CC BY
131Статины как препараты первой линии профилактики и лечения атеросклероза и связанных с ним
Ю.А. Карпов
За последние 20 лет было проведено несколько десятков рандомизированных клинических исследований, в которых изучалась эффективность статинов в разных популяциях - у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и у лиц без заболеваний в сравнении с плацебо или при различных режимах интенсивности статинотерапии. Доказанные в этих исследованиях снижение частоты сердечно-сосудистых событий и высокая безопасность позволили статинам. несмотря на появление нового и высокоэффективного класса препаратов - моноклональных антител, ингибиторов РСБК9 (пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 9), сохранить на сегодняшний день позиции препаратов основного класса в липидснижающей терапии с приоритетным назначением, которые применяются для лечения пациентов с гиперхолестеринемией и атеросклерозом.
Ключевые слова: атеросклероз, связанные с атеросклерозом заболевания, статины, безопасность.
заболеваний
В основе развития большинства сердечно-сосудистых заболеваний лежит атеросклероз, а одной из главных причин его возникновения является гиперхолестеринемия [1]. Гиперхолестеринемия - это нарушения метаболизма липи-дов, наибольшее внимание из которых уделяется повышению уровня общего холестерина (ХС) и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). По данным эпидемиологических исследований была установлена прямая связь между высокими уровнями ХС и повышенным риском развития ише-мической болезни сердца (ИБС), а в дальнейшем было доказано и обратное: снижение повышенного уровня ХС, и в частности ХС ЛПНП, способствует уменьшению риска развития ИБС и связанных с ней фатальных осложнений [2, 3].
Рекомендации по лечению дислипидемий. В новых рекомендациях ESC/EAS (European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society - Европейское общество кардиологов/Европейское общество по атеросклерозу) по лечению дислипидемий, которые были представлены в 2016 г., выделяют 10 ключевых позиций, определяющих стратегию ведения лиц с риском развития атеросклероза и его осложнений [4]. Среди этих 10 позиций большинство относятся к ХС ЛПНП и снижению его уровня при помощи статинов. Указывается, что определение уровня ХС ЛПНП следует использовать при скрининге и оценке риска; ХС ЛПНП является первичной целью в лечении, причем у пациентов с очень высоким риском (к ним относятся пациенты с диагнозом сердечно-сосудистого заболевания и некоторые другие) необходимо снижать его до уровня <1,8 ммоль/л (70 мг/дл); статины обычно применяют в качестве первой линии терапии для достижения целевого
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: yuri_karpov@inbox.ru
уровня ХС ЛПНП, и их следует назначать в высшей рекомендованной дозе или в максимально переносимой дозе для достижения цели; лечение статинами рекомендовано для пожилых пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием таким же образом, как и для пациентов молодого возраста; высокие дозы статинов следует назначать сразу после поступления всем пациентам с острым коронарным синдромом (ОКС) без противопоказаний или без непереносимости в анамнезе независимо от исходного уровня ХС ЛПНП. В случае недостижения у больного целевого уровня ХС ЛПНП (>1,8 ммоль/л), несмотря на прием максимально переносимой дозы статина, исходя из результатов исследования IMPROVE-IT, рекомендуется присоединить эзетимиб, а затем, при необходимости, и моно-клональные антитела, ингибиторы пропротеиновой кон-вертазы субтилизин/кексин типа 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9) [5].
Было установлено, что препараты, ингибирующие PCSK9, дополнительно к статинам снижают уровень ХС ЛПНП крови на 50-70% и, как показали результаты завершившихся недавно крупных рандомизированных клинических исследований FOURIER и ODYSSEY Outcomes, обладают способностью снижать риск сердечно-сосудистых осложнений, в том числе сердечно-сосудистой смертности [6]. Потенциальными кандидатами для лечения этим классом препаратов считается довольно широкий круг лиц с высоким уровнем ХС ЛПНП, за исключением пациентов с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, для которой характерен истинный дефицит клеточных рецепторов ЛПНП. Выявление у пациентов гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии в сочетании с любыми формами сердечно-сосудистых заболеваний или существенными факторами риска их развития делает применение у них ингибиторов PCSK9 как дополнительного вида лечения еще более обоснованным.
Таблица 1. Российские рекомендации: более низкий целевой уровень ХС ЛПНП у пациентов с очень высоким риском (по [7])
Рекомендуемые целевые уровни ХС ЛПНП в зависимости от категории риска Класс рекомендаций Уровень доказательности
У пациентов с очень высоким риском целевой уровень ХС ЛПНП <1,5 ммоль/л или его снижение по меньшей мере на 50%, если уровень ХС ЛПНП 1,5-3,5 ммоль/л I B
У пациентов с высоким риском целевой уровень ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л или его снижение по меньшей мере на 50%, если уровень ХС ЛПНП 2,5-5,0 ммоль/л I B
У пациентов с умеренным и низким риском целевой уровень ХС ЛПНП <3,0 ммоль/л IIa C
Целевой уровень ХС. Показателем эффективности лечения гиперхолестеринемии является достижение и поддержание целевого уровня ХС ЛПНП, который определяется степенью сердечно-сосудистого риска. В рекомендациях ESC/EAS по лечению дислипидемий предлагается у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском поддерживать уровень ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л, у пациентов с высоким и умеренным сердечно-сосудистым риском -<2,5 и <3,0 ммоль/л соответственно [4]. В новых российских рекомендациях по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза с учетом данных недавно завершившегося клинического исследования FOURIER для пациентов с очень высоким риском рекомендуется еще более низкий целевой уровень ХС ЛПНП - <1,5 ммоль/л (табл. 1) [7].
