CC BY
72
Несмотря на то, что корреляция получается достаточно хорошая - график сдвинут вправо,
т.е.Дэ^к^расч+b (12)
И тогда уравнение (9) приобретет следующую форму:
еЪ cos в 2304kTDMr2
, Cl/ШЗ и
°ЭКсР = vacuP + -2 (13)
эф
Прямые из графика 3 получают объяснение: угол наклона примерно одинаков и равен ^ а
соъв
отклонение по оси x зависит от величины
г2
Вывод:
Задача, поставленная в начале работы, выполнена: правильный расчет дипольных моментов
в QSAR-методологии очень важен, даже если явно этот дескриптор не используется в уравнении.
Но в итоге появилось несколько вопросов, требующие более тщательного изучения:
1) Удовлетворяет ли уравнение 12 всем классам соединений или параметры k,b - меняются;
2) Для электронных констант заместителей разделение на 3 группы (рис. 3) является окончатель-
COS0
ным и как внутри группы меняется величина —-— ;
г
3) Необходимо найти новое корреляционное уравнение для производных адамантана с имеющейся поправкой (13) для нахождения с-констант.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Fujita T., Iwasa J. and Hansch C. / A new substituent constant, n, derived from partition coefficients // J.Am.Chem.Soc. V. 86. P. 5175 (1964).
2. Lien E.J., Zong-Ru Guo, Ren-Li, Ching-Tang Su / Use of dipole moment as a parameter in drug-receptor interaction // J.Pharm.Sci. V. 71. P. 641 (1982).
3. Lien E.J. /Structure-activity correlations for anticonvulsant drugs // J.Med.Chem. V. 13. P. 1189 (1970).
4. Pullman B. and Weissbluth M. Molecular Biophysics. Academic, New York, N.Y. P. 153 (1965).
5. Sullivan J.J., Jones A.D., Tanji K.K. / QSAR Treatment of Electronic Substituent Effects Using Frontier Orbital Theory and Topological Parameters // J.Chem.Inf.Comput.Sci. V. 40. P. 1113 (2000).
6. Жидомиров Г.М., Багатурьянц А.А., Абронин И.А. Прикладная квантовая химия. Расчеты реакционной способности и механизмов химических реакций. М.: Химия, 1979. С. 81.
7. Зефиров Н.С., Палюлин В.А. Исследования количественных соотношений «структура-активность» (свойство) в ряду азотсодержащих гетероциклических соединений // Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов: Мат-лы Первой Международной конференции. М.: МГУ, 2001. 9 12 окт. С. 80-85.
8. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001. 320 с.
9. Осипов О.А., Минкин В.И., Гарновский А.Д. Справочник по дипольным моментам. М.: Высшая школа, 1971. 414 с.
С.П. Коноваленко, П.П. Исаев
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ МЕТОДИК РАСЧЁТА КОЭФФИЦИЕНТА РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
Задача поиска зависимости между структурами химических соединений и их свойствами или биологической активностью продолжает оставаться весьма актуальной. QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) методы основаны на описании структуры химического соединения с помощью набора числовых характеристик-дескрипторов и построении корреляций между вели-
чиной свойство (активности) и значениями дескрипторов. Решающее значение при этом имеет выбранный набор дескрипторов, отражающих все особенности молекулярной структуры, от которых может зависеть соответствующее свойство. Для предсказания физиологической активности в QSAR [7] обычно используют следующие дескрипторы: электронные эффекты (влияют на ионизацию или полярность соединения), стерические особенности структуры (играют важную роль при оценке прочности связывания исследуемого соединения с биомишенью), липофильность (способность растворяться в жирах, характеризует способность лекарства преодолевать клеточные мембраны). Липофильность - физико-химический параметр, вызывающий большой интерес в QSAR исследованиях благодаря значительной роли в описании динамических и фармакокинетических аспектов действия биологически активных веществ. Его количественный описатель, коэффициент распределения Р, выражает отношение мономерных, нейтральных концентраций растворенного вещества в органической и водной фазах двухкомпонентной системы в условиях равновесия. Оценка распределения химических соединений и лекарств в системе октанол-вода - наиболее распространённый способ установления липофильности [3]. Этот параметр является исключительно важным для суждения о транспортных возможностях веществ и биологических объектах и поэтому повсеместно используется в QSAR. Работы по созданию физико-химических моделей липо-фильности, основанные на стерических и электростатических взаимодействиях и водородного связывания ведутся с начала 1980-х годов [6, 9]. Величина P выражается через равновесные концентрации вещества в н-октаноле (Cоктант) и воде (Свода):
р _ ^Чэктанол
Физическая природа гидрофобных взаимодействий своеобразна. Плохая растворимость углеводородов в воде связана не с повышением энтальпии системы, а с уменьшением её энтропии. Соответственно растворимость углеводорода в воде уменьшается, а не растёт при нагревании. Энтальпия понижается также, но в общем балансе свободной энергии этот эффект перекрывается энтропийным [1]. «Движущей силой» гидрофобных взаимодействий является изменение энтропии; изменение же энтальпии, напротив, им противодействует [2].
