CC BY
12
сяных фолликулов, очагового некроза, охватывающего эпидермис и дерму.
У единичных мышей наблюдались подкожные абсцессы. В поздние сроки имели место воспалительно-продуктивные изменения дермы в сочетании с незначительной гиперплазией покровного эпителия. У 2 животных отмечалась очаговая гиперплазия эпителия сальных желез.
Применение эпикутанных аппликаций первичного алкилсульфата натрия после единичного смазывания БП вызывало у большинства животных атрофию покровного эпителия и истончение дермы. У некотороых мышей на фоне этих изменений в поздние сроки отмечалась незначительная очаговая гиперплазия покровного эпителия до 5—7 слоев клеток. У одной мыши, погибшей через 12 мес от начала опыта, обнаружена единичная аденома легких. Такие частота и время развития аденом легких не превышают характерных для спонтанного канцерогенеза мышей данной линии (Л. М. Шабад) и наблюдавшихся нами в контрольной группе. Аппликации водного раствора первичного алкилсульфата натрия после единичного смазывания бензолом также привели в основном к атрофии дермы и покровного эпителия кожи.
Таким образом, изменения в коже при нанесении первичного алкилсульфата натрия и суль-фонола хлорного носят диаметрально противоположный характер. Если при действии первого в основном отмечаются атрофические явления, то при аппликации сульфонола хлорного развиваются воспалительно-продуктивные процессы в дерме в сочетании с гиперплазией покровного эпителия. С учетом сказанного, а также факта развития новообразований на месте нанесения 4 % водного раствора сульфонола хлорного после однократной аппликации БП данное соединение можно отнести к числу опасных в канцерогенном отношении.
Вместе с тем остается неясным механизм наблюдавшихся явлений. Здесь возможно сенсибилизирующее действие БП (И. М. Нейман; Л. М. Шабад) или суммация эффектов чистого
БП и БП, содержавшегося в препарате; не исключено также модифицирующее влияние составных компонентов сульфонола хлорного.
Необходимо подчеркнуть целесообразность исключения указанного препарата из рецептур синтетических моющих средств бытового назначения. Тест «сальных желез» может быть рекомендован для предварительного отбора ПАВ с целью дальнейшего изучения их канцерогенных свойств в хроническом эксперименте.
Литература. Гарибян Д. X., Папоян С. А. — В кн.: Некоторые итоги изучения загрязнения внешней среды канцерогенными веществами. Под ред. Л. М. Шабада. М., 1972, с. 112—115. Нейман И. М. Основы теоретической онкологии. (Этиология и патогенез злокачественных опухолей). М„ 1961, с. 152. Пылева 3. А., Саутин А. И., Костродымова Г. Н. и др.— В кн.: Гигиенические аспекты охраны окружающей среды. М„ 1976, вып. 4, с. 132—133. Синигина Н. В., Сахаров Ю. И. — Гиг. и сан., 1974, № 7, с. 109—110.
Шабад JI. М. Методы изучения бластомогенностн химических веществ. М., 1970. Шабад JI. М. О циркуляции канцерогенов в окружающей среде. М., 1973.
Беренвлюм И. — В кн.: Механизмы канцерогенеза. М., 1961, с. 77—94.
Крахт И., Гриммер Г., Хюбнер Е. — В кн.: Международный противораковый конгресс. 8-й. Труды. М.—Л., 1963, т. 2, с. 530—533.
Поступила 14.12.81
Summary. The evidence obtained in studies on the can-cerogenic effects of sulfanol chloride, syntanol DC-10. syn-tamide-5 and primary sodium alkylsulfate is presented. All the preparations mentioned were shown to contain cancero-genic hydrocarbon-benzo(a)pyrene (BiB) in the concentrations of 0.19—0.41 mg/kg. A chronic cutaneous exposure of mice Fi (C57BIXCBA) to 4-percent solutions of these compounds, and a single administration of BP followed by a cutaneous application of sulfanol chloride resulted in sebaceous adenoma in 2 animals and in squamous cell carcinoma in 1 animal, thus attesting to carcinogenic health hazards of sulfanol chloride and to the necessity of removing it from the composition of detergents intended for domestic purposes. A reliable decrease in the quantity of sebaceous glands observed in a short-term cutaneous exposure of mice to sulfanol chloride (the so-called rapid test on sebaceous glands) permits recommending the latter as a preliminary selection test for detergents, with the view of further studies into their cancerogenic properties in a chronic experiment.
УДК 815.9.038.12.076.9
Г. И. Красовский, Н. А. Егорова, 3. И. Жолдакова, Н. И. Хитрова, Е. Г. Гусев, И. Деши, Д. Дура
СРЕДНЕЕ ВРЕМЯ ГИБЕЛИ ЖИВОТНЫХ КАК ПАРАМЕТР ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ТОКСИЧНОСТИ
ВЕЩЕСТВ
НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва; Институт гигиены, ВНР, Будапешт
В нашем предыдущем сообщении (Г. Н. Красовский и соавт., 1978) была показана возможность использования среднего времени гибели животных в условиях острого опыта для прогно-
зирования кумулятивности и хронической токсичности веществ.