Механизм действия статинов. Как уже отмечалось, центральное место в коррекции гиперхолестеринемии занимают статины. Эти препараты уменьшают синтез ХС в печени за счет ингибирования активности фермента HMG-CoA-редуктазы. Снижение внутриклеточной концентрации ХС вызывает увеличение экспрессии рецепторов ХС ЛПНП на поверхности гепатоцитов и повышение захвата ХС ЛПНП из крови, что приводит к снижению концентрации ХС ЛПНП и других апоВ-содержащих липопротеинов, включая богатые триглицеридами частицы. Степень снижения уровня ХС ЛПНП является дозозависимой и варьирует для разных статинов [4].
Также имеются значительные индивидуальные вариации снижения уровня ХС ЛПНП при приеме одной и той же дозы препарата [8]. Недостаточное снижение уровня ХС ЛПНП в ответ на статинотерапию в клинических исследованиях и в реальной клинической практике отчасти связано с плохой приверженностью к терапии, однако это может также быть обусловлено генетическими вариациями в генах, определяющих метаболизм как ХС, так и самого статина в печени.
Статины как основа первичной и вторичной профилактики атеросклероза. Ключевые позиции, которые
статины на сегодняшний день занимают в профилактике и лечении атеросклероза, обусловлены тем, что это наиболее полно исследованный класс липидснижающих препаратов, который имеет самую большую доказательную базу по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, а также обладает хорошей переносимостью. Было установлено, что статины достоверно снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность как при первичной, так и при вторичной профилактике, у мужчин и у женщин, во всех возрастных группах [4]. Кроме того, было продемонстрировано, что статины могут замедлять прогрессирование атеросклероза по данным визуализирующих методов, а также, возможно, способствуют его обратному развитию [9].
Первичная профилактика. Прогностическое значение снижения уровня ХС у больных артериальной гипертонией (АГ) детально изучалось в исследовании ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm) [10]. В этом исследовании оценивалась эффективность аторвастатина в дозе 10 мг у больных АГ с факторами риска развития ИБС, с исходно нормальным или умеренно повышенным уровнем общего ХС (<6,5 ммоль/л; тригли-цериды плазмы <4,5 ммоль/л). В течение 3 лет (исследование завершилось досрочно) препарат в сравнении с плацебо статистически значимо снизил суммарный риск развития нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и смерти от ИБС - на 36% (первичная конечная точка), суммарный риск сердечно-сосудистых осложнений и потребности в реваскуляризации миокарда - на 21%, риск коронарных осложнений - на 29%, инсультов - на 27% и возникновения нестабильной ИБС - на 41% [10, 11]. Стало ясно, что у больных АГ с высоким и очень высоким риском необходимо использовать статины для профилактики развития сердечно-сосудистых осложнений, что нашло свое отражение в рекомендациях ESH/ESC (ESH - European Society of Hypertension - Европейское общество по артериальной гипертонии) [12].
В исследование JUPITER было включено 17 092 пациента старше 50 лет (мужчины) и 60 лет (женщины) без анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний или сахарного диабета (СД), имевших уровень ХС ЛПНП <3,36 ммоль/л и повышенный уровень высокочувствительного С-реактив-ного белка (вч-СРБ) (2 мг/л и более) [13]. Средний уровень ХС ЛПНП до лечения составил 2,79 ммоль/л. Больных ран-домизировали в группы розувастатина 20 мг и плацебо. Несмотря на то что исследование было запланировано на 5 лет, оно было прекращено досрочно в связи с выявленным при анализе статистически значимым положительным результатом в группе розувастатина. Снижение уровня ХС ЛПНП на 50% и вч-СРБ на 37% ассоциировалось со снижением риска развития событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, любая реваску-ляризация, госпитализация по поводу нестабильной стено-
кардии) на 44% в сравнении с плацебо. Средний уровень ХС ЛПНП на фоне терапии розувастатином снизился до 1,43 ммоль/л. Результаты этого исследования стали весомым аргументом в пользу высокоактивной статинотерапии не только во вторичной, но и в первичной профилактике.
