИ 0,53-3,20). Таким образом, пациенты с гиперхолестеринемией и артериальной гипертонией с низкой приверженностью терапии статинами и антигипертензивной терапии имели повышенный риск развития фатального инсульта. Риск инсульта снижался, если пациент был привержен терапии хотя бы одним из препаратов [26].
Как подчеркивается в европейских рекомендациях по коррекции дислипидемий, назначение статинов должно обсуждаться с пациентом до начала лечения, особенно когда оно рассматривается для первичной профилактики ССЗ [2]. Это обсуждение включает адекватное объяснение па-
I-
=г ¡5
2 % Б I ¥ § S S
^ Я о о ^ х
<D О. Ш С
(D
14 12 10 8
0,2 0,4 0,6 0,8 Количество сайтов, абс.
1,0
Рис. 3. Корреляция между количеством веб-сайтов (найдены при помощи Google), распространяющих ложную информацию о нежелательных эффектах статинов (количество веб-сайтов стандартизировано по количеству сайтов о статинах в целом), и количеством лиц с непереносимостью статинов по данным исследований в разных странах (обозначены флагом государства) (r = 0,868; p = 0,0001).
циенту понятия сердечно-сосудистого риска, его значения и возможностей его модификации. После назначения лечения основное внимание уделяется достижению его целей, оценке приверженности и возможных причин несоблюдения предписанного режима лечения, в частности нежелательных явлений. Обсуждение с пациентом возможности развития нежелательных явлений при терапии статинами важно еще и потому, что в средствах массовой информации часто тиражируются неверные представления о стати-нах. В этой связи следует напомнить об описании эффекта ноцебо при анализе отдаленных результатов исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) по переносимости аторвастатина 10 мг в сравнении с плацебо с использованием двойного слепого метода и открытого наблюдения [27]. Известно о прямой корреляционной связи между количеством сайтов, распространяющих ложную информацию о нежелательных эффектах статинов, и количеством лиц с непереносимостью статинов по данным исследований (рис. 3) [28].
Многие пациенты сообщают своим врачам о неблагоприятных эффектах статинов, возможно, из-за ожидания повышенной вероятности их развития. Например, в нашей стране ожидание пациентами гепатотоксических эффектов статинов зачастую принимает гипертрофированный характер. Между тем можно дать ссылку на недавнюю публикацию согласительного документа экспертов EAS (European Atherosclerosis Society - Европейское общество по атеросклерозу) по проблемам переносимости статинов [29]. Для объективной оценки риска возможного нежелательного влияния длительной статинотерапии на углеводный обмен, когнитивные, почечную и печеночную функции, а также риска развития катаракты и геморрагического инсульта эксперты проанализировали данные литературы за 2000-2017 годы. В частности, в публикации указывает-
/—
Рис. 4. Безопасность статинов: риск и польза [29]. СД - сахарный диабет.
ся, что, согласно базе данных GPRD (UK General Practice Research Database - База данных исследований общей врачебной практики Великобритании) за 1997-2006 годы, поражение статинами печени выявлялось крайне редко, чаще при использовании аторвастатина и симвастатина [30]. Гепатотоксичность наблюдалась только при использовании более высоких доз препаратов. По данным FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США), поражение печени при применении статинов также встречалось редко - не более 2 случаев на 2 млн. пациенто-лет, а в базе данных SADRAC (Swedish Adverse Drug Reactions Advisory Committee - Шведский консультативный комитет по изучению нежелательных эффектов лекарственных препаратов) за 1998-2010 годы при лечении статинами поражение печени отмечалось с частотой 1,2 случая на 100 000 лиц, получающих эти препараты [31, 32]. Высокопрофессиональный совет экспертов пришел к заключению, что баланс желательных и нежелательных эффектов статинов явно складывается в пользу благоприятных эффектов, со значительным снижением риска сердечно-сосудистых событий, а ряд об-
суждаемых нежелательных эффектов относятся к мифам (рис. 4).