На следующем этапе исследований мы предприняли попытку получить более точные уравне-
Данные острого опыта на белых крысах с 2,3,6-трихл ор-толуолом
Доза, мг/кг Время гибели, ч 24 | 48 | 72 | 96 | 120 | 144 число погибших животных Среднее время гибели от каждой из введенных доз вещества
6000 5 1 (24x5+48 X 1):6=28
5500 2 2 (24x2+ 48 х2):4=36
5000 1 1 1 (24+48+72) :3= 48
4500 1 1 (72+ 96):2 = 84
4000 1 1 (96+120):2= 108
3000 1 144:1=144
ния для определения степени кумулятивности и хронической токсичности по результатам острых опытов путем увеличения количества веществ, взятых для анализа, и учета некоторых особенностей их химического строения.
Поскольку при постановке острых опытов далеко не всегда фиксировалось время гибели животных, из общей массы веществ, нормированных в воде водоемов, удалось выбрать только 34, параметры токсичности которых были пригодны для математической обработки. Источником сведений является банк токсикологических данных секции гигиены воды и санитарной охраны водоемов при проблемной комиссии союзного значения «Научные основы гигиены окружающей среды», а также материалы, представленные сотрудниками Института гигиены ВНР. Вещества отбирали по следующим критериям: наличие максимально недействующих доз (МНД) хронического опыта для белых крыс: наличие ЛД50 для белых крыс; точно фиксированное по суткам или часам время гибели животных в остром опыте. Среднее время гибели животных ЕТ50 определяли с помощью разработанного нами расчетно-графического метода. Необходимость разработки собственного метода выражения временного параметра острого опыта обусловлена тем, что классический метод пробит-анализа позволяет определить среднее время гибели животных лишь для одной из введенных доз, близкой к ЛД50 (М. Л. Беленький). При этом информация, которую несет в себе острый опыт, используется не полностью, так как не учитываются вариации временного параметра, обусловленные индивидуальной чувствительностью животных к изучению веществу. Нет конкретных рекомендаций по расчету ЕТ5о и у Б. М. Штабского, впервые указавшего на значимость этого параметра в токсикологических исследованиях. В предлагаемом нами методе при определении ЕТ5о за основу берется таблица учета времени и частоты гибели животных в остром опыте по суткам или часам наблюдения. По данным таблицы рассчитывается среднее время гибели животных от каждой из введенных доз. Полученные величины наносятся на график в логарифмическом масштабе, а затем аппроксимируются прямой. Из точки на прямой,
Графическое определение ЕТИ по смертельным дозам и времени гибели животных. По оси абсцисс — время гибели животных (в ч): по оси ординат — смертельные дозы 2.3,6-трихлортолуола (в мг/кг). Для квадрата, отмеченного пунктиром. ЛДМ = 4800 мг/кг, ЕТИ=56 ч.
соответствующей ЛД50, опускается перпендикуляр до пересечения с осью абсцисс и определяется величина ЕТ50 — среднее время гибели животных от среднесмертельной дозы вещества. Пример определения ЕТ50 для 2,3,6-трихлортолуола представлен в таблице и на рисунке.
Рекомендуемый метод позволяет определить ЕТ50, максимально используя данные острого опыта. Величина ЕТ5о является интегральным показателем и учитывает колебания временного параметра, связанные с индивидуальной чувствительностью животных к действию вещества в дозах ниже и выше среднесмертельной.
Математический анализ исходных данных проводили на ЭВМ ЕС-1033. Оценивали корреляционные связи между МНД, соотношением ЛД50/МНД, предложенным ранее в качестве параметра, характеризующего кумулятивные свойства веществ (Г. Н. Красовский и соавт., 1976), ЛД50 и ЕТ50. Рассчитывали соответствующие коэффициенты корреляции (г), уравнения регрессии, средние ошибки уравнений регрессии (з). В расчетах использовали логарифмы МНД (мг/кг), ЛД50 (мг/кг), ЛД5а/МНД. Поскольку при первичном анализе исходных данных было замечено, что некоторые вещества (хлорпроизводные, фенолы, производные бензола) отличаются от других по степени выраженности кумулятивных свойств (соотношению ЛД50/МНД), в уравнения введены индикаторные коэффициенты, равные 1 для указанных химических соединений и 0 для всех остальных веществ (КиЫпуО.
В результате исследований рассчитано уравнение регрессии:
и ЛДю/МНД = 1,935 № ЕТ60 + 0,615/! — 1,203/а —
— 1,388/3 4- 1,608 (1)
п =34; г = 0,882; $ =0,472,
где /1-3 — индикаторные коэффициенты для следующих соединений:
/1 — алифатических углеводородов, имеющих в молекуле 2 атома хлора и более;
12 — фенолов;
/3 — нитро- и гидроперекисных соединений бензола;
п — число веществ.