В 2016 г. были опубликованы результаты исследования НОРЕ-3, включавшего более 12,5 тыс. пациентов с умеренным риском сердечно-сосудистых осложнений [14]. Из них у 37% имелась АГ, у 13% регистрировалось нарушение толерантности к глюкозе или гликемия натощак, 27% участников курили, чуть менее 6% страдали СД, в 36% случаев выявлялся низкий уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и в 26% - отягощенный семейный анамнез по ИБС. Средний уровень общего ХС составил 5,2 ммоль/л, ХС ЛПНП - 3,3 ммоль/л, медиана вч-СРБ - 2,0 мг/л. Больным назначали комбинацию гипотензивного препарата (канде-сартан + гидрохлоротиазид) и розувастатина 10 мг/сут; в группах сравнения один или оба препарата заменяли плацебо. При этом у получавших розувастатин в дозе 10 мг был ниже на 24% композитный риск ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти и на 25% - количество госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, уровень ХС ЛПНП снижался в среднем на 22% (до 2,3 ммоль/л), а вч-СРБ - на 0,19 мг/л. Результаты исследования демонстрируют важность назначения статинов пациентам с умеренным сердечно-сосудистым риском, рассчитанным на основании клинических шкал.
Ишемическая болезнь сердца. Впервые эффективность симвастатина во вторичной профилактике ИБС была доказана в крупном рандомизированном клиническом исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), включавшем 4444 больных со стабильной стенокардией и/или ИМ в анамнезе и со значительно повышенным уровнем ХС ЛПНП плазмы [11]. Прием в течение 5,4 года симвастатина в дозе 20-40 мг в сравнении с плацебо статистически значимо снизил общую смертность - на 30%, сердечно-сосудистую смертность - на 42%, частоту острых коронарных событий - на 34%, потребность в проведении процедур реваскуляризации миокарда - на 37%.
В дальнейшем во всех крупных клинических исследованиях (CARE, LIPID, HPS и др.) у больных стабильной ИБС было показано, что постоянный прием различных стати-нов (симвастатин, правастатин, аторвастатин) в течение 3-6 лет по сравнению с плацебо уменьшает риск развития ИМ, нестабильной стенокардии и смертельных исходов на 25-40%, ишемических инсультов - на 25-30% на фоне снижения уровней общего ХС и ХС ЛПНП на 25-30 и 30-50% соответственно [15].
Были получены доказательства эффективности ста-тинов и у больных с острым ИМ. В исследовании PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) изучались преимущества более интенсивного снижения ХС ЛПНП
(аторвастатин 80 мг) по сравнению с менее интенсивным (правастатин 40 мг) у 4162 больных с ОКС начиная с первых дней заболевания и в течение 2 лет [16]. События комбинированной первичной конечной точки (смерть, ИМ, нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации, реваскуляризация спустя 1 мес после включения в исследование или инсульт) статистически значимо реже регистрировались в группе интенсивной терапии (22,4% против 26,3% в группе стандартной терапии). За 2 года наблюдения уровень ХС ЛПНП снизился до 95 мг/дл (2,46 ммоль/л) в группе правастатина и до 62 мг/дл (1,60 ммоль/л) в группе аторвастатина (p < 0,001), что обусловило статистически значимое уменьшение отношения рисков (на 16%) в пользу последнего [9]. В дальнейшем значительное улучшение прогноза у пациентов с ИМ в группе более интенсивного контроля ХС ЛПНП (симвастатин + эзетимиб) по сравнению с менее интенсивным контролем (симвастатин) было продемонстрировано в исследовании IMPROVE-IT [5].
Статины и СД. Роль статинов в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных СД также имеет большую доказательную базу. Существенное снижение числа сердечно-сосудистых событий при применении статинов у пациентов с ИБС и СД было отмечено еще в исследовании 4S. В специально организованном исследовании CARDS впервые было доказано, что лечение аторвастати-ном в дозе 10 мг является безопасным и эффективным в снижении риска развития сердечно-сосудистых событий у больных СД 2-го типа без клинических проявлений ИБС [17]. Всего в это исследование было включено 2838 больных с исходным уровнем ХС ЛПНП <4,14 ммоль/л; статистически значимое снижение риска сердечно-сосудистых событий в группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо произошло через 3,9 года, т.е. на 2 года раньше предполагаемого срока завершения исследования.
По данным метаанализа Cholesterol Treatment Trialists, эффективность статинов у больных СД не зависела от предшествующего сердечно-сосудистого анамнеза, наличия различных факторов сердечно-сосудистого риска (АГ, курение, избыточная масса тела или ожирение, снижение почечной функции, низкий уровень ХС ЛПВП) или исходного уровня ХС ЛПНП (если только он был не ниже 2,6 ммоль/л) [3]. Как и в других исследованиях, у больных СД 2-го типа даже при отсутствии дополнительных факторов риска наблюдался явный эффект терапии статинами в отношении снижения общей и сердечно-сосудистой смертности, ИМ, инсульта или потребности в реваскуляризации миокарда.
