CC BY
1
DOI 10.5281/zenodo.10829159 УДК: 616.6/611-002-616-005.2
Ганиева М.Ш. доцент
кафедра «Госпитальная педиатрия» Андижанский государственный медицинский институт
Республика Узбекистан, г.Андижан
Мамадалиева Х.О. студент магистратуры кафедра «Госпитальная педиатрия» Андижанский государственный медицинский институт
Республика Узбекистан, г.Андижан
Маджидова Н.М. ассистент
кафедра «Госпитальная педиатрия» Андижанский государственный медицинский институт
Республика Узбекистан, г.Андижан
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ОСТРОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ НА ФОНЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ
Аннотация. Антикоагулянтная терапия, необходимая для лечения и предупреждения тромботических осложнений у детей, часто вызывает затруднения. До настоящего времени нет единого мнения по поводу терапии и профилактики тромботических осложнений при нефропатиях детей и взрослых. При этом установлено, что эпидемиология тромбозов и их локализация у детей и взрослых имеет существенные различия. Проблема антикоагулянтной терапии при нефротическом синдроме решена не до конца. Обсуждается возможность развития резистентности к терапии гепаринами вследствие потери с мочой антитромбина III у больных с нефротическим синдромом. В этом случае прямые пероральные антикоагулянты могут иметь преимущества у этой категории больных.
Ключевые слова. Антикоагулянтная терапия, тромбоз, антитромбин, нефропатия, коагуляция.
Ganieva M.SH. professor
Department of hospital pediatrics Andijan state medical institute Republic of Uzbekistan, Andijan Mamadalieva Kh.O.
master's student Department of Hospital Pediatrics Andijan State Medical Institute Republic of Uzbekistan, Andijan Madjidova N. M. assistant
Department of hospital pediatrics Andijan state medical institute Republic of Uzbekistan, Andijan
COMPARATIVE ANALYSIS OF HEMOSTASIS INDICATORS IN DIFFERENT VARIANTS OF ACUTE GLOMERULONEPHRITIS IN CHILDREN DURING ANTICOAGULANT THERAPY
Annotation. Anticoagulant therapy necessary to treat and prevent thrombotic complications in children is often challenging. To date, there is no consensus on the treatment and prevention of thrombotic complications in nephropathy in children and adults. It has been established that the epidemiology of thrombosis and their localization in children and adults has significant differences. Until now, there is no consensus on the treatment and prevention of thrombotic complications in nephropathy in children and adults. The problem of anticoagulant therapy for nefrotic sindrom (NS) has not been fully resolved. The possibility of development of resistance to heparin therapy due to loss of antithrombin III in urine in patients with NS is discussed. In this case, direct oral anticoagulants may have advantages in this category of patients.
Keywords. Anticoagulant therapy, thrombosis, antithrombin, nephropathy, coagulation.
Актуальность. Одним из печальных последствий гломерулонефритов (ГН) у детей является развитие хронической почечной недостаточности, морфологическую основу которой составляет нефросклероз. Анализ механизмов развития гломерулосклероза некоторых авторов привёл к выводу о сходстве этого процесса с таковыми при атеросклерозе. Немаловажная роль среди факторов риска атеро- и нефросклероза отводится нарушениям свертываемости крови с тенденцией к гиперкоагуляции [1,2,4,6]. Исследователи подчеркивают, что гломерулосклероз вероятнее всего является результатом взаимодействия между мезангиальными и эпителиальными клетками клубочка и инфильтрирующими его тромбоцитами, нейтрофилами, лимфоцитами, моноцитами. Вследствие этого высвобождается много воспалительных медиаторов, цитокинов и факторов роста в виде тромбоцитарного и трансформирующего. Последнее ведёт к уменьшению продукции эндотелий релаксирующего оксида азота и последующей увеличению
выделения эндотелина-1 - мощного вазоконстриктора и промитогена, продуцируемого эндотелиальными клетками не только клубочка, но и канальцев [3,5,7, 8].