Статин-ассоциированные мышечные симптомы, которые детально обсуждаются еще в одном согласительном документе европейских экспертов [33], - нежелательное явление, о котором сообщается наиболее часто и которое оказывает негативное влияние на приверженность терапии. В цитированном выше исследовании ASCOT эффект ноцебо относился именно к мышечным симптомам [27]. Авторы пришли к заключению, что высокая частота мышечных симптомов, о которых сообщается в наблюдательных, а значит открытых, исследованиях, во многом связана с эффектом ноцебо. В этой ситуации практическому врачу необходимо помнить о том, что надо внимательно изучать связь между приемом статинов и жалобами на различные мышечные ощущения, включая боли и слабость, и проводить попытки замены одного статина на другой, прежде чем констатировать непереносимость этих препаратов.
Одним из важных вопросов, который следует учитывать при назначении статинов, является взаимодействие с другими лекарственными препаратами [2, 34]. Статины различаются по таким свойствам, как всасывание, биодоступность. связывание с белками плазмы, выведение и растворимость. Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами, а другие статины представляют собой активную лекарственную форму. Всасывание препаратов этой группы варьирует от 20 до 98%. Многие статины в значительной степени подвергаются метаболизму в печени с участием изоферментов цитохрома P450, за исключением правастатина, розувастатина и питавастатина. Эти ферменты экспрессируются в основном в печени и стенке кишечника. В ряде случаев развитие миопатии может быть связано с лекарственными взаимодействиями. В табл. 3 указаны препараты, которые часто применяются в клинической практике и метаболизи-руются цитохромной системой печени. Более детальный перечень нежелательных взаимодействий разных препаратов со статинами представлен в большом согласительном документе, подготовленном американскими экспертами
Таблица 3. Препараты, применяемые в клинической практике, которые метаболизируются цитохромной системой печени, и их взаимодействие со статинами (по [35, 36])
Препараты Аторвастатин Ловастатин Симвастатин Розувастатин
Противогрибковые: азолы + + + -
Эритромицин и другие макролиды + + + -
Гемфиброзил НД + + +
Фенофибрат НД НД - -
Ниацин - + - -
Варфарин + + + +
Ингибиторы ВИЧ-протеаз + + + -
Обозначения: НД - недостоверно, «+» - взаимодействуют, «-» -не взаимодействуют.
по клинической фармакологии [34]. В тех случаях, когда необходим совместный прием этих препаратов со статинами, желательно использовать препарат с более низким сродством к печеночной цитохром-Р450-ферментной системе и не имеющий клинически значимых перекрестных реакций с вышеуказанными препаратами.
С целью улучшения приверженности лечению рекомендуют привлекать профессионалов, таких как медсестры и фармацевты, для реализации комплексных мероприятий, которые могут включать в себя телефонный и иной контроль выполнения назначений [37]. Однако реализация этих мероприятий затруднена по экономическим причинам. Предлагается ориентироваться не на профессионалов, а на людей из социального окружения пациента, а именно на супругов, других членов семьи, опекунов или иные ключевые фигуры, а также на непрофессиональные группы в обществе, что может оказаться экономически эффективным способом улучшения приверженности. Для улучшения приверженности пациента режиму лечения врач должен придерживаться следующих принципов [2]:
1) "обсуждать", а не "диктовать" режим приема препаратов, принимая во внимание индивидуальный распорядок дня пациента и его потребности;
2) назначения сопровождать четкими устными и письменными инструкциями;
3) по возможности упростить режим приема препаратов путем снижения кратности приема;
4) регулярно оценивать лекарственную терапию для минимизации полипрагмазии;
5) поощрять самоконтроль пациента и использовать различные технологии для напоминания о приеме препаратов;
6) предоставлять пациенту информацию о частых побочных эффектах препаратов и обсуждать с ним стратегию лечения;
7) привлекать к участию в лечении членов семьи пациента или опекунов.
Статины в клинической практике
Как отмечено в целом ряде исследований, включая российское эпидемиологическое исследование ЭССЕ-РФ, несмотря на высокую эффективность и доказанную безопасность, назначение статинов врачами первичного звена и терапевтами в России остается явно недостаточным [38]. Согласно этому исследованию, только 42% пациентов со стабильной ИБС знают уровень своего ХС, меньше 10% получают статины и менее чем у 10% из них достигается целевой уровень ХС ЛПНП.