Статины и профилактика повторных инсультов. Одним из важнейших результатов применения липидсни-жающей терапии с помощью статинов стало снижение риска ишемических инсультов. Эти данные были получены уже в первых крупных исследованиях. В метаанализе данных 26 рандомизированных исследований по изучению применения статинов преимущественно у больных ИБС с
Таблица 2. Контроль липидов у пациентов с ХБП умеренной и тяжелой степени (по [4])
Рекомендации Класс рекомендаций Уровень доказательности
Пациенты с Ш-У стадией ХБП относятся к группе высокого или очень высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний I A
У пациентов с ХБП без гемодиализа показано использование статинов или комбинации статинов и эзетимиба I A
У пациентов с ХБП, зависимых от гемодиализа и без атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, использование статинов не рекомендовано Пациентам, принимающим статины, эзетимиб или комбинацию статинов и эзетимиба к моменту начала гемодиализа, прием этих препаратов следует продолжать, особенно при наличии сердечно-сосудистого заболевания Терапия статинами может рассматриваться у взрослых пациентов после трансплантации почки
клиническими проявлениями (общее количество - более 90 000 наблюдений) было выявлено снижение на фоне их приема риска инсульта на 21% в сравнении с плацебо [18]. При этом риск инсульта прямо пропорционально коррелировал с уровнем ХС ЛПНП, причем его снижение на каждые 10% уменьшало риск инсульта на 15,6%.
Основной задачей исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) было изучение влияния интенсивной терапии статинами на снижение риска повторного инсульта [19]. Это первое и единственное исследование по вторичной профилактике инсульта при помощи статинов у пациентов без клинических проявлений ИБС. В нем изучалось влияние агрессивной гиполипидемической терапии аторвастатином в дозе 80 мг на частоту цереброваскулярных конечных точек. Было выявлено, что применение аторвастатина в дозе 80 мг у пациентов с недавно перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) и без коронарной патологии в сравнении с плацебо снижает риск фатального и нефатального инсульта на 16%. Основное значение в профилактике повторного инсульта при лечении статинами, по-видимому, имеет замедление прогрессирования атеросклероза в артериях, кровоснабжающих головной мозг. Полученные результаты дают все основания для использования статинов с целью профилактики повторного инсульта у больных, перенесших инсульт или ТИА [18, 19].
Хроническая болезнь почек (ХБП) и статины. Снижение скорости клубочковой фильтрации ассоциируется
со значительным увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний независимо от других факторов риска. У пациентов с III и IV стадиями ХБП сердечно-сосудистая смертность в 2 и 3 раза соответственно выше, чем у лиц с нормальной почечной функцией. Следовательно, все больные ХБП рассматриваются как пациенты с высоким (III стадия ХБП) или очень высоким (IV-V стадия ХБП или нахождение на диализе) риском, поэтому у них нет необходимости применять какие-либо дополнительные шкалы для оценки сердечно-сосудистого риска [4]. У большинства пациентов с III-V стадией ХБП имеется значительно выраженная смешанная дислипидемия с очень высокой атерогенно-стью. Основные рекомендации по назначению статинов у пациентов с ХБП представлены в табл. 2. Особенно следует подчеркнуть важность вопросов безопасности и выбора дозы у пациентов с выраженной ХБП (III-V стадия), так как нежелательные эффекты обычно связаны с повышением дозы статинов вследствие увеличения концентрации препаратов в крови. Предпочтение следует отдавать режимам лечения и дозам, которые оказались благоприятными в рандомизированных контролируемых исследованиях, специально проведенных у таких пациентов. Эффективность профилактики коронарных событий была подтверждена при применении статинов в следующих дозах: флувастатин 80 мг, аторвастатин 20 мг, розувастатин 10 мг, симваста-тин/эзетимиб 20/10 мг, правастатин 40 мг и симвастатин 40 мг. Кроме того, статины, которые элиминируются печенью (флувастатин, аторвастатин, питавастатин), могут быть предпочтительны у этих пациентов [4]. Статины, которые метаболизируются при помощи цитохрома CYP3A4, могут вызывать нежелательные эффекты вследствие взаимодействия с другими препаратами; их необходимо применять с особой осторожностью. Следует учитывать, что аторвастатин в отличие от розувастатина метаболизирует-ся через систему цитохрома CYP3A4. При назначении розу-вастатина больным с коморбидной патологией, у которых, как правило, требуется проведение многокомпонентной фармакотерапии, риск развития нежелательных явлений вследствие лекарственного взаимодействия значительно меньше.
