CC BY
54
doi: 10.26347/1607-2502201709-10012-024
СТАНДАРТИЗАЦИЯ МОДЕЛИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Д.А. Андреев, Н.В. Хачанова, В.Н. Степанова, Е.Е. Башлакова, Е.П. Евдошенко, М.В. Давыдовская
ГБУ «Центр клинических исследований и оценки медицинских технологий Департамента здравоохранения города Москвы», Россия
Стандартизация методов прогнозирования исходов хронических заболеваний позволяет проводить сравнительную оценку экономических последствий внедрения различных медицинских технологий. Для получения прогностической информации могут применяться общие инструменты математического моделирования состояний больных и результатов лечения. В литературе описано большое число математических моделей, обладающих ценными свойствами. Внедрение подобных моделей в систему здравоохранения может способствовать принятию обоснованных решений врачами при определении предпочтительных программ лечения и привести к улучшению качества медицинских услуг. В обзоре обобщаются актуальные на сегодняшний день подходы к вычислительному моделированию прогрессирования хронических заболеваний: от создания древа решений вручную до применения сложных самообучающихся компьютерных систем. Последовательно рассматриваются этапы получения состоятельной математической модели, включающие разработку, валидацию и анализ практического значения. Из литературных источников приводятся примеры моделей с описанием принципов их построения и некоторых формул для вычисления результирующих параметров. Главной задачей процесса моделирования остается выбор из широкого ряда разработанных моделей наиболее надежных, воспроизводимых и практически значимых для последующей стандартизации в здравоохранении.
Ключевые слова: моделирование, хронические заболевания, предиктив-ная аналитика, прогнозирование клинических исходов, стандартизация инструментов оценки медицинских технологий
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
STANDARDIZED MODELING OF THE CHRONIC DISEASE PROGRESSION (REVIEW)
D.A. Andreev, N.V Khachanova, VN. Stepanova, E.E. Bashlakova,
E.P. Evdoshenko, M.V Davydovskaia
State Budgetary Institution of Moscow City «Clinical Trials and Healthcare Technology Assessment Centre of Moscow Department of Healthcare», Russia
Standardized strategies for predicting chronic disease outcomes bring additional objectivity into health technology comparative assessments. The relevant prognostic information could be obtained using unified mathematical models for disease states and treatment results. The literature describes numerous valuable mathematical models. Implementation of these models into healthcare system may help physicians to improve their decision-making in predefinition of preferable cure that leads to better medical care. This review summarizes wide range of current techniques for computational disease progression modeling, comprising manually designed decision tree up to unsupervised machine learning tools. The paper depicts critical steps in generation of robust models including development, validation and evaluation of their impact on medical practice. Modeling approaches are exemplified based on available literature sources and key mathematicalformulas for output calculations are highlighted in some cases. Establishing acceptable models for future standardization still remains main challenge in chronic disease progression modeling.
Keywords: modeling, chronic diseases, predictive models, prognosis of clinical outcomes, standardization of health technology assessment
Хронические заболевания прогрессируют с развитием осложнений, инвалидизации и социальной дезадаптации больных. Экономические затраты на лечение и реабилитацию пациентов с хроническими заболеваниями определяются особенностями течения патологии и спрогнозированными исходами. Анализ экономической эффективности технологии оказания медицинской помощи больным проводится путем применения системных принципов, реализуемых методами математического или логического моделирования [1]. В общем виде процесс моделирования сводится к «представлению действительности в форме, отличной от реальной» [1, 2]. Моделирование необходимо для восполнения недостающей фактической информации и предсказания развития клинических событий, без которых невозможно провести полноценный анализ [1].
Применение предиктивных математических моделей может оказаться целесообразным, так как они позволяют изучить вероятность достижения выбранных конечных точек после принятия осознанных решений врачами [3], а также оценить возможную экономическую нагрузку в будущем, связанную с развитием или прогресси-рованием хронического заболевания в популяции [4, 5]. В литературе, например, показано значение прогностической информации для анализа
Authors declare lack of the possible conflicts of interests.
затратной эффективности адъювантной химиотерапии в группах больных раком молочной железы [6]. При этом между моделями данного заболевания отмечаются структурные различия, что отражается на результатах экономического анализа программы лечения больных, полученных в разных моделях [7]. Внедрение единых стандартизованных инструментов предиктивной аналитики может способствовать получению более достоверных и объективных результатов сравнения затратной эффективности отдельных медицинских технологий [2, 7]. Это приведет к более качественной оценке стоимости лечения пациентов, усовершенствованию медицинской помощи больным [8].
В настоящее время специалисты системы здравоохранения все чаще принимают решения с использованием компьютерных технологий [9]. Для прогностического компьютерного моделирования прогрессирования хронических заболеваний используются известные математические алгоритмы [10]. В подобных моделях в качестве исходов рассматривается целый ряд событий от ответа на терапию до прогрессирования инвалидности или наступления смерти [7, 11, 12]. Среди вводных параметров применяются медицинские или другие регистрационные записи [12, 13]. Процесс получения состоятельной мате-
матической модели включает несколько этапов: разработку, валидацию и оценку значения для повседневной медицинской практики [14]. В основе принципов моделирования положено правило «прозрачности», которое включает обязательное описание структуры модели, результатов валидации, опорной точки зрения ее построения, вводных параметров [15]. Успешная модель должна быть простой и понятной при воспроизведении [16]. В обзоре рассматриваются актуальные математические подходы к прогностическому моделированию прогрессирования хронических заболеваний с последовательным включением частных примеров.
Разработка моделей прогрессирования заболеваний. Разработка модели начинается с появления потребности в поиске способов прогнозирования течения хронического заболевания. Используются различные методы разработки прогностических моделей. В публикации П.А. Воробьева приводится следующая классификация систем построения моделей [15].
1) По наличию обратных связей:
а. открытые,
б. закрытые,
в. комбинированные;
2) Линейные и нелинейные;
3) Динамические и статические;
4) Стохастические и детерминированные;
5) Непрерывные и дискретные.
В последнее время при моделировании предпочтение отдается более эффективным стохастическим системам, в которых, в отличие от детерминированных систем с заданными дискретными данными, для вычислений используется распределение параметрических показателей [17]. Оптимальный способ моделирования подбирается в зависимости от конкретных условий и задач. Приведем некоторые примеры из литературных источников.