В нашей стране, по данным регистра РЕКВАЗА, настороженность врачей в отношении выявления и коррекции гиперхолестеринемии остается низкой [39]. Так, например, пациентам с высоким и очень высоким риском сердечнососудистых осложнений (т.е. с абсолютными показаниями к приему статинов) статины были назначены лишь в 17,8%
100 г
со о н х аз s J со
2
80
60
40
20
30
60
- 55
- 31
15 9
EUROASPIRE IV
EUROASPIRE V
Высокоинтенсивная статинотерапия Статинотерапия умеренной интенсивности I Без липидснижающей терапии
Рис. 5. Увеличение количества пациентов, перенесших инфаркт миокарда, которые после выписки получали стати-нотерапию разной интенсивности (аторвастатин 40-80 мг, розувастатин 20-40 мг, симвастатин 20-40 мг + эзетимиб 10 мг, правастатин 40 мг + эзетимиб 10 мг, ловастатин 40 мг + эзетимиб 10 мг, флувастатин 80 мг + эзетимиб 10 мг, аторвастатин 10-80 мг + эзетимиб 10 мг, розувастатин 5-40 мг + эзетимиб 10 мг, ингибиторы РСБК9 в виде монотерапии и в комбинированной терапии).
41%
EUROASPIRE IV
36%
EUROASPIRE V
ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л ХС ЛПНП 1,8-2,4 ммоль/л ХС ЛПНП >2,5 ммоль/л
Рис. 6. Количество пациентов, перенесших инфаркт миокарда, у которых был достигнут целевой уровень ХС ЛПНП после выписки на фоне проведения высокоинтенсивной липидснижающей терапии.
случаев. В исследовании отмечено, что даже в тех случаях, когда статины были назначены, их дозы были небольшими и не позволяли достичь целевых значений ХС ЛПНП.
Недавно были представлены результаты исследования EUROASPIRE V (European Survey of Cardiovascular Disease Prevention and Diabetes), согласно которым количество пациентов со стабильной ИБС, принимающих статины, значительно увеличилось, однако частота достижения целевого уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л практически не изменилась (рис. 5, 6) [40].
Для достижения необходимого уровня контроля липид-ных показателей большое значение имеют как выраженность липидснижающего действия выбранного статина, так и его доза. В российском исследовании АРГО был проведен анализ распространенности гиперхолестеринемии в условиях амбулаторной практики на большой популяции лиц (в окончательный анализ вошло 18 273 пациента) с различной степенью сердечно-сосудистого риска [41]. Оказалось, что средний уровень общего ХС у пациентов, принимавших ро-зувастатин (5,38 ммоль/л), был ниже, чем у принимавших аторвастатин (5,78 ммоль/л) и симвастатин (6,01 ммоль/л). Таким образом, вероятность достижения целевого уровня ХС повышалась при приеме более мощных статинов. Что касается доз препаратов, то, по данным этого исследования, среди получавших аторвастатин 3448 пациентов доза 80 мг была рекомендована только 12 пациентам, а среди получавших розувастатин в дозе 40 мг - 8 из 1095 пациентов [41]. Эти данные указывают на неоправданно редкое применение статинов в высоких дозах в тех случаях, когда это необходимо, и, как следствие, отмечается низкая частота достижения целевого уровня ХС ЛПНП.
Заключение
Длительная терапия статинами значительно снижает вероятность развития атеросклероза и его прогрессиро-вания, уменьшает риск развития ССЗ и их осложнений. Важное значение имеет правильный выбор препарата в соответствии с клинической ситуацией с достижением и поддержанием целевых значений липидных показателей. Более выраженное снижение уровня ХС ЛПНП ассоциируется с более значительным улучшением сердечно-сосудистого прогноза. Констатируется хорошая переносимость стати-нов с явным перевесом положительных эффектов, значимость которых существенно увеличивается при вторичной профилактике.