Высокий коэффициент корреляции уравнения 1 свидетельствует о наличии четкой взаимосвязи между степенью кумулятивности веществ и величинами среднего времени гибели животных. Средняя ошибка уравнения 1 составляет 3 раза, лишь для одного вещества — метахлорфенилизоциана-та — различия экспериментально установленных и расчетных соотношений ЛДво/МНД составляют 11 раз.
Для прогнозирования хронической токсичности веществ по результатам острых опытов выведено уравнение:
^МНД= - 1,938^ЕТ60 + 1,074^ЛД60-0,Е86/1 + + 1,198/,+ 1,383/,— 1,901, (2)
п = 34; г = 0,925; в = 0,465.
Средняя ошибка определения МНД по уравнению (2) равна 2,9 раза, лишь для небольшого процента веществ расчетные и экспериментальные МНД различаются в 4—6 раз.
Таким образом, использование в уравнениях одновременно ЛД50, отражающей первую составляющую хронического действия — токсичность, и ЕТ5о, характеризующего кумулятивность веществ и отражающего вторую составляющую хронического действия, дает возможность достаточно точно рассчитать величину МНД. При этом весьма полезными оказываются индикаторные коэффициенты, позволяющие учесть в уравнении особенности кумулятивного действия некоторых химических соединений.
Уравнения для прогнозирования МНД хронического опыта по величинам ЛД50 и ЕТ5о, а также соотношения ЛД50/МНД по ЕТ50 могут быть рекомендованы для использования в целях гигиенического нормирования веществ в воде. В основе их лежит кратковременный и сравнительно малотрудоемкий острый эксперимент, дающий точные и надежные параметры токсикометрии — ЛД5о. Точность же определения среднего времени
гибели животных зависит лишь от тщательности фиксирования экспериментатором сроков гибели животных в опыте. Расчет ЕТ50 несложен, а ценность информации, заключенной в этом парамет ре, достаточно велика, поскольку определение ЕТ50, по-видимому, является наиболее простым и довольно точным способом оценки кумулятивности веществ.
К сожалению, в последнее время не всегда уделяется должное внимание временному параметру острого опыта, что затрудняет или делает невозможным использование получаемых результатов, для прогнозирования кумулятивности и хронической токсичности веществ.
Выводы. 1. Рекомендован расчетно-графиче-ский метод определения среднего времени гибели животных ETso в условиях острого опыта.
2. Установлено наличие корреляционных связей между степенью кумулятивности веществ (по соотношению ЛД50/МНД) и ETso, а также между хронической токсичностью, ЛД50 и ЕТ50. Рассчитаны уравнения регрессии для прогнозирования кумулятивности по ЁТ50 и МНД веществ в хроническом опыте на животных по ЛД50 и ЕТ50.
Литература. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. Красовский Г. Н„ Васюкович Л. #., Варшавская С. П. и др.— В кн.: Гигиенические аспекты охраны окружающей среды. М„ 1976, вып. 4, с. 26—30. Красовский Г. Н., Егорова Н. А., Жолдакова 3. И. и др.— В кн.: Актуальные вопросы экологической токсикологии. Иваново, 1978, с. 44—46. Штабский Б. М. — Гиг. труда, 1974, № 1, с. 23—28. Kubinyi Я. — J. med. Chem., 1976, v. 19, p. 587—600.
Поступила 21.12.81
Summary. A technique for determining by calculation and graphs the mean lethal time of animals exposed to high doses of chemicals in an acute experiment has been developed. The individual sensitivity range of animals has been taken into account. The recommended regression equations facilitate the prediction of cumulation effects and chronic chemical toxicity on the basis of acute exposure results. The expediency of using in equations the chemical structure coefficients has been shown.
УДК 613.5:691.1751:613.155.3
В. А. Цендровская
НЕКОТОРЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ МИГРАЦИИ ВРЕДНЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ СТРОИТЕЛЬНЫХ ПОЛИМЕРНЫХ МАТЕРИАЛОВ
ВНИИ гигиены и токсикологии пестицидов, полимерных и пластических масс, Киев
Известно, что многие кинетические процессы в интервале температур 20—80°С подчиняются одной закономерности (А. Вайсбергер и соавт.; В. А. Цендровская). Можно полагать, что закономерности миграции вредных веществ из полимерных материалов в воздух в интервале температур 20—60 °С обладают одинаковым свойством; другими словами, температурный коэффициент уровня миграции (рс) в этом интервале температур имеет постоянное значение для
данного вещества и вида полимерного материала:
Рс= ^I= const,мг/м», СС (1)
где С-1 — концентрация вещества в воздухе при температуре t2 (в мг/м3); С\ — концентрация вещества в воздухе при температуре /1 (в мг/м3); t\ и t2 — температуры исследования полимерного материала, причем t2>t\. В табл. 1 для ряда по-