1. Построение моделей на основе древа решений. Исход хронического заболевания зависит от многих факторов, среди которых решения врачей, связанные с практическим применением какой-либо медицинской технологии. Для сравнительной оценки эффективности (ожидаемой ценности) нескольких альтернативных решений в условиях неопределенности и при наличии зависимости последующих решений от исхода предыдущих может применяться статистический
анализ, заключающийся в построении древа решений [1]. Суть метода подразумевает создание графической схемы принятия решений на основании заранее известных статистических вероятностей достижения результатов и их количественного выражения [1]. Древо решений часто строится на компьютере вручную в различных общих программах или с применением специально предназначенных для этого вспомогательных средств (PrecisionTrees, TreeAge Pro Healthcare и т.д.) [18]. В литературе описаны технологии генерирования и анализа древ решений машиной в процессе обучения на базе стандартных алгоритмов: ADTree, DecisionStump, LMT, NBTree и т.д. (для WEKA — пакет для предиктивного анализа данных) [19]. Разработаны успешные модели прогнозирования развития диабета и 5-летней выживаемости при раке молочной железы путем применения машинного алгоритма «древа решений» J48 с обучением в программном пакете WEKA [20, 21].
Преимуществами древа решений являются графическая наглядность полученной модели, удобство и простота в адаптации созданного древа к новым вводным параметрам, возможность применения в комбинации с другими аналитическими подходами [22]. Моделирование в виде древа решений полезно с точки зрения выработки алгоритмов принятия рациональных решений, а также для проведения сравнительной оценки медицинских технологий [1].
Тем не менее метод больше подходит для моделирования особенностей течения острого, а не хронического заболевания [23], так как не учитывает развитие событий во времени [1]. Использование метода древа решений также ограничивается ситуацией, когда известны вероятности достижения клинических точек в зависимости от конкретных промежуточных решений, а также количественные показатели вероятностной ценности принятия таких решений [1, 22]. На практике такие подробные данные часто отсутствуют в публичных научно-медицинских ресурсах. Это приводит к значительному упрощению модели или требует поиска возможностей включения в аналитическую разработку комбинированных и альтернативных технологий.
2. Алгоритмы Маркова в моделировании прогрессирования хронического заболевания. Хронические заболевания часто протекают по
ряду сценариев, характеризующихся различными исходами, что усложняет процесс математического моделирования. Когда существует неопределенность времени наступления событий или оно может оказать влияние на исход, то часто используется подход на основе математической модели Маркова [1].
Модель учитывает клинические данные и строится из состояний, в которых может находиться пациент на данный момент времени и вероятностей перехода из одного состояния в другое [4]. При моделировании хронического заболевания, согласно модели Маркова, учитывается, что пациент постоянно находится на одной из стадий, таких как прогрессирование, ремиссия, смерть и т.д. На практике количество описываемых состояний в модели Маркова варьирует. Успешная модель развития бронхиальной астмы у детей, разработанная О.В. Жуковой и др., описывает четыре состояния: здоров, острый обструк-тивный бронхит, рецидивирующий обструктив-ный бронхит, бронхиальная астма [24]. В работе L. Ventura и др., посвященной моделированию прогрессирования рака молочной железы из бессимптомной в развернутую клиническую стадию, описано до 5 переходных состояний [25]. При фармакоэкономической оценке применения ве-долизумаба у пациентов с язвенным колитом учитывалось 8 переходных состояний: ремиссия, легкая степень тяжести заболевания, среднетя-желая/тяжелая степень, операция, послеоперационная ремиссия, послеоперационные осложнения, выбывание, смерть [26]. Состояния, из которых пациент не переходит в другие, называются абсорбирующими [18]. Сами переходные вероятности могут быть постоянными или меняться во времени, иллюстрируя динамичность ситуации [15, 27].
Как и в случае применения древа решений, не всегда в литературе содержатся необходимые данные для построения модели. А.В. Концевая и др. столкнулись с невозможностью получения всех нужных для моделирования переходных вероятностей на основании отечественных исследований при прогнозировании сердечно-сосудистых событий в Российской популяции и предложили упростить модель, допустив возможность применения в качестве вводных параметров системы величины, рассчитанные по итогам мета-анализов международных исследований [28].
Состояние 3: смерть
Рис. 1. Скрытая Марковская модель трех состояний пациента при моделировании прогрессирования цирроза печени в гепатоцеллюлярную карциному.
Обозначение: q — вероятность перехода между состояниями (адаптировано по статье Bartolomeo N. и др. [12], распространяемой в открытом доступе согласно условиям Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), разрешающей неограниченное использование, распространение и воспроизведение любыми средствами при условии указания оригинальной работы и ее авторов)
Реальные состояния, в которых находится пациент, часто скрыты от наблюдения. Так, например, административные базы данных системы здравоохранения являются важным инструментом изучения прогрессирования заболевания. Однако эти источники данных во многих случаях не отражают реальную классификацию состояний пациентов в заданные моменты времени [12]. N. ВаЛо1ошео и др. разработали модель прогрессирования цирроза печени в гепатоцеллю-лярную карциному, применив скрытую модель Маркова (рис. 1) [12]. В модели рассматриваются два патологических состояния: цирроз и гепато-целлюлярная карцинома, а также необратимое состояние — смерть. В подавляющем большинстве случаев гепатоцеллюлярная карцинома формируется на фоне цирроза печени. В модели принимается во внимание, что трансформация цирроза печени в гепатоцеллюлярную карциному — необратимый процесс. Стохастическая или конкурентная модель на основе цепей Маркова — наилучший способ моделирования перечисленных процессов. Авторы использовали записи административных баз данных по оказанию медицинской помощи и учли в модели риск непра-
вильной классификации состояний пациентов, обусловленный недостаточным качеством и полнотой данных. Возможно дальнейшее улучшение модели путем включения оценки состояния, в котором оказываются пациенты после хирургического лечения гепатоцеллюлярной карциномы [12].
На основе скрытой модели с обучением Маркова Sukkar и др. [29] провели работу по моделированию медленно прогрессирующего заболевания, такого как болезнь Альцгеймера Модель включает целый ряд взаимосвязанных, но скрытых состояний. Как и в других моделях Маркова, переход в эти состояния определяется набором переходных вероятностей. При этом последовательность состояний не задается конкретными наблюдениями на практике, а описывается статистически функциями плотности вероятности наблюдения. Наблюдение в таком случае обычно описывается пространственным вектором, формирующимся на основании ряда характеристик скрытой Марковской модели. Подбор максимального правдоподобия с использованием итеративного алгоритма ожидания максимального приближения — наиболее часто используемый инструмент для оценки параметров скрытой Марковской модели. В классическом варианте разработка скрытой Марковской модели включает процесс конкурентного обучения отдельных моделей с последующим выбором той, которая наиболее точно описывает изменение неизвестного заранее сигнала.
При моделировании прогрессирования болезни Альцгеймера, Sukkar и др. применили способ машинного обучения скрытой Марковской модели на основе всех доступных дискретных характеристик субъектов, полученных на всем временном интервале, независимо от их клинического состояния в конкретные временные точки [29]. Стратегия обучения скрытой Марковской модели основывалась на использовании вектора изменения спектра биомаркеров во времени и в наборе индивидуальных биомаркерных индикаторов с последующим объединением в кластеры одинаковых характеристик субъектов, находящихся на определенной стадии заболевания. При этом различные характеристики субъектов выделяли в кластеры, характеризующие другие стадии заболевания. Для моделирования болезни Альцгеймера использовали данные Инициатив-
ной группы по нейровизуализации болезни Альцгеймера (ADNI). Параметрический биомаркерный вектор скрытой Марковской модели был сформирован как 4-мерный параметрический вектор на основе следующих показателей [29]: смещение вентрикулярных границ; объем гиппо-кампа, нормализованный по отношению к объему черепа; изменение смещения вентрикулярных границ между двумя последовательными визитами; изменение нормализованного объема гип-покампа между двумя последовательными визитами.