Статины и пожилой возраст. Снижение риска осложнений атеросклероза в популяции лиц пожилого возраста особенно важно, так как в этой возрастной группе отмечается наибольшая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний или субклинически выраженного атеросклероза и часто встречается дислипидемия. В метаана-лизе, посвященном изучению связи между уровнем ХС и сосудистой смертностью, было установлено, что высокий уровень ХС является значимым фактором риска смерти от ИБС во всех возрастных группах, но в старшей возрастной группе его влияние меньше. Снижение уровня общего ХС на 1 ммоль/л у лиц в возрасте 40-49 лет ассоциировалось с более выраженным уменьшением смертности от ИБС (от-
IIa
IIb
III
A
C
C
ношение рисков 0,44), чем у лиц в возрасте 80-89 лет (отношение рисков 0,85). Специально организованных клинических исследований по оценке эффективности ста-тинов у лиц пожилого возраста в рамках первичной профилактики не проводилось, однако имеются данные мета-анализа 8 крупномасштабных клинических исследований (n = 24 674), проведенного в подгруппах старше 65 лет [20]. Статинотерапия значительно уменьшала риск развития ИМ (отношение рисков 0,61) и инсульта (отношение рисков 0,76); снижение риска смерти от всех причин было недостоверным (отношение рисков 0,94). В исследовании по первичной профилактике JUPITER при post hoc анализе данных субъектов старше и младше 70 лет относительный риск снижения событий композитной первичной конечной точки на фоне приема розувастатина 20 мг оказался одинаковым в обеих группах [21].
Достоверное снижение риска сердечно-сосудистых событий на фоне длительной терапии статинами продемонстрировано в исследовании PROSPER у пациентов старше 65 лет и подтверждено данными группового анализа крупнейших исследований по вторичной профилактике [22]. В метаанализе Cholesterol Treatment Trialists снижение частоты основных сердечно-сосудистых событий оказалось прямо пропорционально абсолютному снижению уровня ХС ЛПНП [3]. Результаты шведского регистра ИМ показали, что лечение статинами ассоциируется со снижением сердечно-сосудистой смертности у очень старых пациентов после перенесенного ИМ, и, что особенно важно подчеркнуть, без увеличения риска развития онкозаболеваний [23].
Пожилой возраст как таковой и особенно из-за значительного количества коморбидных заболеваний, а также из-за приема большого количества препаратов, которые могут взаимодействовать со статинами, рассматривается как фактор повышения риска развития нежелательных эффектов статинов. При назначении статинов рекомендуется начинать с небольших доз и при необходимости медленно увеличивать дозу под контролем показателей безопасности (табл. 3).
Статины и когнитивная функция. Опасения по поводу неблагоприятного влияния статинов на когнитивную функцию были развеяны результатами метаанализа 25 рандомизированных контролируемых исследований по применению статинов (аторвастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина, симвастатина и розувастатина). В мета-анализе не было выявлено достоверного отрицательного влияния на мнестико-интеллектуальные способности как у пациентов с ненарушенной когнитивной функцией, так и у пациентов с болезнью Альцгеймера [24]. Следует отметить, что и предполагаемый благоприятный эффект на развитие и течение болезни Альцгеймера также не получил подтверждения при наблюдении за большими когортами пациентов или по данным метаанализа [25].
Таблица 3. Рекомендации ESC/EAS (2016) по лечению дисли-пидемий у пожилых (по [4])
Рекомендации Класс рекомендаций Уровень доказательности
У пожилых лиц с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания лечение статинами рекомендуется проводить таким же образом, как и у молодых пациентов I A
Так как у пожилых лиц чаще имеют место коморбидность и изменение фармакокинетики, липидснижающие препараты следует назначать вначале в небольших дозах и затем титровать их с осторожностью до достижения таких же целевых уровней липидов, как и у пациентов молодого возраста IIa C
Терапию статинами следует обсуждать у пожилых лиц и в отсутствие признаков сердечно-сосудистых заболеваний, особенно при наличии АГ, СД и дислипидемии и при курении IIa B
Выбор дозы статинов. Выбор правильной стартовой дозы статинов важен с практической точки зрения, так как позволяет в оптимальные сроки достичь целевого уровня ХС ЛПНП и уменьшить временные и финансовые затраты на повторные лабораторные обследования. Впервые различные режимы интенсивности статинотерапии в зависимости от выбора конкретного препарата и его доз были представлены в рекомендациях ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association - Американская коллегия кардиологов/Американская ассоциация кардиологов) 2013 г. по контролю за ХС крови с целью снижения сердечно-сосудистого риска, связанного с атеросклерозом, у взрослых [26]. К высокоинтенсивному режиму терапии было отнесено назначение розувастатина в дозе 20-40 мг или аторвастатина в дозе 40-80 мг. Такой режим терапии рекомендован пациентам с клиническими проявлениями заболеваний, связанных с атеросклерозом, или с семейной формой гиперхолестеринемии. В нашей стране, как и в Европе, при выборе препарата и его дозы следует пользоваться специальной таблицей из рекомендаций ESC/EAS 2016 г по лечению дислипидемий, в которой указаны дозы препаратов и их возможности в достижении целевого уровня ХС ЛПНП в соответствии со степенью сердечно-сосудистого риска [4].