Активное изучение состояния гемокоагуляции при ГН началось с середины прошлого века, когда клинико-экспериментальные данные подтвердили наличие фибриновых тромбов в клубочках при различных вариантах заболевания [9,10,12]. За прошедшие годы опубликовано большое количество работ, раскрывающих механизмы внутрикапиллярной коагуляции при нефритах, что позволяет выделить основные составляющие этого процесса: нарушение функции эндотелия, активизация тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, изменения фибринолиза. Наряду с этим состояние различных звеньев системы гемостаза, в первую очередь сосудисто-тромбоцитарного, у больных с гломерулонефритами изучено недостаточно. А также мало сведений о воздействие и основных методов патогенетического лечения с использованием цитостатической терапии, антигипертензивных препаратов, дезагрегантов на эти процессы [11,13].
Цель исследования. Провести сравнительный анализ показателей гемостаза при различных вариантах острого гломерулонефрита у детей на фоне антикоагулянтной терапии.
Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 100 детей с острым гломерулонефритом (ОГН) в возрасте от 1 до 18 лет, получавших стационарное лечение в нефрологическом отделении Областного детского многопрофильного медицинского центра города Андижана. Диагноз был верифицирован на основании анализа жалоб, сбора анамнестических данных и комплекса клинико-лабораторных данных. Всем обследуемым детям с различными вариантами ОГН провели исследование показателей гемостаза - подсчёт количества тромбоцитов, определение времени свёртывания крови, АЧТВ, фибриногена, ПТИ и Д-димера. Контрольную группу составили 30 практически здоровых детей аналогичного возраста, не болевшие заболеванием почек, с нормальными клинико-лабораторными показателями по почечной патологии. Исследуемым больным было назначено стандартное лечение, включающее применение антикоагулянтов и антиагнрегантов в возрастной дозе.
Результаты и их обсуждение. С учётом возможных отклонений в системе гемостаза и их первичности в патогенезе ОГН, его исследование является особенно информативным. Изучение базисных показателей свертывания крови в различные стадии заболевания ОГН (дебют, активная стадия, стадия обратного развития симптомов, ремиссия) служит точкой отсчёта или моделью для оценки состояния гемостаза, возможно определяющего прогрессирование ГН (таблица 1).
Таблица 1
Показатели гемостаза в дебюте ОГН (М±ш)_
Показатели Контрольная Больные ОГН c Больные ОГН c
группа(n=30) нефротическим синдромом (п=65) нефритическим синдромом (п=35)
Тромбоциты 220±1,95 226±18,95 225±21,3
АЧТВ 38.9 ±1,5 43.2 ±2,3 41.2 ±2,6
С вёртываемость 2,5± 2,1 2,0± 1,7 2,2± 1,1
крови
Фибриноген 3,0±0,3 6,3±0,4 5,2±0,5
Д-димер 0,5±0,1 1,4±0,4 1,0±0,25
ПТИ,% 100,5±1,7 110,1±5,6 104,1±5,6
Как видно из таблицы 2, начальные проявления ОГН вне зависимости от клинического варианта характеризовались усилением внутрисосудистой агрегации при нормальном количестве тромбоцитов крови, активизацией коагулирующей способности крови (при недостоверном приросте протромбинового индекса), а также значимым повышением количества растворимого фибриногена в плазме. Разгар болезни при всех вариантах течения сопровождался гиперагрегацией и выраженной активацией кровяных пластинок. В обследованных группах эти показатели характеризовались ускоренным начальным тромбинообразованием. Уровни АЧТВ свидетельствовали о фазности процесса коагуляции, что проявляется тем, что наряду с усилением свертывания у ряда больных отмечены гипокоагуляционные сдвиги во внутреннем и внешнем (протромбиновом) механизмах. В развёрнутой стадии ОГН наблюдались гиперфибриногенемия, избыток продуктов деградации
фибриногена/фибрина в крови, плазме и сыворотке, а на 2-3 месяце болезни наблюдался их выраженный дефицит, максимально выраженный у пациентов со значительной мочевой экскрецией белка (3,3±0,6 г/сут.) при ОГН с нефротическим синдромом (НС). Прогностически наиболее неблагоприятное течение с НС сопровождалось гипокоагуляцией потребления, достоверным снижением числа тромбоцитов крови и резкой активацией пластинок в циркуляции.
В задачи нашего исследования входило провести сравнительный анализ влияния дипиридамола на дальнейшее течение ОГН. Для этого мы отобрали из двух обследуемых нами групп больных по 10 детей, которым с интервалом 5 дней от начала лечения, включающего в себя обязательно антикоагулянтную терапию, провели мониторинг основных показателей гемостаза.