Данные ADNI пациентов использовали для «обучения» модели и тестирования (перекрестная валидация). Проводилось машинное обучение скрытой Марковской модели, когда данные любого пациента могли быть использованы для разработки модели независимо от клинического диагноза на момент какого-либо визита. Таким образом, пациента включали в группу с одним из 6 состояний с последующим применением данных пациента в моделировании. Пациент также мог «выйти» из процесса моделирования, находясь в одном из 6 состояний, согласно топологии данной модели [29]. На основе Марковской модели с самообучением Wang и др. [13] смоделировали прогрессирование хронической обструк-тивной болезни легких (ХОБЛ). Моделирование основывалось на массиве клинических показателей в когорте пациентов с хронической патологией или с высоким риском развития такой патологии. Модель описывает переходы из одного состояния в другое с учетом того, что хроническая патология постоянно прогрессирует и что переход в следующее состояние зависит только от текущего состояния и временного интервала. Для описания сопутствующих заболеваний на основании клинических показателей использовалась сеть Байеса. Предполагается, что наблюдаемые клинические «находки» выявляются в результате наличия сопутствующей патологии, определяющей вероятность возникновения и обнаружения симптомов. Таким образом, в модели проводится комплексный анализ не только течения ХОБЛ, но и сопутствующей патологии, что приближает ее к реальной клинической ситуации. Предложенная модель прогрессирования хронического заболевания основана на алгоритме самообучения с учетом вычисляемой траектории развития патологии по неполным данным медицинских записей.
В основу данной скрытой Марковской модели прогрессирования заболевания с постоянным во времени процессом положена генераторная матрица переходов Q размером MsM, которая обусловливает переходы между состояниями M. Вероятность перехода из состояния i в состояние j с временным интервалом А определяется следующим образом [13]:
j) = Щ = jS-i = i, т, - t, - i = А; Q) = = expm(AQ)j,
где expm(*) — экспонента матрицы; т — непрерывный показатель времени; t—дискретный показатель времени.
Вероятность п начального состояния M s 1 определяется следующим образом:
п = p(S0 = 1), i = 1, ..., M.
В целом следует отметить, что самообучение скрытых моделей Маркова основано на системе данных и классификации индикаторов течения заболевания из клинической практики, что увеличивает ценность модели. Дополнительную информацию по данной модели можно найти в публикации Wang и др. [13].
Таким образом, прогрессирование многих хронических заболеваний может быть описано различными модификациями Марковских алгоритмов, позволяющих исследовать связь прогрессирования с возрастом, продолжительностью заболевания и другими исходными параметрами. Однако несмотря на преимущество структурного алгоритма, заключающегося в простоте, модели Маркова обладают «короткой памятью» и не могут прогнозировать развитие систем с «длительной памятью» [30].
3. Частный случай линейной модели естественного (без лечения) прогрессирования рассеянного склероза как альтернатива модели Маркова. Иногда не Марковские модели обладают более выгодными характеристиками. В качестве примера приведем частный случай линейной модели естественного (без лечения) прогрессирования рассеянного склероза (РС), разработанной Lawton и др. [11] на основе повторяющихся измерений с выделением кластеров наблюдений по пациентам. Многоуровневые модели идеально подходят для анализа несбалансированных данных, что обусловлено неоднородным
разбросом наблюдений пациентов во времени и различиями в наблюдениях между пациентами. Подобные модели учитывают как вариабельность показателей шкалы ЕБ88 у одного пациента с РС, так и вариабельность между пациентами. Многоуровневые модели применяются для изучения прогрессирования инвалидизации при РС путем анализа изменений показателей шкалы Модель состоит из двух уровней: наблюдения (первый уровень) и изменений у одного пациента (второй уровень). В данной модели анализируются средние линейные величины в популяции в комбинации со специфической линейной аппроксимацией значений по индивидуальным пациентам. При этом для моделирования применяется следующая общая формула [11]:
У у = Ро + и0, + (в1 + и1)'(у + V
где у у и — показатель шкалы ЕБ88 и переменная времени для пациента 7 во временной точке у. Отсюда Р0 + и0. — исходный показатель шкалы ЕБ88 у пациента 7, где Р0 — среднее исходное значение шкалы ЕБ88; Р1 + ии — величина наклона линии, характеризующей параметры конкретного пациента на заданном временном интервале; Р1 — средняя величина наклона линии на заданном временном интервале. ик. (к = 0, 1) — часто характеризует случайные индивидуальные эффекты на уровне одного пациента, а е.. — характеризует случайные эффекты на уровне наблюдения, где Рк (к = 0, 1) — постоянные характеристики эффектов. В вычислениях допускается нормальное распределение е.. со средним нуле-
_2
вым значением и дисперсией с , а также нормальное распределение и0 и и1 с нулевым средним значением и неструктурированной ковариационной матрицей Ви [11].
Данная модель обладает преимуществами по сравнению с предложенными ранее Марковскими моделями рассеянного склероза, которые описывают процесс прогрессирования с учетом анализа результатов только предыдущего/текущего обследования и не всегда решают вопрос недостающих данных [11].
4. Мультипараметрическое моделирование возможности достижения конечных точек на основе логистической или Сох регрессии. Моделирование с математическим анализом вероятности достижения конечных точек в клинической ситуации становится возможным путем
применения сложных систем. В частности, для разработки моделей наиболее часто используют мультипараметрический регрессионный анализ на основании данных, полученных в отдельных выборках пациентов. Простое моделирование вероятных конечных точек в данном случае сводится к математическому анализу возможности достижения дихотомических исходов по типу «да» или «нет» на основании исследования логистической или Сох регрессии [14].
5. Моделирование на основе лонгитюди-нального описания прогрессирования заболевания по результатам мета-анализов. В случае необходимости оценки дозозависимого ответа на лечение в условиях отсутствия в литературе результатов прямого сравнения эффектов терапии прибегают к моделированию хронического заболевания на основе мета-анализа доступных результатов [31]. В мета-анализе используются стандартные методы фармакологического моделирования, основанные на комплексном изучении результатов нескольких исследований, проверяющих схожие гипотезы. Суммарные средние результаты мета-анализа (величина мета-эффекта) обладают большей статистической значимостью. Модель прогрессирования заболевания на основе мета-анализа позволяет описать комбинированный результат и может использоваться для обоснования регистрации показаний к назначению препарата в регуляторных органах [32]. Но и др. [33] провели мета-анализ для лонгиту-динального описания прогрессирования болезни Альцгеймера в условиях применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы. При этом использовалась специально разработанная модель линейной прогрессии [33]:
S(t) = S0 + а х х + PD б (0 + PD (О,
47 0 плацебо4 ' препарат4 п
где S(t) — показатель шкалы ADAS-cog во временной точке «х», S0 — исходный показатель оценки по шкале ADAS-cog, а-частота, характеризующая прогрессирование заболевания, PD б эф-
плацебо
фект плацебо и PD — эффект препарата.
