CC BY
64
2010 г.
j§ Стандартные образцы как средство
2 метрологического обеспечения
g аналитических методов контроля
I медицинских иммунобиологических
| препаратов (МИБП)
g Борисевич И.В.,\Петухов В.Г.,\Волкова Р.А., Устинникова О.Б., Фадейкина О.В., Малкова В.И.
к ФГУН «ГИСК им. Л.А. Тарасевича» Минздравсоцразвития РФ, 119002, Москва, пер. Сивцев Вражек,
о
Standard samples as a tool to provide metrology of analytical methods of immunobiological medicines (IM) monitoring
Borisevich I.V.,\Petukhov V.G.\ Volkova R.A., Ustinnikova O.B., Fadeikina O.V., Malkova V.I.
Federal State Budgetary Institution "Tarasevich State Research Institute of Standardization and Control of Biological Medicines", Minzdravsocrazvitia RF, 119002, Moscow, [email protected]
» 4
Статья посвящена истории разработки и применения стандартных образцов (СО) в производстве и контроле медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП). Обосновывается, что СО для анализа МИБП представляют собой совершенно особую группу таких образцов, поэтому разработка и одобрение таких СО происходят под эгидой ГИСК им.Л.А.Тарасевича. Ключевые слова: МИБП, метрология, стандартный образец, референс-препарат
The article describes the history of the development and application of standard samples (SS) in production and control of immunobiological medicines (IM). This article substantiates that the SS for analysis of IM represent a very special group of such samples, so the development and approval of such SS are conducted under the auspices of "Tarasevich State Research Institute of Standardization and Control of Biological Medicines"
Keywords: immunobiological medicines, metrology, standard sample, reference preparation
Для корреспонденции:
Фадейкина О.В. - научный сотрудник лаборатории физических методов исследования ФГУН "ГИСК им. Л.А. Тарасевича" Минздравсоцразвития РФ
Адрес: ФГУН «ГИСК им. Л.А. Тарасевича» Минздравсоцразвития РФ, 119002, Москва, пер. Сивцев Вражек, 41, [email protected] Статья поступила 15.10.2010 г, принята к печати 22.11.10 г
Метрология — наука об измерениях, методах и средствах обеспечения их единства и способах достижения требуемой точности. Метрологическое обеспечение работ требует решения комплекса задач. Одной из технических основ метрологического обеспечения является система стандартных образцов (СО) для воспроизведения единиц величин, характеризующих состав и свойства веществ и материалов [6, 8, 10].
Документы, в которых впервые была затронута проблема СО, относятся к 27-му заседанию Совета ИСО (ISO — International Organization for Standardization) в Вашингтоне в 1973 году. Совет учредил специальную группу для дальнейшего изучения предложений по созданию Комитета по СО.
Решение о преобразовании специальной рабочей группы в Комитет Совета по СО - РЕМКО (Reference
э
Material Committee of ISO) состоялось в сентябре 1975 г На первом заседании РЕМКО было достигнуто соглашение по двум основным определениям: референтного материала (reference material, RM) и сертифицированного референтного материала (certified reference material, CRM).
RM — материал или вещество, одно или несколько значений свойств которого достаточно однородны и установлены достаточно хорошо для того, чтобы использовать их для градуировки прибора, оценки метода измерения или приписывания значений материалам [4].
CRM — это RM, к которому прилагается сертификат (свидетельство) и одно или несколько значений свойств которого аттестованы процедурой, устанавливающей
ОРЕПАРАТЫ
связь с реализацией единицы, в которой выражены значения свойства и для которой каждое аттестованное значение сопровождается неопределенностью на установленном доверительном уровне [4].
На первой конференции по СО (1976 г) были представлены девять международных организаций, в том числе Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), Международная федерация клинической химии, Международный союз иммунологических обществ. В настоящее время ИСО/РЕМКО включает 28 членов-участников (в том числе из России) и 38 членов-наблюдателей [5].
Образованная в СССР в 1978 г Государственная служба СО веществ и материалов (ГССО) функционирует в соответствии с Законом Российской Федерации «Об обеспечении единства измерений», является системой научной, методической, научно-технической и практической метрологической деятельности по удовлетворению потребностей страны СО состава и свойств веществ и материалов с целью обеспечения единства измерений соответствующих характеристик качества и безопасности товаров и услуг в Российской Федерации.
В настоящее время СО стали одним из необходимых условий эффективной деятельности метрологических служб, включая оценку компетентности лабораторий, межлабораторные сличительные испытания, и широко используются в метрологической практике как носители аттестованных значений состава и свойств веществ [4].