При ведении пациентов в остром периоде ИМ в соответствии с рекомендациями высокоинтенсивная терапия статинами (розувастатин в дозе 20-40 мг или аторвастатин в дозе 40-80 мг) должна быть инициирована в первые дни госпитализации с последующим достижением целевого уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл) или по меньшей мере 50% снижения уровня ХС ЛПНП, если исходный его уровень находится между 1,8 и 3,5 ммоль/л (70 и 135 мг/дл). Такое назначение (класс рекомендаций I, уровень доказа-
Таблица 4. Рекомендации ЕБС/ЕАБ (2016) по лечению дис-липидемий у пациентов с ОКС или чрескожным коронарным вмешательством (по [4])
Рекомендации Класс рекомендаций Уровень доказательности
Инициация или продолжение терапии высокими дозами статинов сразу после поступления у всех пациентов с ОКС, не имеющих противопоказаний или непереносимости, независимо от исходных значений ХС ЛПНП I A
Если у пациента после ОКС целевой уровень ХС ЛПНП не достигнут при приеме наибольшей переносимой дозы статинов, необходимо рассмотреть возможность назначения эзетимиба в комбинации со статинами IIa B
Если целевой уровень ХС ЛПНП не достигнут при приеме наивысшей переносимой дозы статинов и/или эзетимиба, можно рассмотреть назначение ингибиторов РСБК9 в дополнение к проводимой липидснижающей терапии, либо в виде монотерапии, либо в комбинации с эзетимибом при непереносимости или наличии противопоказаний к статинам IIb C
Уровень липидов следует повторно оценить через 4-6 нед после оКс для оценки достижения целевого уровня ХС ЛПНП (1,8 ммоль/л или не менее чем 50% снижение) и наличия проблем с безопасностью; при необходимости провести коррекцию дозы IIa C
При плановом чрескожном коронарном вмешательстве и у пациентов с ОКС без подъема БТ необходимо рассмотреть назначение планового короткого курса или нагрузки статинами в высокой дозе перед проведением чрескожного коронарного вмешательства IIa A
тельности В) еще до определения липидных показателей должно быть сделано у всех больных с диагнозом ОКС в отсутствие противопоказаний к статинам или без указаний на непереносимость в анамнезе (табл. 4). Вместе с тем у отдельных групп пациентов с ОКС (>65 лет, с заболеваниями печени, ХБП или при предполагаемом нежелательном сочетании с сопутствующей терапией) с высоким риском развития нежелательных явлений следует обсудить возможность применения менее интенсивной статинотерапии на первом этапе болезни [4]. Позднее при хорошей переносимости дозу статина можно увеличить, если не был достигнут целевой уровень ХС ЛПНП.
Выбор статина. В настоящее время имеется большой выбор липидснижающих препаратов из класса статинов -розувастатин, аторвастатин, питавастатин, симвастатин,
правастатин, флувастатин, ловастатин, которые различаются по выраженности липидснижающего действия, изученности в различных клинических ситуациях, переносимости и т.д. В целом ряде крупномасштабных клинических исследований была продемонстрирована эффективность розувастатина и аторвастатина, так же как и преимущество высокоинтенсивной статинотерапии перед умеренной и низкой интенсивностью в рамках первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Однако, несмотря на эти убедительные данные, в литературе имеются разные оценки влияния интенсивной статинотерапии на сердечно-сосудистые исходы. Не проводилось исследований по оценке влияния розувастатина на сердечно-сосудистые исходы в рамках вторичной профилактики, а также прямых сравнительных исследований по влиянию розувастатина и аторвастатина на клинические исходы [27]. Недавно был проведен комплекс виртуальных исследований, в котором при помощи модели Archimed были проанализированы данные по розуваста-тину 20 и 40 мг/сут из исследований JUPITER и STELLAR и данные по аторвастатину 40 и 80 мг/сут из исследований CARDS, ASCOT-LLA, STELLAR и TNT [10, 13, 17, 28, 29]. Влияние статинов на клинические исходы моделировалось на основе их липидснижающих эффектов (главным образом влияние на отношение общего ХС к ХС ЛПВП) и других плейотропных эффектов [30].
В первом симуляционном исследовании лечение ро-зувастатином сопровождалось статистически значимо большим снижением риска развития основных сердечнососудистых событий через 5 и 20 лет применения во всех дозах в сравнении с аторвастатином (относительный риск 0,897; 0,888 и 0,930 через 5 лет для розувастатина 20 мг против аторвастатина 40 мг, розувастатина 40 мг против аторвастатина 80 мг и розувастатина 20 мг против аторва-статина 80 мг соответственно; для всех случаев p < 0,05).
Во втором симуляционном исследовании отдаленный исход был значительно лучше у пациентов, которым первоначально был предписан розувастатин, по сравнению с пациентами, исходно получавшими аторвастатин (относительный риск развития основных сердечно-сосудистых событий через 5 лет 0,918; p < 0,001).