препарат
Эффект плацебо был описан обратной функцией Батемана:
—к х х —к х х
PD ,(0 = Р(е прекр - е нач ),
плацебо
где Р — коэффициент масштабирования, определяющий максимальную величину эффекта пла-
цебо; к — константная величина, характери-
^ ' прекр ' " "
зующая прекращение эффекта плацебо; кнач — константная величина, характеризующая начало эффекта плацебо. Эффект ингибиторов ацетил-холинэстеразы описывался следующим образом:
А Е х
PD (х) = —макс-,
препарат4 7 ЕТ + х
где АЕ — максимальное изменение показате-
^ макс
ля шкалы ADAS-cog относительно исходных значений с нормализацией по препарату и введенной дозе; ЕТ50 — время достижения половины максимального эффекта.
6. Моделирование с использованием алгоритма работы нейронных сетей. В статье П.А. Воробьева (2016) обсуждаются подходы к моделированию на основе самообучающихся нейронных сетей [34]. Нейронные сети представляют собой нелинейные системы, которые обладают преимуществами над линейными системами. В алгоритм работы нейронных сетей заложен принцип функционирования естественных нейронов головного мозга, который заключается в формировании искусственных синаптических связей и передаче сигналов в зависимости от состояния возбудимости. Такие системы самообучаются прогнозированию информации путем автоматического анализа массива данных, накопленных в реальной практике [34]. Полученные математические модели хронических заболеваний, как правило, требуют дополнительной проверки состоятельности с использованием выбранного независимого набора данных.
Валидация моделей прогрессирования хронических заболеваний. Предиктивная значимость модели оценивается на основании отдельной выборки параметрических характеристик из реальной ситуации, которую не использовали ранее для разработки прогностической модели. Опыт практического апробирования показывает, что не важно, как и по каким принципам была получена модель, если она демонстрирует достаточную прогностическую ценность. В статистической терминологии используют понятие перекрестной валидации, когда оценивают поведение статистической модели в условиях использования независимого массива данных [29]. Различают 3 основных стратегии валидации моделей [35]. Внутренняя валидация проводится на случайной
выборке, полученной в результате разделения исходных данных на две части, одна из которой использовалась для разработки модели, а другая предназначена для валидации. Временная ва-лидация включает оценку работы модели с использованием данных по новым пациентам, наблюдающимся в центре, предоставившим информацию для разработки модели. Внешняя валидация позволяет оценить воспроизводимость модели с использованием новых данных по схожей популяции пациентов, полученных в другом центре [35]. Отдельным видом внешней валидации является географическая валидация или воспроизводимость модели в ряде центров, расположенных в различных регионах [36]. В качестве характеристик модели используются показатели чувствительности, специфичности, точности. Для анализа точности системы может рассчитываться показатель площади под кривой рабочей характеристики приемника (AUC-ROC), являющийся среди прочих элементом количественных оценок в доказательной медицине [37, 38]. Результаты валидации позволяют судить о воспроизводимости модели и делать сравнения между характеристиками способов моделирования.
A. Endo и др. сравнили характеристики модели 5-летней выживаемости при раке молочной железы на основе алгоритма «древа решений» J48 машинного обучения с использованием массива данных 37 256 пациентов для разработки и перекрестной валидации. Было показано, что алгоритм J48 «древа решений» обладает преимуществом по чувствительности (97,1%) по сравнению с моделированием путем применения других алгоритмов таких как: нейронные сети, Байесовские модели, логистическая регрессия [20]. При этом точность алгоритма древа решений вплотную приблизилась в цифровом выражении к показателю точности метода логистической регрессии (85,6 ± 0,2% и 85,8 ± 0,2% соответственно). Тем не менее авторы пришли к выводу, что наиболее высокая точность была у метода логистической регрессии, а лучшая специфичность у метода на основе искусственных нейронных сетей. Оптимальными алгоритмами были признаны «древа решений» и логистическая регрессия [20]. Путем перекрестной валидации Sukkar и др. [29] проверяли состоятельность модели медленного прогрессирования болезни Альцгеймера, полученной после этапа обучения
скрытой модели Маркова. Оптимальное правдоподобие последовательности состояний определялось с использованием алгоритма Витерби для каждого пациента, обследованного с целью получения биомаркерных характеристик. Оценку модели проводили путем определения корреляции полученной последовательности состояний в скрытой модели Маркова с последовательностью изменений реальных клинических диагнозов. Авторы пришли к выводу, что использование биомаркеров ADNI привело к успешному компьютерному обучению скрытой Марковской модели и тонкому, чем в существующей клинической практике, моделированию стадий прогресси-рования болезни Альцгеймера [29]. В работе П.А. Воробьева (2016) представлены результаты пробного применения нейронных сетей с машинным обучением [34]. С использованием нейронных сетей получены более точные прогностические характеристики для идентификации групп риска рака предстательной железы, чем при при менении других математических инструментов. В прогнозировании изменений биохимических показателей после трансплантации почки у детей чувствительность и специфичность метода достигли 87%. При этом метод логистической регрессии показал более низкие значения. 98—100% прогностическая точность работы нейронных сетей была доказана в неврологии при прогнозировании эпилептических приступов по записям электроэнцефалограмм [34]. S. Во^ЬогЬе1 и др. сравнили прогностическую модель рака молочной железы на основе нейронной сети с другими алгоритмами путем расчета показателя площади под кривой рабочей характеристики приемника ^иС^ОС) [39]. Как отражено в таблице [39], метод на основе нейронных сетей уступал по среднему показателю AUC-R0C многим другим алгоритмам.
Детальный анализ точности прогноза моделей для различных временных точек показал наилучшие результаты для 5 и 8 лет по сравнению с 2 и 11 годами. Модели обладали наибольшей точностью в отношении 5-летнего прогноза. Для установления практической значимости моделей необходимо проведение их дальнейшей валида-ции в клинике с привлечением к исследованию клиницистов [39].