В соответствии с ГОСТ 8.315-97 [1] СО состава или свойств вещества — средство измерений в виде определенного количества вещества или материала, предназначенное для воспроизведения и хранения размеров величин, характеризующих состав или свойства этого вещества, значения которых установлены в результате метрологической аттестации, используемое для передачи размера единицы при поверке, калибровке, градуировке средств измерения, аттестации методик выполнения измерений и утвержденное в качестве стандартного. Метрологическая аттестация СО — исследование, имеющее целью определение значений метрологических характеристик в соответствии с программой и (или) методикой аттестации с последующим включением полученных результатов в свидетельство [2].
Метрологические характеристики СО предназначены для определения результатов измерений, выполненных с применением СО, а также оценки погрешностей этих результатов. Метрологическими характеристиками СО, в частности, являются аттестованное значение СО и погрешность аттестованного значения. Под погрешностью аттестованного значения понимается отклонение аттестованного значения от истинного значения аттестуемой характеристики экземпляра СО [1].
Такое понимание погрешности СО сразу выделяет целую область, связанную с биологическими объектами, в том числе — производство и контроль МИБП, так как истинное значение любого показателя биологического объекта на современном уровне знаний всегда остается неизвестным. В связи с этим для стандартных образцов МИБП правильней использовать термин неопределенность, а не погрешность [11].
Биологические объекты не могут быть охарактеризованы только химическими, физико-химическими или физическими методами. В этих случаях определить основные свойства медицинского препарата, его специфическую активность, можно только путем сравнения его с себе подобным Со. СО могут быть вещества при-
родного или искусственного происхождения.
Целью применения СО является количественное определение и единообразное обозначение специфической активности МИБП или содержания в них тех или иных компонентов биологического или другого происхождения, а также определение метрологических характеристик диагностических методов [3, 7, 12].
СО не предназначены для использования их в качестве лекарственных средств и поэтому не могут выпускаться по фармакопейным статьям. В ряде случаев часть коммерческой серии препарата, выпущенного по фармакопейной статье, может быть аттестована в качестве СО после соответствующей аттестации по специальной программе и метрологической экспертизы, в этом случае на СО утверждается свидетельство и инструкция по применению.
Каждой серии СО в ходе аттестации присваивается значение аттестуемой характеристики, определяемое с соответствующим доверительным интервалом (неопределенностью), в то время как препарат, выпущенный по фармакопейной статье, имеет значительно более широкие интервалы значений величин, а конкретная серия выпускается без указания доверительного интервала.
Следует отметить, что и в международной практике СО выпускаются по совершенно иной документации нежели та, по которой выпускаются иммунобиологические препараты. В этом отношении схема выпуска и утверждения СО МИБП в нашей стране аналогична соответствующим процедурам для международных СО.
С метрологической точки зрения СО МИБП являются средством измерения в виде определенного количества или свойства вещества природного или искусственного происхождения, предназначенного для воспроизведения размеров величин, характеризующих иммунобиологические свойства этого вещества. Основными параметрами СО являются аттестуемые характеристики, такие как специфическая активность, титр или концентрация бактерий, вирусов, активного или иного компонента. Для СО оценивают также однородность, стабильность, срок годности и при необходимости - дополнительные характеристики.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) придает огромное значение разработке, утверждению и применению международных СО. Как следует из Устава ВОЗ (ст. 2), это является центральной функцией Всемирной организации здравоохранения. Обеспечение международными биологическими СО является чрезвычайно важным вкладом в высокие стандарты эффективности, качества, чистоты и безопасности медицинских биологических лекарственных средств, повсеместно используемых для профилактики, лечения и диагностики болезней. Их использование поддерживает применение многих биологических и иммунобиологических методов, используемых для стандартизации и контроля широкого ряда биологических препаратов, включая терапевтические продукты, препараты, произведенные из крови, вакцины и иммунобиологические препараты как традиционного типа, так и препараты, полученные на основе современных биотехнологических подходов.
Международные СО ВОЗ широко используются для разработки, оценки, стандартизации и контроля препаратов в промышленности, а также в биологических исследованиях в академических и научно-исследовательских ор-
С
2010 г.
ганизациях. Они играют чрезвычайно большую роль в облегчении перехода от научных лабораторий в клиническую практику и разработку безопасных и эффективных биологических препаратов. Они также используются для калибровки национальных СО.
В 1996 г Национальный совет биологических стандартов Великобритании (NBSB — National Biological Standards Board) принял регламентирующий документ «Стандартизация и контроль биологических препаратов. Научные основы стандартизации и контроля качества, мониторинга безопасности биологических субстанций, использующихся в медицине».
Документ был одобрен ВОЗ и уполномоченными Европейскими структурами — Европейской Фармакопеей (EP), Европейским Агентством развития медицинских продуктов (EMEA) и Европейским Департаментом по качеству медикаментов (EDQM).
NBSB был основан правительством Великобритании в 1975 г Совет руководит деятельностью Национального института биологических стандартов и контроля (National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC). NIBSC имеет статус Международной Лаборатории Биологических Стандартов ВОЗ и является официальной Лабораторией Контроля медицинских препаратов в Европе [13].