Изучение растворимости неполярных углеводородов при переносе их из неполярных растворителей в воду показало, что процесс растворения этих соединений в воде носит экзотермический характер. Он идёт с повышением температуры и выделением тепловой энергии, что свидетельствует о понижении энтальпии системы при смешивании углеводородов с водой (ЛН<0). Однако это понижение энтальпии компенсируется уменьшением энтропии (Л5"<0) и, как следствие этого возрастанием полного термодинамического потенциала (Л0>0). В целом уменьшение энтальпии (ЛН<0) по абсолютной величине меньше, чем уменьшение энтропии, и, следовательно, растворение в воде неполярных соединений термодинамически невыгодный процесс:
ЛО= ЛН-Т Л8>0.
Следствием этого является отталкивание водой молекулы молекул неполярных веществ, которым термодинамически выгоднее взаимодействовать друг с другом, чем с водой. Эффект отталкивания растворителя и представляет собой так называемые гидрофобные взаимодействия, которые, как видно, не связаны с существованием каких-либо особых сил взаимного притяжения между элементами системы, а имеют чисто термодинамическую причину [4].
Для оценки logP (в связи с тем, что в QSAR применяются компьютерные методы обработки данных, а в языках программирования натуральный логарифм имеет обозначение log, а не ln, то здесь и далее считать основание логарифма натуральным) существует множество теоретических
подходов. Среди них особо популярным является аддитивный метод, в котором предполагается, что общая липофильность молекулы может быть разложена на структурные составляющие. Одна из первых таких схем, позволяющая оценивать липофильность заместителей, была предложена Хэн-чем. Экспериментально определение logP является достаточно трудоёмким и дорогостоящим, поэтому важно найти такой расчетный теоретический метод для его расчёта, который позволял бы с достаточно большой точностью предсказывать биологическую активность химических соединений.
В данной работе проведён сравнительный анализ трёх расчётных методик определения коэффициента распределения физиологически активных веществ в системе н-октанол-вода: Ман-гольда-Реккера [8], Мейлона [10] и Висванадхана, который используется в программе СкешО//1се 2006. Выбор оптимальной методики для определения гидрофобности химических соединений является весьма актуальной в настоящее время. Есть целые классы соединений, для которых отсутствуют экспериментальные данные (например, класс замещённых адамантанов). В настоящее время предложено немалое количество методов для расчёта ^Р, но, к сожалению, ни одна из них не является универсальной, ни одну их них нельзя применять абсолютно ко всем классам соединений с достаточно высокой прогнозирующей способностью.
В методе Мангольда-Реккера гидрофобность вещества СХНУ определяется по следующей формуле:
где /(С), /(Н) - фрагментальные константы действия фрагмента в молекуле; Сш - корректирующий фактор и он равен 0,219; п - частота повторения Сш. Ранее по данной методике были просчитаны значения logP для соединений трёх классов: замещённых хлорбензолов (12 соединений), адамантанов (38 соединений) и замещённых бромфенэтиламинов (22 соединения). Причём замещённые хлорбензолы и бромфенэтиламины использовались как тренировочные классы соединений. В результате оказалось, что существуют узкие классы однотипных межмолекулярных взаимодействий, рассчитываемых с высокой точностью по методу Мангольда-Реккера.