В таблице 2 приведены данные о гемостатических нарушениях при различных клинических вариантах ОГН через 5 дней после начала базисной патогенетической терапии, в частности включения в комплекс лечения больных гепарина в дозе 100 ЕД/кг. Частично свойствами антиагрегации
обладали и ингибиторы АПФ, которые входят в стандарт патогенетической терапии. Больные, находившиеся под нашим наблюдением, принимали такие препараты, как каптоприл или эналаприл. Потребность в данных препаратах была наиболее уместной среди больных с нефритическим сидромом ОГН, когда отмечалась артериальная гипертензия.
Таблица 2
Показатели гемостаза через 5 дней после начала антикоагулянтной
терапии ОГН (М±ш)
Показатели Контрольная Больные ОГН с Больные ОГН с
группа(п=30) нефротическим синдромом (п=10) нефритическим синдромом (п=10)
Тромбоциты 220±1,95 226±12,52 221±20,3
АЧТВ 38.9 ±1,5 40.2 ±2,8 39.2 ±2,5
С вёртываемость 2,5± 2,1 4,4± 1,2 4,7± 1,5
крови
Фибриноген 3,0±0,3 4,5±0,5 4,3±0,6
Д-димер 0,5±0,1 1±0,5 0,5±0,2
ПТИ,% 100,5±1,7 104,1±4,1 101,1±4,2
Из данных таблицы 2 видно, что после начала антикоагулянтной терапии почти все показатели гемостаза стали приближаться к контрольным нормальным показателям. А среди больных с нефритическим синдромом показатели АЧТВ и Д-димера стали соответствовать нормальным значениям.
Судя по результатам наших наблюдений, прогностически наиболее неблагоприятное течение болезни отмечалось у больных с НС ОГН и сопровождалось гипокоагуляцией потребления, достоверным снижением числа тромбоцитов крови и резкой активацией пластинок в циркуляции.
Затяжное течение ОГН выражалось не только в сохранении клинико-лабораторных и морфологических симптомов (отеки, протеинурия, гематурия, мезангиальная пролиферация), но и в существенных нарушениях со стороны гемостаза (табл. 3).
Таблица 3
Показатели системы гемостаза при затяжном ОГН (М ± ш)
Показатели Контрольная группа(п=20) Больные с затяжными формами ОГН (п=15)
Тромбоциты 220±1,95 273,6 ± 20,4
АЧТВ 38.9 ±1,5 32,8 ±1,7
Свёртываемость крови 2,5± 2,1 2,2± 1,2
Фибриноген 3,0±0,3 6,7 ±0,1
Д-димер 0,5±0,1 1±0,5
ПТИ,% 100,5±1,7 98.7 ± 2,8
Из данных таблицы 3 видно, что уровень тромбоцитов оставался повышенным в среднем в 1,5 раза, наблюдалась активация тромбоцитов с
усиленным выделением в плазму продуктов реакции «освобождения». Менее отчетливо, чем на предшествующих стадиях, определялась необратимая гиперагрегация, что не исключало формирования тромбоцитарных агрегатов в пристеночных капиллярных тромбах. Обращала на себя внимание также динамика в кинетике свёртывания крови: начальные этапы, инициируемые тромбоцитами, оставались ускоренными. Наиболее закономерно подобная фазность изменения гемокоагуляции объясняется углубляющимся дефицитом AT III как за счет продолжающегося сброса его с мочой, так и в результате блокады антигепариновым фактором, что доказывает латентное течение почечного внутрисосудистого свертывания крови.
Полученные результаты подтверждают наличие устойчивых изменений функциональной способности тромбоцитов на всех этапах развития и прогрессирования ОГН, т.е. гиперагрегация и активация тромбоцитов стимулирует фоновую тромбинемию и это определяет возможно прогредиентное течение заболевания, при котором лабилизированные тромбоциты становятся непосредственными участниками воспаления.
Провоспалительные эффекты тромбоцитов реализуются двумя путями: в процессе дегрануляции пластинки секретируют серотонин, гистамин, простагландины, лизосомальные ферменты, что позволяет говорить о лейкоцитоподобном действии тромбоцитов. Другая группа секреторных белков (ПФ 4, р-тромбоглобулин, митогенный фактор) обладает хемотаксической активностью по отношению к гранулоцитам и фибробластам. Именно последние, мигрируя в очаг воспаления, способствовуют регенерации, пролиферации и/или развитию склероза.