Внедрение и оценка практической значимости моделей. Прогностические модели раз-
Показатели площади под кривой рабочей характеристики приемника, характеризующие точность различных моделей рака молочной железы (адаптировано по статье Во^ЬогЬе! 8. и др. [39])*
Модель Среднее значение 2 года 5 лет 8 лет 11 лет
Случайные леса 0,76 ± 0,05 0,73 ± 0,09 0,77 ± 0,02 0,77 ± 0,03 0,75 ± 0,02
Увеличивающееся древо решений 0,75 ± 0,04 0,75 ± 0,07 0,78 ± 0,02 0,75 ± 0,03 0,74 ± 0,03
Частичные наименьшие квадраты 0,75 ± 0,04 0,75 ± 0,05 0,77 ± 0,02 0,76 ± 0,03 0,73 ± 0,02
Генерализованная линейная модель в виде сети 0,75 ± 0,04 0,75 ± 0,05 0,77 ± 0,01 0,76 ± 0,03 0,72 ± 0,03
Метод опорных векторов 0,72 ± 0,07 0,64 ± 0,08 0,77 ± 0,04 0,76 ± 0,04 0,72 ± 0,01
Нейронная сеть 0,71 ± 0,06 0,67 ± 0,09 0,73 ± 0,03 0,74 ± 0,04 0,72 ± 0,02
Генерализованная линейная модель 0,71 ± 0,06 0,62 ± 0,07 0,76 ± 0,02 0,74 ± 0,02 0,71 ± 0,01
Метод к-ближайших соседей для автоматической 0,67 ± 0,09 0,58 ± 0,13 0,72 ± 0,02 0,71 ± 0,05 0,68 ± 0,03
классификации объектов
Примечание. * — распространяется в открытом доступе согласно условиям Creative Commons Attribution License, разрешающей неограниченное использование, распространение и воспроизведение любыми средствами при указании оригинальной работы и ее авторов.
рабатываются с целью применения их в клинической практике для прогнозирования состояний пациентов, получающих лечение в различных центрах, в разных странах и в различное время. Так как роль многих моделей в улучшении исходов у пациентов до сих пор не изучена, то не все они находят применение на практике [40]. В литературе обсуждаются возможности практического применения разработок на основе нейронных сетей. По мнению П.А. Воробьева, в настоящее время нейроинформатика находится на начальном этапе развития и валидации [34]. В связи с чем в текущий момент внедрение в практическое здравоохранение способов предиктивного нейро-информационного анализа в условиях отсутствия доказательств клинической эффективности метода представляется нецелесообразным [34]. Таким образом, по заключению автора скорый прорыв в этой области невозможен и остается только надеяться на внедрение этих технологий в длительной отсроченной перспективе по мере накопления знаний, базирующихся на принципах доказательной медицины [34]. Однако такие модели, как например Ноттингемский прогностический индекс при раке молочной железы, широко цитируются в литературе и рекомендуются к использованию Национальным институтом здоровья и передового клинического опыта (NICE, 2009) [14]. Для оценки с высокой степенью доказательности практического значения большинства созданных моделей требуется проведение контролируемых рандомизированных исследований, в которых изучаются последствия применения модели в отношении клинических исходов
у пациентов. Кроме рандомизированных исследований, могут применяться и другие менее дорогие и более доступные методы оценки. Также необходимы дополнительные исследования, позволяющие изучить влияние моделей на показатели «затраты—эффективность» [40].
Заключение. Получение работающей модели прогрессирования хронического заболевания включает 3 фазы: разработку, валидацию и оценку ее роли в клинической практике. Серьезным препятствием на пути к моделированию без применения существенных упрощений стала проблема доступности в литературе необходимых вводных величин. Для разработки все чаще применяются стохастический подход и сложные методы предиктивной аналитики. При этом ценным свойством большинства сложных вычислительных систем является способность воссоздавать математическую картину прогрессирования заболевания по неполному или некачественному массиву первичных данных, нерегулярным клиническим наблюдениям.
Затраты на математический анализ с множественными условными расчетами по недостающим данным намного ниже затрат на сбор и обработку фактических показателей. Технологии условных расчетов обладают большим потенциалом в отношении улучшения валидности результатов медицинских исследований [41].
Реализация подходов к математическому моделированию в медицине сопровождается автоматизацией вычислительных процессов и объективизацией прогностической информации. Тем не менее на современном этапе развития и внед-
рения вспомогательных информационных технологий окончательный прогноз течения заболевания или выбор программы лечения определяется врачом.
Существуют модели с доказанной воспроизводимостью, которые могут быть внедрены в систему оказания медицинской помощи. Множество разработанных моделей прогрессирова-ния хронических заболеваний предоставляет широкие возможности для прогностической оценки влияния параметрических биомаркерных индикаторов при естественном развитии патологии или в результате применения терапии на исходы у пациентов, что способствует принятию обоснованных решений в выборе оптимальной медицинской тактики лечения пациента с точки зрения «затраты—эффективность».
Следует сосредоточить дальнейшие усилия медицинских специалистов и исследователей на стандартизации моделей прогрессирования хронических заболеваний с последующим применением валидных методов моделирования в здравоохранении.
ЛИТЕРАТУРА
1. Воробьев П.А. Моделирование в клинико-экономичес-ком анализе. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2005; 4: 3—11.
2. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Борисенко О.В., Воробьев А.И., Вялков А.И., Лукъянцева Д.В. и др. Кли-нико-экономический анализ. Издание 3-е, дополненное, с приложениями. М.: НЬЮДИАМЕД; 2008.
3. Bennett C.C., Hauser K. Artificial intelligence framework for simulating clinical decision-making: a Markov decision process approach. Artif Intell Med. 2013; 57 (1): 9—19. doi:10.1016/j.artmed.2012.12.003
4. Begun A., Icks A., Waldeyer R., Landwehr S., Koch M., Giani G. Identification of a multistate continuous-time nonhomogeneous Markov chain model for patients with decreased renal function. Med. Decis. Making. 2013; 33 (2): 298—306. doi:10.1177/0272989X12466731
5. Wong L.Y., Toh M.P., Tham L.W. Projection of prediabetes and diabetes population size in Singapore using a dynamic Markov model. J. Diabetes. 2017; 9 (1): 65—75. doi:10.1111/1753-0407.12384
6. Williams C., Brunskill S., Altman D., Briggs A., Campbell H., Clarke M., et al. Cost-effectiveness of using prognostic information to select women with breast cancer for adjuvant systemic therapy. Health Technol. Assess. 2006; 10 (34): iii-iv, ix-xi, 1—204.
7. Frederix G.W., van Hasselt J.G., Schellens J.H., Hovels A.M., Raaijmakers J.A., Huitema A.D., et al. The impact of structural uncertainty on cost-effectiveness models for adjuvant endocrine breast cancer treatments: the need for disease-specific model standardization and improved guidance.
Pharmacoeconomics. 2014; 32 (1): 47—61. doi:10.1007/ s40273-013-0106-x
8. Авксентьева М.В., Воробьев П.А. Экономический фактор при принятии решений о применении медицинских технологий. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2008; 3: 3—8.