Метод Мейлона позволяет рассчитывать logP по следующей формуле:
где (fin) это суммирование f (фрагментальный коэффициент) n¡ раз (число раз, которое фрагмент повторяется в структуре); (cjnj) это суммирование Cj (поправочный коэффициент) nj раз (число раз, которое коэффициент повторяется в структуре); 0,229 - константа, значение которой получено множественной линейной регрессией. В рамках данного метода существует подход EVA (приспособление экспериментального значения). В EVA оценка начинается с экспериментального определения значения logP соединения, подобного по структуре с оцениваемым составом (обычно производная или аналог). Эту подобную структуру модифицируют, вычитая и прибавляя фрагменты и коэффициенты, входящие в оцениваемое соединение. Оценка тогда становится суммой экспериментального logP и изменённого фрагмента/коэффициента.
Для сравнительно анализа были выбраны 26 соединений [6], для которых имелись экспериментальные данные по logP.
logP=x*f(C) +y*f(H) +n *C,
(1)
logP=JJ(fn)+IJ{cJnJ)+0,229,
(2)
Таблица 1
Коэффициент распределения веществ в системе н-октанол-вода
0 3 -Bromothiophene I 2,79 2,87 2,70 2,62
1 3-Butylthiophene 3,70 4,59 3,83 3,83**
2 2-Chlorothiophene 2,33 2,66 2,45 2,54
3 Dibenzofuran СН 2,70 4,82 4,23 4,12
4 Dibenzothiophene 4,07 5,37 4,70 4,38
5 2,3-Dimethylfurar о 1,42 2,43 2,43 2,46**
6 2, 5 -Dimethylfuran ГУ- 1,27 2,43 2,43 2,24
7 1,42 2,43 2,38 2,40
8 2-Ethylthiophene 2,78 2,98 2,85 2,87
^-рассчитанное значение logP, взятое из [5]
Из таблицы видно, что наиболее сильное расхождение с экспериментальными данными имеется в программе ChemOffice 2006. По-видимому, это связано с тем, что в программном пакете используют данные, которые были получены ещё в 80-х годах ХХ века. Очевидно, что эти данные несколько устарели.
Корреляционное уравнение для сравнения метода, используемого в программе ChemOffice 2006 и экспериментальных данных, имеет следующий вид:
logPchemOffice = 0,88logPэкcn-0, 03. (3)
Объем выборки п=27; среднее квадратичное отклонение а=0,12; дисперсия &'=0,60; коэффициент корреляции г=0,83: коэффициент детерминации г2=0,69; критерий Фишера F=56,48. Первый коэффициент статистически значим, и лежит в пределе [0,64; 1,13], второй коэффициент статистически незначим и находится в пределах [-0,77; 0,71].
Из статистических данных видно, что коэффициент детерминации, описывающий связь между зависимой и независимыми переменными модели и содержащий информацию о том, насколько хорошо модель подходит под исходные данные, достаточно низок, т.е. данная модель не объясняет 31% зависимости. Это указывает на небольшое соответствие между моделью и описываемой ею реальной системой.
Рис. 1
Зависимость экспериментального logP от используемого в программе ChemOffice 2006
Из рис. 1 видим, для некоторых соединений переоценили logP, так как эти точки лежат выше пунктирной прямой, представляющую функцию y(x)=x. Также видно, что некоторые соединения легли на прямую, тангенс угла которой равен единице. Это говорит о совпадении значений двумя методами.
Корреляционное уравнение для сравнения метода Мангольда-Реккера с экспериментом представлено следующим уравнением:
logPМангольд-Реккер
=1,29logPэкcn-0,63. (4)
Объем выборки п=27; среднее квадратичное отклонение а=0,11; дисперсия &'=0,58; коэффициент корреляции г=0,92: коэффициент детерминации г2=0,84; критерий Фишера F=130,36. Первый коэффициент статистически значим, и лежит в пределе [1,06; 1,52], второй коэффициент статистически незначим [-1,34; 0,09]. Из статистических данных видно, что коэффициент детерминации и критерий Фишера достаточно высоки.
Из рис. 2 видно, что большая часть точек находится ниже прямой y(x)=x, что говорит о недооценённом значении logP для этих соединений. Также видим, что практически половина точек легла на прямую линию y(x)=x, что говорит о совпадении методов.
Корреляционное уравнение для сравнения метода Мейлона с экспериментом представлено следующим уравнением:
logPмейлон = 0,79logPэкcn+0,5. (5)
Объем выборки п=26; среднее квадратичное отклонение а=0,07; дисперсия я=0,37\ коэффициент корреляции г=0,91: коэффициент детерминации г2=0,83; критерий Фишера ¥=117,39. Первый коэффициент статистически значим, и лежит в пределе [0,64; 0,94], второй коэффициент также статистически значим, и лежит в пределе [0,64; 0,99].