Коагуляционный потенциал у больных ОГН оказался более динамичным и имел разнонаправленные значения, что проявлялось в существенном увеличении времени свёртывания крови. Этому возможно способствовало назначение антикоагулянтов в связи с доказанным повышением уровня ФВ в плазме. В то же время дефицит AT III из-за высокой экскреции его с мочой, накопление ПФ 4 в циркуляции определяли отложение фибрина в клубочках при затяжном остром постинфекционном гломерулонефрите (ОПИГН).
Подтверждением текущего микротромбообразования в клубочках почек являются уменьшение феномена необратимой гиперагрегации, высокие значения ПТИ, как маркеров внутрисосудистой активации свертывания крови. Особенностью данного процесса при ОГН, как и при других васкулитах, является отсутствие тромбоцитопении (за исключением форм с НС) и стойкая гиперфибриногенемия.
Следует подчеркнуть, что повышенные показатели коагуляционно-тромбоцитарных нарушений выявлены именно у больных нефротическим ОГН с затяжным течением. Случаи хронизации болезни в этой группе
больных составили около 100%. Последнее подтверждает прогностическую роль гемостазиологических изменений при ОГН. Выводы:
1. Важной характеристикой патогенетических механизмов ОГН следует считать изменения в системе гемостаза.
2. Иммунокомплексное воспаление является пусковым моментом в активации функции тромбоцитов, которые в дальнейшем «запускают» органное внутрисосудистое свертывание крови.
3. Прогностически неблагоприятными в отношении хронизации процесса являются случаи НС ОГН по сравнению с нефритическим синдромом ОГН.
Использованные источники:
1. Алексеев Н. А. Гематология и иммунология детского возраста. СПб.: Гиппократ, 2009. 1044с.
2. Андреенко Г.В., Полянцева Л.Р., Подорольская Л.В. Фибринолитические свойства плазмы крови, мочи и отечных жидкостей у больных нефротическим синдромом // Тер. арх. - 2012. -№ 7. - С. 53-57.
3. Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Коагуляционные механизмы прогрессирования нефрита // Нефрология / Под ред. И.Е. Тареевой. -М.: Медицина, 2010. - С. 234-239.
4. Богомолов Б.П., Девяткин А.В. Состояние микроциркуляции, гемостаза и реологические свойства крови при гриппе и острых респираторных вирусных инфекциях у больных гипертонической болезнью//Тер. арх. -2011. - №11. - С. 7-11.
5. Бокарев И.Н. Современные достижения и проблемы противотромботической терапии // Тер. арх. - 2012. - № 10. - С. 101-105.
6. Борисов Е.Н., Иваницкий Л.М. и др. Взаимосвязь аллельных вариантов генов системы гемостаза на развитие и течение волчаночного нефрита// Нефрология, Том 23, №2, 2019, с.77-81
7. Варшавский В.А., Куприянова Л.А., Калиев P.P. и др. Клинико-морфологическая характеристика внутрисосудистой коагуляции при гломерулонефрите // Арх. пат. - 2010. - № 2. - С. 12-18.
8. Ганиева М.Ш., Рахманова Л. К., Маджидова Н.М. «Случай из практики -нефронофтиз фанкони» Научный журнал «Гепато-гастроэнтерологических исследований» Стр. 87-94 Ташкент-2022.
9. Ганиева М.Ш., Рахманова Л. К. и др. Особенности течения нефротического синдрома у детей с фоновой патологией в условиях Ферганской долины// Re-health № 2 (14) Электронный научный журнал 2022. с. 136-140
10. Детская нефрология: рук-во для врачей / под ред. М. С. Игнатовой. 3-е изд., перераб. и доп. М.: Мед. информ. аг-во, 2011. 696 с.
11. 3орина С.С. Роль коагулопатий в патогенезе гломерулонефрита и пиелонефрита: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - Владивосток, 2009.
12. Захарченко Л.П. Некоторые показатели противосвертывающей системы при хроническом гломерулонефрите у детей// Вопросы охраны материнства и детства, 2016, №8, с. 41-44
13. Смирнова Н.Н., Галкина О.В. и др. Современные биомаркеры повреждения почек в педиатрии// Нефрология, Том 23, №4, 2019