9. Воробьев П.А., Юрьев А.С., Краснова Л.С., Воробьев А.П., Тюрина И.В. Электронное здравоохранение от мифа к реальности. Клиническая геронтология. 2015; 9-10: 3—8.
10. Barhak J., Isaman D.J., Ye W., Lee D. Chronic disease modeling and simulation software. J Biomed Inform. 2010; 43 (5): 791—9. doi:10.1016/j.jbi.2010.06.003
11. Lawton M., Tilling K., Robertson N., Tremlett H., Zhu F., Harding K., et al. A longitudinal model for disease progression was developed and applied to multiple sclerosis. J Clin Epidemiol. 2015; 68 (11): 1355—65. doi:10.1016/ j.jclinepi.2015.05.003
12. Bartolomeo N., Trerotoli P., Serio G. Progression of liver cirrhosis to HCC: an application of hidden Markov model. BMC Med Res Methodol. 2011; 11: 38. doi:10.1186/1471-2288-11-38
13. Wang X., Sontag D., Wang F., editors. Unsupervised learning of disease progression models. KDD '14 Proceedings of the 20th ACM SIGKDD international conference on Knowledge discovery and data mining; 2014; New York, USA: ACM New York.
14. Steyerberg E.W., Moons K.G., van der Windt D.A., Hay-den J.A., Perel P., Schroter S. et al. Prognosis Research Strategy (PROGRESS) 3: prognostic model research. PLoS Med. 2013; 10 (2): e1001381. doi:10.1371/jour-nal.pmed.1001381
15. Воробьев П.А. Школа «клинико-экономический анализ: практическое применение». Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2008; 1: 48—59.
16. Altman D.G. Prognostic models: a methodological framework and review of models for breast cancer. Cancer Invest. 2009; 27 (3): 235—43. doi:10.1080/07357900802572110
17. Ягудина Р.И., Серпик В.Г. Методологические основы фармакоэкономического моделирования. Фармакоэко-номика: теория и практика. 2016; 1: 7—12.
18. Куликов А.Ю., Нгуен Т.Т., Тихомирова А.Е. Методология моделирования в фармакоэкономике. Фармакоэко-номика. Современная фармакоэкономика и фармако-эпидемиология 2011; 4: 8—17.
19. Witten I.H., Frank E. Data mining practical machine learning tools and techniques. Amsterdam; Boston, MA: Morgan Kaufman,; 2005.
20. Endo A., Shibata T., Tanaka H. Comparison of seven algorithms to predict breast cancer survival. Biomedical soft computing and human sciences. 2008; 13 (2): 11—6.
21. Kaur G., Chhabra A. Improved J48 classification algorithm for the prediction of diabetes. International journal of computer applications. 2014; 98 (22): 13—7.
22. Джалалов С.Ч., Джалалова Д.Х., Хоч Д.С. Анализ решений в медицине: принципы построения древа решений. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2014; 1 (15): 29—36.
23. Румянцев А.Г., Варфоломеева С.Р., Осипов С.Г., Тарасова И.С., Чернов В.М. Основные инструменты доказательной медицины в детской онкологии/гематологии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2009; 8 (1): 5—17.
24. Жукова О.В., Кононова С.В., Конышкина Т.М. Модель формирования бронхиальной астмы у детей, страдающих острым и рецидивирующим обструктивным бронхитом. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2016; 6: 22—7.
25. Ventura L., Carreras G., Puliti D., Paci E. Comparison of multi-state Markov models for cancer progression with different procedures for parameters estimation. An application to breast cancer. Epidemiology biostatistics and public health. 2014; 11 (1). doi:10.2427/8729
26. Пядушкина Е.А. Клинико-экономический анализ применения ведолизумаба у взрослых пациентов с язвенным колитом. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2016; 4: 64—78.
27. Ягудина Р.И., Бабий В.В. Моделирование выживаемости в фармакоэкономических исследованиях. Фармако-экономика: теория и практика. 2017; 5 (2): 13—7.
28. Концевая А.В., Шальнова С.А., Суворова Е.И., Балано-ва Ю.А., Евстифеева С.Е., Имаева А.Э., et al. Модель прогнозирования сердечно-сосудистых событий в Российской популяции: методологические аспекты. Кардиология. 2016; 56 (12): 54—62.
29. Sukkar R., Katz E., Zhang Y., Raunig D., Wyman B.T. Disease progression modeling using Hidden Markov Models. Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2012; 2012: 2845—8. doi:10.1109/EMBC.2012.6346556
30. Селиверстова А.В. Сравнительный анализ моделей и методов прогнозирования. Современные научные исследования и инновации. 2016; 11 (67): 241—8.
31. Mould D.R. Models for disease progression: new approaches and uses. Clin. Pharmacol. Ther. 2012; 92 (1): 125—31. doi:10.1038/clpt.2012.53
32. Holford N.H., Peace K.E. Results and validation of a population pharmacodynamic model for cognitive effects in Alzheimer patients treated with tacrine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992; 89 (23): 11471—5.
33. Ito K., Ahadieh S., Corrigan B., French J., Fullerton T., Tensfeldt T. et al. Disease progression meta-analysis model in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2010; 6 (1): 39—53. doi:10.1016/j.jalz.2009.05.665.
34. Воробьев П.А. Теория в построении автоматизированных диагностических опросников. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2016; 7-8: 3—13.
35. Altman D.G., Vergouwe Y., Royston P., Moons K.G. Prognosis and prognostic research: validating a prognostic model. BMJ. 2009; 338:b605. doi:10.1136/bmj.b605.
36. Austin P.C., Van Klaveren D., Vergouwe Y., Nieboer D., Lee D.S., Steyerberg E.W. Geographic and temporal validity of prediction models: different approaches were useful to examine model performance. J. Clin. Epidemiol. 2016; 79: 76—85. doi:10.1016/jjclinepi.2016.05.007.
37. Obuchowski N.A. Receiver operating characteristic curves and their use in radiology. Radiology. 2003; 229 (1): 3—8. doi:10.1148/radiol.2291010898.
38. Pandya A., Sy S., Cho S., Alam S., Weinstein M.C., Gaziano T.A. Validation of a Cardiovascular Disease Policy Micro-Simulation Model using Both Survival and Receiver Operating Characteristic Curves. Med Decis Making. 2017:272989X17706081. doi:10.1177/0272989X17706081.
39. Boughorbel S., Al-Ali R., Elkum N. Model Comparison for Breast Cancer Prognosis Based on Clinical Data. PLoS One. 2016; 11 (1): e0146413. doi:10.1371/journal.pone.0146413.
40. Moons K.G., Altman D.G., Vergouwe Y., Royston P. Prognosis and prognostic research: application and impact of prognostic models in clinical practice. BMJ. 2009; 338: b606. doi:10.1136/bmj.b606.
41. Sterne J.A., White I.R., Carlin J.B., Spratt M., Royston P., Kenward M.G., et al. Multiple imputation for missing data in epidemiological and clinical research: potential and pitfalls. BMJ. 2009; 338: b2393. doi:10.1136/bmj.b2393.