Список литературы
1. Федеральная служба государственной статистики (Росстат). Здравоохранение в России 2017. Статистический сборник. М., 2017. 170 с.
2. Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, Hoes AW, Jennings CS, Landmesser U, Pedersen TR, Reiner Z, Riccardi G, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Verschuren WM, Vlachopoulos C, Wood DA, Zamorano JL. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis 2016 Oct;253:281-344.
3. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burni-er M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitz-ka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2018 Sep;39(33):3021-104.
4. Kannel WB. Range of serum cholesterol values in the population developing coronary artery disease. The American Journal of Cardiology 1995 Sep;76(9):69C-77C.
5. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, Hegele RA, Krauss RM, Raal FJ, Schunkert H, Watts GF, Boren J, Fazio S, Horton JD, Masana L, Nicholls SJ, Nordest-gaard BG, van de Sluis B, Taskinen MR, Tokgözoglu L, Landmesser U, Laufs U, Wiklund O, Stock JK, Chapman MJ, Catapano AL. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European Heart Journal 2017 Aug;38(32):2459-72.
6. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, Braun LT, de Ferranti S, Faiella-Tommasino J, Forman DE, Goldberg R, Heidenreich PA, Hlatky MA, Jones DW, LloydJones D, Lopez-Pajares N, Ndumele CE, Orringer CE, Peralta CA, Saseen JJ, Smith SC Jr, Sperling L, Virani SS, Yeboah J. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/ NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: Executive Summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on clinical practice guidelines. Journal of the American College of Cardiology 2019 Jun;73(24):3168-209.
7. Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994 Nov;344(8934):1383-9.
8. Weng TC, Yang YH, Lin SJ, Tai SH. A systematic review and me-ta-analysis on the therapeutic equivalence of statins. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2010 Apr;35(2):139-51.
9. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, Bays HE, McKenney JM, Miller E, Cain VA, Blasetto JW; STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR trial). The American Journal of Cardiology 2003 Jul;92(2):152-60.
10. Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S, Arsenault BJ, Amarenco P Pedersen TR, LaRosa JC, Waters DD, DeMicco DA, Simes RJ, Keech AC, Colquhoun D, Hitman GA, Betteridge DJ, Clearfield MB, Downs JR, Colhoun HM, Gotto AM Jr, Ridker PM, Grundy SM, Kastelein JJ. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. Journal of the American College of Cardiology 2014 Aug;64(5):485-94.
11. Chasman DI, Giulianini F, MacFadyen J, Barratt BJ, Nyberg F, Ridker PM. Genetic determinants of statin-induced low-density lipoprotein cholesterol reduction: the Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuva-statin (JUPITER) trial. Circulation: Cardiovascular Genetics 2012 Apr;5(2):257-64.
12. Ray KK, Cannon CP, McCabe CH, Cairns R, Tonkin AM, Sacks FM, Jackson G, Braunwald E; PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes: results from the PROVE IT-TIMI 22 trial. Journal of the American College of Cardiology 2005 Oct;46(8):1405-10.
13. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, Caforio ALP, Crea F, Goudevenos JA, Halvorsen S, Hin-dricks G, Kastrati A, Lenzen MJ, Prescott E, Roffi M, Valgimigli M, Varenhorst C, Vranckx P, Widimsky P; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: the Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2018 Jan;39(2):119-77.
14. Crouse JR 3rd, Raichlen JS, Riley WA, Evans GW, Palmer MK, O'Leary DH, Grobbee DE, Bots ML; METEOR Study Group. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2007 Mar;297(12):1344-53.
15. Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ, Chapman MJ, Erbel RM, Lib-by P, Reichlen JS, Uno K, Borgman M, Wolski K, Nissen SE. Effect of
two intensive statin regimens on progression of coronary disease. The New England Journal of Medicine 2011 Dec;365(22):2078-87.
16. Nicholls SJ, Tuzcu EM, Sipahi I, Grasso AW, Schoenhagen P, Hu T Wolski K, Crowe T, Desai MY Hazen SL, Kapadia SR, Nissen SE. Statins, high-density lipoprotein cholesterol, and regression of coronary atherosclerosis. JAMA 2007 Feb;297(5):499-508.