И наконец, в третьем симуляционном исследовании риск развития основных сердечно-сосудистых событий был статистически значимо выше у пациентов, которых перевели с розувастатина на аторвастатин, по сравнению с пациентами, продолжавшими принимать первоначально назначенный розувастатин (относительный риск основных сердечно-сосудистых событий через 5 лет 1,109; p < 0,001). Таким образом, результаты этих симуляционных исследований позволяют предположить, что у пациентов, получающих розувастатин в различных клинических ситуациях, будет лучше отдаленный прогноз, чем у получающих аторвастатин.
"Л 8
Список литературы
1. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, Cooney MT, Corra U, Cosyns B, Deaton C, Graham I, Hall MS, Hobbs FDR, L0chen ML, Löllgen H, Marques-Vidal P, Perk J, Pres-cott E, Redon J, Richter DJ, Sattar N, Smulders Y, Tiberi M, van der Worp HB, van Dis I, Verschuren WMM, Binno S; ESC Scientific Document Group. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). European Heart Journal 2016 Aug;37(29):2315-81.
2. Neaton JD, Blackburn H, Jacobs D, Kuller L, Lee DJ, Sherwin R, Shih J, Stamler J, Wentworth D. Serum cholesterol level and mortality findings for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Archives of Internal Medicine 1992 Jul;152(7):1490-500.
3. Pencina MJ, D'Agostino RB, Zdrojewski T, Williams K, Thanas-soulis G, Furberg CD, Peterson ED, Vasan RS, Sniderman AD. Apolipoprotein B improves risk assessment of future coronary heart disease in the Framingham Heart Study beyond LDL-C and non-HDL-C. European Journal of Preventive Cardiology 2015 Oct;22(10):1321-7.
4. Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, Hoes AW, Jennings CS, Landmesser U, Ped-ersen TR, Reiner Z, Riccardi G, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Verschuren WMM, Vlachopoulos C, Wood DA, Zamorano JL, Cooney MT; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal 2016 0ct;37(39):2999-3058.
5. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Ther-oux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Ter-shakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2015 Jun;372(25):2387-97.
6. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. The New England Journal of Medicine 2017 May;377(18):787-88.
7. Российское кардиологическое общество, Национальное общество по изучению атеросклероза (НОА), Российское общество кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики (РосОКР). Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. VI пересмотр. М.; 2017. 44 c. Доступно по: http://noatero.ru/ru/diagnostika-i-korrekciya-narusheniy-lipidnogo-obmena-s-celyu-profilaktiki-i-lecheniya-ateroskleroza Ссылка активна на 08.06.2018.
8. Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S, Arsenault BJ, Amarenco P, Pedersen TR, LaRosa JC, Waters DD, DeMicco DA, Simes RJ, Keech AC, Colquhoun D, Hitman GA, Betteridge DJ, Clearfield MB, Downs JR, Colhoun HM, Gotto AM Jr, Ridker PM, Grundy SM, Kastelein JJ. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. Journal of the American College of Cardiology 2014 Aug;64(5):485-94.
9. Nicholls SJ, Tuzcu EM, Sipahi I, Grasso AW, Schoenhagen P, Hu T, Wolski K, Crowe T, Desai MY, Hazen SL, Kapadia SR, Nissen SE. Statins, high-density lipoprotein cholesterol, and regression of coronary atherosclerosis. JAMA 2007 Feb; 297(5):499-508.
10. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J; ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol
concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003 Apr;361(9364):1149-58.
11. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994 Nov;344(8934):1383-9.
12. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Mano-lis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P Viigimaa M, Waeber B, Zannad F, Redon J, Dominiczak A, Narkiewicz K, Nilsson PM, Burnier M, Viigimaa M, Ambrosioni E, Caufield M, Coca A, Olsen MH, Schmieder RE, Tsioufis C, van de Borne P, Zamorano JL, Achenbach S, Baumgartner H, Bax JJ, Bueno H, Dean V Deaton C, Erol C, Fagard R, Ferrari R, Hasdai D, Hoes AW, Kirchhof P, Knuuti J, Kolh P, Lancellotti P, Linhart A, Nihoyannopoulos P, Piepoli MF, Ponikowski P, Sirnes PA, Tamargo JL, Tendera M, Tor-bicki A, Wijns W, Windecker S, Clement DL, Coca A, Gillebert TC, Tendera M, Rosei EA, Ambrosioni E, Anker SD, Bauersachs J, Hitij JB, Caulfield M, De Buyzere M, De Geest S, Derumeaux GA, Erdine S, Farsang C, Funck-Brentano C, Gerc V, Germano G, Giel-en S, Haller H, Hoes AW, Jordan J, Kahan T, Komajda M, Lovic D, Mahrholdt H, Olsen MH, Ostergren J, Parati G, Perk J, Polonia J, Popescu BA, Reiner Z, Ryden L, Sirenko Y Stanton A, Struijk-er-Boudier H, Tsioufis C, van de Borne P, Vlachopoulos C, Volpe M, Wood DA. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2013 Jul;34(28):2159-219.
13. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nord-estgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. The New England Journal of Medicine 2008 Nov;359(21):2195-207.
14. Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, Zhu J, Xavier D, Liu L, Pais P Lopez-Jaramillo P, Leiter LA, Dans A, Avezum A, Piegas LS, Park-homenko A, Keltai K, Keltai M, Sliwa K, Peters RJ, Held C, Cha-zova I, Yusoff K, Lewis BS, Jansky P, Khunti K, Toff WD, Reid CM, Varigos J, Sanchez-Vallejo G, McKelvie R, Pogue J, Jung H, Gao P Diaz R, Lonn E; HOPE-3 Investigators. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. The New England Journal of Medicine 2016 May;374(21):2021-31.
15. Ong HT. The statin studies: from targeting hypercholesterolaemia to targeting the high-risk patient. QJM 2005 Aug;98(8):599-614.
16. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2004 Apr;350(15):1495-1504.
17. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, Charlton-Menys V Fuller JH; CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004 Aug;364(9435):685-96.
18. Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, Touboul PJ. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date meta-analysis. Stroke 2004 Dec;35(12):2902-9.
19. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M, Welch KM, Zivin JA; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. The New England Journal of Medicine 2006 Aug;355(6):549-59.
20. Savarese G, Gotto AM Jr, Paolillo S, D'Amore C, Losco T, Musella F, Scala O, Marciano C, Ruggiero D, Marsico F, De Luca G, Trimar-
/—
co B, Perrone-Filardi P. Benefits of statins in elderly subjects without established cardiovascular disease: a meta-analysis. Journal of the American College of Cardiology 2013 Dec;62(22):2090-9.
21. Glynn RJ, Koenig W, Nordestgaard BG, Shepherd J, Ridker PM. Rosuvastatin for primary prevention in older persons with elevated C-reactive protein and low to average low-density lipoprotein cholesterol levels: exploratory analysis of a randomized trial. Annals of Internal Medicine 2010 Apr;152(8):488-96, W174.
22. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cob-be SM, Ford I, Gaw A, Hyland M, Jukema JW, Kamper AM, Mac-farlane PW, Meinders AE, Norrie J, Packard CJ, Perry IJ, Stott DJ, Sweeney BJ, Twomey C, Westendorp RG; PROSPER study group. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002 Nov;360(9346):1623-30.
23. Gränsbo K, Melander O, Wallentin L, Lindbäck J, Stenestrand U, Carlsson J, Nilsson J. Cardiovascular and cancer mortality in very elderly post-myocardial infarction patients receiving statin treatment. Journal of the American College of Cardiology 2010 Mar;55(13):1362-9.
24. Ott BR, Daiello LA, Dahabreh IJ, Springate BA, Bixby K, Murali M, Trikalinos TA. Do statins impair cognition? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of General Internal Medicine 2015 Mar;30(3):348-58.
25. Gauthier JM, Massicotte A. Statins and their effect on cognition: let's clear up the confusion. Canadian Pharmacists Journal 2015 May;148(3):150-5.
26. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH, Goldberg AC, Gordon D, Levy D, Lloyd-Jones DM,
McBride P, Schwartz JS, Shero ST, Smith SC Jr, Watson K, Wilson PW, Eddleman KM, Jarrett NM, LaBresh K, Nevo L, Wnek J, Anderson JL, Halperin JL, Albert NM, Bozkurt B, Brindis RG, Curtis LH, DeMets D, Hochman JS, Kovacs RJ, Ohman EM, Pressler SJ, Sellke FW, Shen WK, Smith SC Jr, Tomaselli GF; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129(25 Suppl 2):S1-45.
27. Luvai A, Mbagaya W, Hall AS, Barth JH. Rosuvastatin: a review of the pharmacology and clinical effectiveness in cardiovascular disease. Clinical Medicine Insights 2012;6:17-33.
28. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, Bays HE, McKenney JM, Miller E, Cain VA, Blasetto JW; STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). The American Journal of Cardiology 2003 Jul;92(2):152-60.
29. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. The New England Journal of Medicine 2005 Apr;352(14):1425-35.
30. Colivicchi F, Sternhufvud C, Gandhi SK. Impact of treatment with rosuvastatin and atorvastatin on cardiovascular outcomes: evidence from the Archimedes-simulated clinical trials. ClinicoEconomics and Outcomes Research 2015 Nov 27;7:556-65.
Statins as First-Line Drugs for Prevention and Treatment of Atherosclerosis and Related Diseases
Yu.A. Karpov
Over the past 20 years several dozens of randomized clinical trials have been conducted to assess the efficacy of statins in patients with cardiovascular diseases and healthy volunteers in comparison with placebo or with different regimens of therapy. The studies showed that statins reduced the incidence of cardiovascular events and had high safety. Therefore they are still the first-line lipid-lowering drugs for patients with hypercholesterolemia and atherosclerosis despite proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors, new and highly effective class of drugs, were developed.
Key words: atherosclerosis, atherosclerosis-related diseases, statins, safety.