Поступила 06.06.2017 Принята к опубликованию 20.06.2017
REFERENCES
1. Vorobiev P.A. Modeling in clinical-economic analysis. Problems of standardization in healthcare. 2005; 4: 3—11.
2. Vorobiev P.A., Avksentieva M.V., Borisenko O.V. et al. Clinical-economic analysis. Third edition, supplemented, with attachments. M.: NYUDIAMED; 2008.
3. Bennett C.C., Hauser K. Artificial intelligence framework for simulating clinical decision-making: a Markov decision process approach. Artif. Intell. Med. 2013; 57 (1): 9—19. doi:10.1016/j.artmed.2012.12.003
4. Begun A., Icks A., Waldeyer R. et al. Identification of a multistate continuous-time nonhomogeneous Markov chain model for patients with decreased renal function. Med. Decis. Making. 2013; 33 (2): 298—306. doi:10.1177/ 0272989X12466731
5. Wong L.Y., Toh M.P., Tham L.W. Projection of prediabetes and diabetes population size in Singapore using a dynamic Markov model. J. Diabetes. 2017; 9 (1): 65-75. doi:10.1111/1753-0407.12384
6. Williams C., Brunskill S., Altman D. et al. Cost-effectiveness of using prognostic information to select women with breast cancer for adjuvant systemic therapy. Health Tech-nol. Assess. 2006; 10 (34): iii-iv, ix-xi, 1—204.
7. Frederix G.W., van Hasselt J.G., Schellens J.H. et al. The impact of structural uncertainty on cost-effectiveness models for adjuvant endocrine breast cancer treatments: the need for disease-specific model standardization and improved guidance. Pharmacoeconomics. 2014; 32 (1): 47—61. doi:10.1007/s40273-013-0106-x
8. Avksenteva M.V., Vorobiev P.A. The economic factor in making decisions about the application of medical technology. Problems of standardization in health care. 2008; 3: 3—8.
9. Vorobiev P.A., Yuriev A.S., Krasnov L.S. et al. Electronic health from myth to reality. Clinical gerontology. 2015; 9-10: 3—8.
10. Barhak J., Isaman D.J., Ye W. et al. Chronic disease modeling and simulation software. J Biomed Inform. 2010; 43 (5): 791—9. doi:10.1016/j.jbi.2010.06.003
11. Lawton M., Tilling K., Robertson N. et al. A longitudinal model for disease progression was developed and applied to multiple sclerosis. J. Clin. Epidemiol. 2015; 68 (11): 1355—65. doi:10.1016/j.jclinepi.2015.05.003
12. Bartolomeo N., Trerotoli P., Serio G. Progression of liver cirrhosis to HCC: an application of hidden Markov model. BMC Med. Res. Methodol. 2011; 11: 38. doi:10.1186/ 1471-2288-11-38
13. Wang X., Sontag D., Wang F., editors. Unsupervised learning of disease progression models. KDD '14 Proceedings
of the 20th ACM SIGKDD international conference on Knowledge discovery and data mining; 2014; New York, USA: ACM New York.
14. Steyerberg E.W., Moons K.G., van der Windt D.A. et al. Prognosis Research Strategy (PROGRESS) 3: prognostic model research. PLoS Med. 2013; 10 (2): e1001381. doi:10.1371/journal.pmed.1001381
15. Vorobiev P.A. School «clinical-economic analysis: practical application». Problems of standardization in healthcare. 2008; 1: 48—59.
16. Altman D.G. Prognostic models: a methodological framework and review of models for breast cancer. Cancer Invest. 2009; 27 (3): 235—43. doi:10.1080/07357900802572110
17. Yagudina R.I., Serpik V.G. Methodological bases of phar-macoeconomic modeling. Pharmacoeconomics: theory and practice. 2016; 1: 7—12.
18. Kulikov A.Y., Nguyen T.T., Tikhomirova A.E. Methodology of modeling in pharmacoeconomics. Pharmacoeconom-ics. Modern pharmacoeconomics and pharmacoepidemiology 2011; 4: 8—17.
19. Witten I.H., Frank E. Data mining practical machine learning tools and techniques. Amsterdam; Boston, MA: Morgan Kaufman; 2005.
20. Endo A., Shibata T., Tanaka H. Comparison of seven algorithms to predict breast cancer survival. Biomedical soft computing and human sciences. 2008; 13 (2): 11—6.
21. Kaur G., Chhabra A. Improved J48 classification algorithm for the prediction of diabetes. International journal of computer applications. 2014; 98 (22): 13—7.
22. Jalalov S.Ch., Jalalova D.K., Hoch D.S. Analysis of solutions in medicine: the principles of building a tree of solutions. Medical technologies. Evaluation and selection. 2014, 1 (15): 29—36.
23. Rumyantsev A.G., Varfolomeeva S.R., Osipov S.G. et al. The main tools of evidence-based medicine in pediatric on-cology/hematology. Questions of hematology/oncology and immunopathology in pediatrics. 2009; 8 (1): 5—17.
24. Zhukova O.V., Kononova S.V., Konyshkina T.M. The model of the formation of bronchial asthma in children with acute and relapsing obstructive bronchitis. Siberian Medical Journal (Irkutsk). 2016; 6: 22—7.
25. Ventura L., Carreras G., Puliti D. et al. Comparison of multi-state Markov models for cancer progression with different procedures for parameters estimation. An application to breast cancer. Epidemiology biostatistics and public health. 2014; 11 (1). doi:10.2427/8729
26. Piadushkina E.A. Clinical-economic analysis of the use of vedolizumab in adult patients with ulcerative colitis. Medical technologies. Evaluation and selection. 2016; 4: 64—78.
27. Yagudina R.I., Babiy V.V. Survival modeling in pharmac-oeconomic studies. Pharmacoeconomics: theory and practice. 2017; 5 (2): 13—7.
28. Kontsevaya A.V., Shalnova S.A., Suvorova E.I. et al. Model of prediction of cardiovascular events in the Russian population: methodological aspects. Cardiology. 2016; 56 (12): 54—62.
29. Sukkar R., Katz E., Zhang Y. et al. Disease progression modeling using Hidden Markov Models. Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2012; 2012: 2845—8. doi:10.1109/ EMBC.2012.6346556
30. Seliverstova A.V. Comparative analysis of models and methods of forecasting. Modern scientific research and innovations. 2016; 11 (67): 241—8.
31. Mould D.R. Models for disease progression: new approaches and uses. Clin. Pharmacol. Ther. 2012; 92 (1): 125—31. doi:10.1038/clpt.2012.53
32. Holford N.H., Peace K.E. Results and validation of a population pharmacodynamic model for cognitive effects in Alzheimer patients treated with tacrine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992; 89 (23): 11471—5.