17. Nicholls SJ, Ballantyne C, Barter P, Chapman M, Erbel R, Libby P, Raichlen J, Uno K, Puri R, Kataoka Y Wolski K, Nissen S. Regression of coronary atheroma volume in patients receiving high dose statin therapy: analysis of the SATURN study. Journal of the American College of Cardiology 2012 Mar;59(13):E1502.
18. Zhou Q, Liao JK. Pleiotropic effects of statins. Basic research and clinical perspectives. Circulation Journal 2010 May;74(5):818-26.
19. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nord-estgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. The New England Journal of Medicine 2008 Nov;359(21):2195-207.
20. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010 Nov;376(9753):1670-81.
21. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Fulcher J, O'Connell R, Voysey M, Emberson J, Blackwell L, Mihaylova B, Simes J, Collins R, Kirby A, Colhoun H, Braunwald E, La Rosa J, Pedersen TR, Tonkin A, Davis B, Sleight P, Franzosi MG, Baigent C, Keech A. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015 Apr;385(9976):1397-405.
22. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators; Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray A, Collins R, Baigent C. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012 Aug;380(9871):581-90.
23. Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Ward K, Ebrahim S. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2013 Jan;(1):CD004816.
24. Ежов М.В., Сергиенко И.В., Аронов Д.М., Арабидзе Г.Г., Ах-меджанов Н.М., Бажан С.С., Балахонова Т.В., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Бубнова М.Г., Воевода М.И., Галявич А.С., Гор-някова Н.Б., Гуревич В.С., Драпкина О.М., Дупляков Д.В., Ерегин С.Я., Зубарева М.Ю., Карпов Р.С., Карпов Ю.А., Ко-зиолова Н.А., Коновалов Г.А., Константинов В.О., Космаче-ва Е.Д., Мартынов А.И., Небиеридзе Д.В., Покровский С.Н., Рагино Ю.И., Скибицкий В.В., Смоленская О.Г., Чазова И.Е., Шальнова С.А., Шапошник И.И., Кухарчук В.В. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. VI пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии 2017;3(28):5-22.
25. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. The New England Journal of Medicine 2018 Nov;379(22):2097-107.
26. Herttua K, Martikainen P, Batty GD, Kivimaki M. Poor adherence to statin and antihypertensive therapies as risk factors for fatal stroke. Journal of the American College of Cardiology 2016 Apr;76(13):1507-15.
27. Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, Collier T, Dahlof B, Poulter N, Collins R, Sever P; ASCOT Investigators. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the
Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet 2017 Jun;389(10088):2473-81.
28. Khan S, Holbrook A, Shah BR. Does Googling lead to statin intolerance? International Journal of Cardiology 2018 Jul;25:25-7.
29. Mach F, Ray KK, Wiklund O, Corsini A, Catapano AL, Bruckert E, De Backer G, Hegele RA, Hovingh GK, Jacobson TA, Krauss RM, Laufs U, Leiter LA, März W, Nordestgaard BG, Raal FJ, Roden M, Santos RD, Stein EA, Stroes ES, Thompson PD, Tokgözoglu L, Vladutiu GD, Gencer B, Stock JK, Ginsberg HN, Chapman MJ; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Adverse effects of statin therapy: perception vs the evidence - focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. European Heart Journal 2018 Jul;39(27):2526-39.
30. Clarke AT, Johnson PC, Hall GC, Ford I, Mills PR. High dose ator-vastatin associated with increased risk of significant hepatotoxicity in comparison to simvastatin in UK GPRD Cohort. PLoS One 2016 Mar;11(3):e0151587.
31. U.S. Department of Health and Human Services; Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research (CDER); Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for industry. Drug-induced liver injury: premarketing clinical evaluation. 2009. Available from: https://www.fda.gov/media/116737/ download Accessed 2019 Jun 23.
32. Björnsson E, Jacobsen EI, Kalaitzakis E. Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing. Journal of Hepatology 2012 Feb;56(2):374-80.
33. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, Vladutiu GD, Raal FJ, Ray KK, Roden M, Stein E, Tokgözoglu L, Nordestgaard BG, Bruckert E, De Backer G, Krauss RM, Laufs U, Santos RD, Hegele RA, Hov-ingh GK, Leiter LA, Mach F, März W, Newman CB, Wiklund O, Jacobson TA, Catapano AL, Chapman MJ, Ginsberg HN; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy - European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. European Heart Journal 2015 May;36(17):1012-22.
34. Wiggins BS, Saseen JJ, Page RL 2nd, Reed BN, Sneed K, Ko-stis JB, Lanfear D, Virani S, Morris PB; American Heart Association Clinical Pharmacology Committee of the Council on Clinical Cardiology; Council on Hypertension; Council on Quality of Care and Outcomes Research; Council on Functional Genomics and Translational Biology. Recommendations for management of clinically significant drug-drug interactions with statins and select agents used in patients with cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2016 Nov;134(21):e468-95.
35. Guengerich FP. Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 1999;39:1-17.
36. Paoletti R, Corsini A, Bellosta S. Pharmacological interactions of statins. Atherosclerosis. Supplements. 2002 May;3(1):35-40.
37. Nieuwlaat R, Wilczynski N, Navarro T, Hobson N, Jeffery R, Keepa-nasseril A, Agoritsas T, Mistry N, lorio A, Jack S, Sivaramalingam B, Iserman E, Mustafa RA, Jedraszewski D, Cotoi C, Haynes RB. Interventions for enhancing medication adherence. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 Nov;(11):CD000011.
38. Шальнова С.А., Деев А.Д., Метельская В.А., Евстифеева С.Е., Ротарь О.П., Жернакова Ю.В., Бойцов С.А. от имени участников исследования ЭССЕ-РФ. Информированность и особенности терапии статинами у лиц с различным сердечно-сосудистым риском: исследование ЭССЕ-РФ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2016;15(4):29-37.
39. Бойцов С.А., Якушин С.С., Марцевич С.Ю., Лукьянов М.М., Никулина Н.Н., Загребельный А.В., Воробьев А.Н., Переверзе-ва К.Г., Правкина Е.А., Деев А.Д., Андреенко Е.Ю., Ершова А.И., Мешков А.Н., Мясников Р.П., Сердюк С.Е., Харлап М.С. Амбу-латорно-поликлинический регистр кардиоваскулярных забо-
с
леваний в Рязанской области (РЕКВАЗА): основные задачи, опыт создания и первые результаты. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2013;9(1):4-14.
40. De Backer G, Jankowskib P, Kotseva K, Mirrakhimov E, Reinere Z, Rydénf L, Tokgözoglug L, Wood D, De Bacquer D; EUROASPIRE V collaborators; Writing Committee; Scientific Steering/Executive Committee; Coordinating centre; Diabetes centre; Data management centre; Statistical analysis centre; Central laboratory; Study centres, organisations, investigators and other research personnel (National Co-ordinators in each country are indi-
cated by asterisk). Management of dyslipidaemia in patients with coronary heart disease: results from the ESC-EORP EUROASPIRE V survey in 27 countries. Atherosclerosis 2019 Jun;285:135-46.
41. Ммеджанов H.M., Небиеридзе Д.В., Сафарян A.C., Вы-годин ВА, Шураев A.IO., Ткачева О.Н., Лишута A.C. Aна-лиз распространенности гиперхолестеринемии в условиях амбулаторной практики (по данным исследования APГО): часть I. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2015;11(3):253-60. é
The Efficacy and Safety of Statin Therapy
Yu.A. Karpov
In the Russian Federation, cardiovascular diseases (CVD) account for approximately 46% of deaths. Among many risk factors, hypercholesterolemia plays the main role in the development of atherosclerosis and associated CVD. Statins are the most effective drugs for prevention and treatment of atherosclerosis. Rosuvastatin reduces cholesterol level to the greatest extent and can be used for both primary and secondary prevention of CVD associated with atherosclerosis.
Key words: hypercholesterolemia, atherosclerosis, cardiovascular complications, statins, efficacy, safety, rosuvastatin.