Рис. 2
Зависимость экспериментального logP от рассчитанного методом Мангольда-Реккера
Статистические данные метода Мейлона являются наиболее приемлемыми из всех трёх методов. Здесь наблюдаются значительно низкое значение среднего квадратичного отклонения и достаточно большие значения коэффициента детерминации и критерия Фишера. Таким образом, можно сказать, что при расчёте logP методом Мейлона наблюдается соответствие между моделью и описываемой ею реальной системой.
Из рис. 3 видно, что большинство точек находится либо на прямо у(х)=х, либо очень близко к ней. Исходя из графика, можем сказать, что данный метод даёт наибольшее сходство с экспериментальными данными, так практически корреляционная прямая совпадает с графиком, который имеет тангенс угла наклона, равный единице, и практически выходит из начала координат.
Рис. 3
Зависимость экспериментального logP от рассчитанного методом Мейлона
Выводы:
1. Установлено, что в рассмотренном классе соединений категорически не рекомендуется пользоваться программой Chem0ffice2006 для расчёта logP, так как для метода, заложенного в ней, наблюдаются очень большие расхождения с экспериментом.
2. Методы Мангольда-Реккера и Мейлона хорошо воспроизводят значения logP и по сравнению с программными данными наиболее близки к эксперименту (Таблица 1).
3. Методы Мангольда-Реккера и Мейлона имеют практически идентичные статистические характеристики (уравнения 4-5).
4. Практичнее пользоваться методом Мейлона в расчётах logP. В нём, в отличии от метода Мангольда-Реккера, не надо учитывать огромное количество поправочных коэффициентов. Особенно быстро методом Мейлона рассчитывается logP, если известны экспериментальные точки соединения, подобного по структуре рассчитываемому.
5. Ни один из трёх рассмотренных методов не является универсальным для расчёта логарифма распределения физиологически активных веществ в системе н-октанол-вода. В будущем планируется развить оригинальную систему инкрементов для расчёта логарифма распределения физиологически активных веществ в системе н-октанол-вода.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Волькинштейн М.В. Биофизика. М.: Наука, 1988. 592 c.
2. Кантор Ч., Шиммел Р. Биофизическая химия. М: Мир, 1984. Т. 1. 336 с.
3. Раевский О.А. Дескрипторы водородной связи в компьютерном молекулярном дизайне // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2006. T.L. № 2. С. 97-107.
4. Рубин А.В. Биофизика. М.: Книжный дом «Университет». 1999. Т. 1. 448 с.
5. Труды Второй Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и серу-содержащих гетероциклов» / под ред. д-ра хим. наук В.Г. Карцева. М.: IBS PRESS. 2003. Т. 1. С. 43-58.
6. Dearden J.C. Environ. Health Perspect., 1985, v. 61, p. 203.
7. Hansch C., Fujita T. // J. Am. Chem. Soc. 1964. 86. Р. 1616.
8. Mannhold R., Rekker R.F. The hydrophobic fragmental constant approach for calculating log P in octanol/water and aliphatic hydrocarbon/ water systems // Perspective in Drag Discovery and Design. Netherlands: Kluwer Academic Publishers. 2000. №18. P.1-18.
9. Van der Waterbeemd H., Testa P. Adv. Drag Res., 1987, v. 16, p. 85.
10. William M. Meylan and Philip H. Howard Estimating logP with atom/fragments and water solubility with logP // Perspective in Drag Discovery and Design, 19: 67-84, 2000.
О.Н. Лазутина
ПРОФИЛЬНОЕ ОБУЧЕНИЕ УЧИТЕЛЕЙ ТЕХНОЛОГИЙ ХИМИИ
Химия, с древних времен и до наших дней, является социальной наукой, призванной удовлетворять растущие потребности каждого человека и всего человечества. С развитием фундаментальной химии, отдельные ее области стали в значительной степени самостоятельными науками, но при этом объединены единой логикой, стратегическими направлениями развития и общими проблемами.
Химии присуща определенная двойственность, что и в современном мире придает химическим реакциям оттенок магического волшебного превращения. С одной стороны, химия наука точная и имеет дело с определенные молекулами, из которых состоят вещества существующие внутри нас, вокруг нас и для нас. Это делает знание науки химии всем нам доступным и необходимым. С другой стороны, химия наука абстрактная, изучающая мельчайшие частички, которые
