CC BY
156
DOI: 10.21689/2311-7729-2019-19-1-13-19
Сравнительный анализ эффективности и безопасности применения фиксированных комбинаций и их отдельных компонентов в лечении пациентов с первичной открытоугольной глаукомой
З.М. Нагорнова1, А.В. Куроедов23, А.В. Селезнев1
1ФГБОУ ВО ИвГМА Минздрава России, Иваново, Россия
2ФКУ «ЦВКГ им. П.В. Мандрыка» Минобороны России, Москва, Россия
3ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
В настоящее время фармацевтический рынок предлагает достаточное количество препаратов для лечения глаукомы, и среди них особое положение занимают фиксированные комбинации (ФК), которые, по мнению клиницистов, в ряде случаев (поздние стадии глаукомы, высокий исходный уровень внутриглазного давления) являются препаратами первого выбора. Неоспоримым преимуществом перед раздельным использованием компонентов является удобство режима с уменьшенным количеством инстилляций, способствующее лучшей приверженности лечению. При этом сохраняется гипотензивное воздействие, порой даже превосходящее таковое при раздельном применении компонентов в связи с отсутствием эффекта вымывания, и наблюдается уменьшение токсического воздействия на глазную поверхность консервантов, содержащихся в препаратах. Вместе с тем существуют и недостатки использования ФК, в частности невозможность изменить концентрацию лекарственного средства и режим дозирования одного из компонентов. В статье обсуждаются результаты клинических исследований, сравнивающих эффективность и безопасность наиболее часто используемых ФК и совместного применения их компонентов.
Так, наиболее широко представленные на рынке ФК, содержащие аналоги простагландинов и тимолола малеат, демонстрируют гипотензивную эффективность, эквивалентную эффективности раздельного применения компонентов, при этом количество местных побочных эффектов меньше.
Ключевые слова: глаукома, первичная открытоугольная глаукома, внутриглазное давление, фиксированные комбинации, комбинированная терапия, режимы терапии.
Для цитирования: Нагорнова З.М, Куроедов А.В., Селезнев А.В. Сравнительный анализ эффективности и безопасности применения фиксированных комбинаций и их отдельных компонентов в лечении пациентов с первичной открытоугольной глаукомой. РМЖ «Клиническая офтальмология». 2019;19(1):13—19.
Comparative analysis of the efficacy and safety of fixed-dose combinations versus their individual components for open-angle glaucoma
Z.M. Nagornova1, A.V. Kuroyedov23, A.V. Seleznev1
Ivanovo State Medical Academy, Ivanovo, Russian Federation
2 Central Military Clinical Hospital named after P.V. Mandryka, Moscow, Russian Federation 3Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation
ABSTRACT
Currently, various glaucoma medications are available at the pharmaceutical market. Among them, fixed-dose combinations are of special importance which are considered as first-line agents for some patients (i.e., with advanced glaucoma or high intraocular pressure). Fixed-dose combinations are superior to individual components through the comfortable regimen with less instillations which improves treatment compliance. Moreover, IOP-lowering effect of fixed-dose combinations is similar or even greater than that of individual components due to the lack of washout phenomenon and less toxic effect of preservatives on the ocular surface. However, there are several disadvantages of fixed-dose combinations, e.g., dosing and regimen are inflexible and cannot easily be regulated. The paper discusses the results of clinical trials which compare the efficacy and safety of the most common fixed-dose combinations and their individual components. Thus, fixed-dose combinations of prostaglandin analogues and timolol maleate demonstrate similar IOP-lowering effect as compared with individual components and less side effects.
Keywords: primary open-angle glaucoma, fixed-dose combination, glaucoma, combined therapy, treatment efficacy.
For citation: Nagornova Z.M., Kuroyedov A.V, Seleznev A.V. Comparative analysis of the efficacy and safety of fixed-dose combinations versus their individual components for open-angle glaucoma. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2019;19(1):13—19.
Место фиксированных комбинаций в медикаментозной терапии поуг
Основной целью лечения пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) и офтальмогипер-тензией (ОГ) является снижение уровня внутриглазного давления (ВГД) до так называемых целевых значений, достаточных для предотвращения развития и прогрес-сирования глаукомного процесса. Согласно имеющимся данным, снижение офтальмотонуса является главным фактором стабилизации зрительных функций и препятствует прогрессированию глаукомной оптиконейропа-тии. Данные международных исследований продемонстрировали, что снижение уровня ВГД (консервативным либо хирургическим путем) снижает риск прогрессиро-вания оптиконейропатии. Так, в ходе проведения исследования по изучению ранних проявлений глаукомы (Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT), 1999) было выявлено снижение риска прогрессирования заболевания на 10-13% при понижении уровня офтальмотонуса на каждый 1 мм рт. ст. [1].