NIBSС представляет широкий спектр биологических СО и референс-препаратов, в том числе и МИБП: цито-кины и факторы роста, аллергены, иммуноглобулины, вирусные препараты, вакцины и сыворотки, антисыворотки и т.п., которые имеют статус международных СО или референс-препаратов. Аттестованное значение таких образцов, как правило, устанавливается в международных испытаниях без указания неопределенности аттестованной характеристики. Утверждение этих образцов происходит Комитетом Экспертов ВОЗ по биологической стандартизации (ECBS WHO). Международные СО в настоящее время называют первичными СО [12].
Литература:
1. ГОСТ 8.315-97. Стандартные образцы состава и свойств веществ и материалов. Межгосударственный совет по стандартизации, метрологии и сертификации. — Взамен ГОСТ 8.315-91; введ. 01.07.1998. — Минск, 1998.
2. ГОСТ 8.532-2002 ГСИ. Стандартные образцы состава веществ и материалов. — Взамен ГОСТ 8.315-91; введ. 01.07.1998. — Минск, 1998.
3. Дзагуров С.Г., Быченко Б.Д. Термины и определения, относящиеся к стандартным образцам биологических препаратов, используемых в медицине // Стандарты, штаммы и методы контроля бактерийных и вирусных препаратов. — М., 1982. — С. 1-6.
4. Добровинский И.Е. Государственная служба стандартных образцов веществ и материалов // Стандартные образцы.— 2005. — № 1. — С.11-14.
5. Добровинский И.Е. РЕМКО - Комитет ИСО по стандартным образцам // Стандартные образцы. — 2005. — № 1. — С.43-48.
6. Паркани М., Клих Г., Разбери С. Аккредитация и обеспечение качества. 2001. — Т. 6. — № 6.
7. Петухов В.Г. Отраслевые стандартные образцы. Основные положения, порядок разработки, изго-
В нашей стране СО для контроля качества МИБП разрабатываются ГИСК им. Л.А. Тарасевича, на который в соответствии с Постановлением Правительства РФ № 1241 от 1995 г возложены функции Национального органа контроля МИБП; иногда эта разработка происходит совместно с предприятиями, имеющими большой опыт и квалифицированных специалистов, но под эгидой ГИСК им. Л.А. Тарасевича. Утверждение СО является прерогативой Национального органа контроля МИБП.
СО, используемые для анализа МИБП, имеют принципиальные отличия от СО, положения о которых регламентируются ГОСТ 8.315. Эти отличия заключаются в следующем:
• прежде всего, одной из основных и главных характеристик СО для анализа МИБП является специфическая активность, которая определяется, как правило, с применением живых бактерий, вирусов, клеток животных и самих животных. Естественно, что в силу вариабельности самих биологических объектов характеристики точности будут иметь достаточно широкие рамки - погрешность может достигать 50% и более. В связи с этим значения аттестуемых характеристик СО от серии к серии могут существенно отличаться друг от друга. Очевидно, что с точки зрения «технических» ОСО подобная точность неприемлема;
• большие трудности представляет аттестация методов, при которых используются живые биологические объекты. Это также плохо согласуется с тем, что для «технических» ОСО необходимо применять аттестованные методики.
Таким образом, СО для анализа МИБП представляют собой совершенно особую группу СО. Вследствие этого, чтобы подчеркнуть особое положение СО для МИБП, следует считать совершенно оправданным, что разработка и утверждение таких СО происходит под эгидой ГИСК им. Л.А.Тарасевича с участием специалистов не только по медицинской биологической стандартизации, но и по методам анализа МИБП, в полном соответствии с принципами ВОЗ.
товления, аттестации, утверждения и регистрации. Методические рекомендации. Утверждены Ученым советом ГИСК им. Л.А.Тарасевича. — М., 2003. — С. 4.
8. РМГ 29-99. ГСИ. Метрология. Основные термины и определения. — Взамен ГОСТ 16263-70; введ. 01.01.2001. — Минск, 2001.
9. СП 3.3.2.1288-03. Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов, Минздрав России. — М., 2003.
10. Шаевич А.Б. Стандартные образцы для аналитических целей. — М.: Химия, 1987.
11. EURACHEM/CITAC Guide, 2000. Quantifying uncertainty in analytical measurement. EURACHEM 2000 second edition.
12. WHO Expert Committee on biological standardization. Recommendations for the preparation, characterization and establishment of international and other biological reference standards. — Geneva, 2004; WHO Technical Report Series 932, annex 2. — R 73-131, 137.
13. WHO, Biological standardization and Control, A Scientific Review commissioned by the UK National Biological Standards Broad (NBSB). — Geneva, 1997.