33. Ito K., Ahadieh S., Corrigan B. et al. Disease progression meta-analysis model in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2010; 6 (1): 39—53. doi:10.1016/j.jalz.2009.05.665.
34. Vorobiev P.A. Theory in the construction of automated diagnostic questionnaires. Problems of standardization in health care. 2016; 7-8: 3—13.
35. Altman D.G., Vergouwe Y., Royston P. et al. Prognosis and prognostic research: validating a prognostic model. BMJ. 2009; 338: b605. doi:10.1136/bmj.b605.
36. Austin P.C., Van Klaveren D., Vergouwe Y. et al. Geographic and temporal validity of prediction models: different approaches were useful to examine model performance. J. Clin. Epidemiol. 2016; 79: 76—85. doi:10.1016/j.jcline-pi.2016.05.007.
37. Obuchowski N.A. Receiver operating characteristic curves and their use in radiology. Radiology. 2003; 229 (1): 3—8. doi:10.1148/radiol.2291010898.
38. Pandya A., Sy S., Cho S. et al. Validation of a Cardiovascular Disease Policy Micro-Simulation Model using Both Survival and Receiver Operating Characteristic Curves. Med Decis Making. 2017: 272989X17706081. doi:10.1177/0272989X17706081.
39. Boughorbel S., Al-Ali R., Elkum N. Model Comparison for Breast Cancer Prognosis Based on Clinical Data. PLoS One. 2016; 11 (1): e0146413. doi:10.1371/journal.pone.0146413.
40. Moons K.G., Altman D.G., Vergouwe Y. et al. Prognosis and prognostic research: application and impact of prognostic models in clinical practice. BMJ. 2009; 338: b606. doi:10.1136/bmj.b606.
41. Sterne J.A., White I.R., Carlin J.B. et al. Multiple imputation for missing data in epidemiological and clinical research: potential and pitfalls. BMJ. 2009; 338: b2393. doi:10.1136/bmj.b2393.
Received 06.06.2017 Accepted 20.06.2017
Сведения об авторах:
Андреев Дмитрий Анатольевич — канд. наук биологических наук, ведущий научный сотрудник научно-клинического отдела Государственного бюджетного учреждения «Центр клинических исследований и оценки медицинских технологий Департамента здравоохранения города Москвы». 121096, Москва, ул. Минская, д. 12, к. 2. Тел.: (499) 144-00-30. E-mail: dmitry.email08@gmail.com
Хачанова Наталья Валерьевна — канд. мед. наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Федерального бюджетного образовательного учреждения «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России, заведующий научно-клиническим отделом Государственного бюджетного учреждения «Центр клинических исследований и оценки медицинских технологий Департамента здравоохранения города Москвы». 121096, Москва, ул. Минская, д. 12, к. 2. Тел.: (499) 144-00-30. E-mail: nkhachanova@gmail.com
Степанова Виктория Николаевна — аналитик научно-клинического отдела Государственного бюджетного учреждения «Центр клинических исследований и оценки медицинских технологий Департамента здравоохранения города Москвы». 121096, Москва, ул. Минская, д. 12, к. 2. Тел.: (499) 144-00-30. E-mail: stepanova.victoria.nikolaevna@gmail.com
Башлакова Екатерина Евгеньевна — канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник научно-клинического отдела Государственного бюджетного учреждения «Центр клинических исследований и оценки медицинских технологий Департамента здравоохранения города Москвы» (до 02.06.2017 г.). 121096, Москва, ул. Минская, д. 12, к. 2. Тел.: (499) 144-00-30. E-mail: ekbashlakova@gmail.com
Евдошенко Евгений Петрович — канд. мед. наук, Первый заместитель председателя Комитета по здравоохранению г. Санкт-Петербурга. 191011, г. Санкт-Петербург, ул. Малая Садовая, д. 1. E-mail: e.evdoshenko@gmail.com
Давыдовская Мария Вафаевна — заместитель главного внештатного специалиста-невролога Департамента здравоохранения города Москвы, заместитель директора по научной работе Государственного бюджетного учреждения «Центр клинических исследований и оценки медицинских технологий Департамента здравоохранения города Москвы», д.м.н., профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинского генетики Федерального бюджетного образовательного учреждения «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России. 121096, Москва, ул. Минская, д. 12, к. 2. Тел.: (499) 144-00-30. E-mail: mdavydovskaya@gmail.com
Author credentials:
Andreev Dmitry Anatolievich — M.D., Ph.D., Leading Research Associate of the Scientific — Clinical Department of the State Budgetary Institution of Moscow City «Clinical Trials and Healthcare Technology Assessment Centre of Moscow Department of Healthcare». Work address: 121096, Moscow, Minskaya str., 12, bld. 2. Tel.: +7 (499) 144-00-30. E-mail: dmitry.email08@gmail.com
Khachanova Natalia Valerievna — M.D., Ph.D., Professor, Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics of the Federal Budgetary Educational Institution «Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU) of the Ministry of Health of Russia», Head of Scientific — Clinical Department of the State Budgetary Institution of Moscow City «Clinical Trials and Healthcare Technology Assessment Centre of Moscow Department of Healthcare». Work address: 121096, Moscow, Minskaya str., 12, bld. 2. Tel.: +7 (499) 144-00-30. E-mail: nkhachanova@gmail.com
Stepanova Viktoria Nikolaevna — Analyst of the Scientific — Clinical Department of the State Budgetary Institution of Moscow City «Clinical Trials and Healthcare Technology Assessment Centre of Moscow Department of Healthcare». Work address: 121096, Moscow, Minskaya str., 12, bld. 2. Tel.: +7 (499) 144-00-30. E-mail: stepanova.victoria.nikolaevna@gmail.com
Bashlakova Ekaterina Evgenievna — M.D., Ph.D. Former (till 02.06.17) Leading Research Associate of the Scientific — Clinical Department of the State Budgetary Institution of Moscow City «Clinical Trials and Healthcare Technology Assessment Centre of Moscow Department of Healthcare». Work address: 121096, Moscow, Minskaya str., 12, bld. 2. Tel.: +7 (499) 144-00-30. E-mail: ekbashlakova@gmail.com
Evdoshenko Evgeniy Petrovich — M.D., Ph.D., First Deputy Chairman of the Health Care Committee of St. Petersburg, Health Care Committee, St. Petersburg, 191011, St. Petersburg, str. Malaya Sadovaya, 1
Davydovskaia Maria Vafaevna — Deputy Chief of External Specialist-Neurologist of the Moscow Department of Healthcare, Scientific Director of the State Budgetary Institution of Moscow City «Clinical Trials and Healthcare Technology Assessment Centre of Moscow Department of Healthcare», Doctor of Medical Sciences, Professor, Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics of the Federal Budgetary Educational Institution «Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU) of the Ministry of Health of Russia». Work address: 121096, Moscow, Minskaya str., 12, bld. 2. Tel.: +7 (499) 144-00-30. E-mail: mdavydovskaya@gmail.com