Согласно рекомендациям Российского глаукомного общества (2015), пациентов с ПОУГ в зависимости от стадии заболевания необходимо вести на следующих значениях уровня ВГД (тонометрическое — Pt): начальная стадия — 22-24 мм рт. ст., развитая стадия — 19-21 мм рт. ст., далеко зашедшая — 16-18 мм рт. ст.
Чаще всего лечение ПОУГ, независимо от стадии, начинают с монотерапии аналогами простагландинов (ПГ), неселективными бета-адреноблокаторами (ББ), агонистами альфа-адренергических рецепторов или местными ингибиторами карбоангидразы (ИКА). Однако у значительной части пациентов для достижения целевого уровня давления 1 препарата бывает недостаточно, и режим лечения включает в себя 2 или более местных гипотензивных лекарственных средства разных классов [2]. Так, исследование по изучению перехода ОГ в глаукому (Ocular Hypertensive Treatment Study (OHTS), 2002) продемонстрировало, что после 5 лет использования местной гипотензивной терапии около 40% пациентов для снижения ВГД на 20% от исходного уровня нуждаются в 2-х, а еще 9% больных — в 3-х или более препаратах [3]. При этом неизбежно возникают проблемы, связанные с соблюдением пациентами предписанных режимов: чем больше препаратов и инстилля-ций они получают, тем больше трудностей испытывают. Поэтому в последние годы для снижения уровня ВГД при лечении ПОУГ и ОГ все чаще применяют фиксированные комбинации (ФК) гипотензивных препаратов, которые содержат 2 и более действующих веществ в 1 флаконе и обладают преимуществами по сравнению с теми же компонентами, но используемыми для лечения из разных флаконов. В первую очередь это удобство для пациента: нет необходимости использовать несколько флаконов, сокращается число закапываний, что, как правило, приводит к улучшению приверженности лечению. Несмотря на то, что научных работ, сравнивающих приверженность лечению при применении ФК и ее компонентов по отдельности, не так много, получены данные, согласно которым этот показатель тем лучше, чем проще схема лечения [4]. Так, проведенное ретроспективное исследование позволило установить, что после назначения второго компонента для местного гипотензивного лечения частота обращения за новым рецептом на препарат у пациентов снижается [5]. Кроме того, в ходе анализа приверженности лечению при
заболеваниях других органов и систем установлено, что пациенты лучше соблюдают режим при приеме нескольких компонентов в одной лекарственной форме (например, в таблетке), чем при раздельном приеме ее компонентов (например, 2-х таблеток) [6].
Несомненным преимуществом комбинированной медикаментозной терапии является и то, что в состав ФК входят активные компоненты, обладающие различным механизмом гипотензивного действия, при одновременном применении которых наблюдается аддитивный эффект [7].
Лучшая клиническая эффективность и приверженность лечению при применении ФК обусловлены также отсутствием эффекта вымывания и необходимости выдерживания определенного промежутка времени между инстилляциями. Кроме того, при применении нефиксированных комбинаций пациент с каждой каплей получает лишнюю дозу бензалкония хлорида (БАХ) — вещества, широко используемого в глазных каплях, в т. ч. антиглауком-ных, в качестве консерванта, который ускоряет апоптоз и провоцирует воспаление, что приводит к повреждению слезной пленки, нарушению липидного слоя и оказывает негативное влияние на количество бокаловидных клеток конъюнктивы, а также негативно влияет на исход антигла-укомной хирургии [8-10]. D.A. Ammar et al. (2011) в исследованиях in vitro продемонстрировали, что БАХ уменьшает выживаемость клеток трабекулярной мембраны, что, вероятно, связано с повышением уровней матриксной ме-таллопротеиназы (ММП-9), вовлеченной в патогенез глаукомы [11]. Полученные данные могут иметь особое значение у пациентов с более поздними стадиями глаукомы, требующих назначения сразу нескольких препаратов и, соответственно, получающих большие дозы БАХ. Наконец, имеются данные, свидетельствующие о том, что распространенность синдрома «сухого глаза» (ССГ) и другой патологии глазной поверхности особенно высока у пациентов с глаукомой. В исследовании E.W. Leung et al. (2008) 59% пациентов с ПОУГ или ОГ сообщили о симптомах ССГ по крайней мере в 1 глазу [12]. В свою очередь С. Erb et al. (2008) сообщили о том, что ССГ был диагностирован у 52,6% пациентов с глаукомой [13]. В обоих исследованиях частота возникновения ССГ прямо коррелировала с числом гипотензивных капель, содержащих БАХ. При этом после перевода на ФК, в т. ч. не содержащие консервантов, субъективные симптомы и клинические признаки (такие как гиперемия бульбарной конъюнктивы и степень окрашивания глазной поверхности), значительно уменьшились у большинства пациентов [14].
Однако у ФК имеется один недостаток — невозможность изменить концентрацию лекарственного средства или режим дозирования одного из компонентов. Так, применение ПГ предпочтительнее вечером, а ББ — утром (при однократном дозировании). Поэтому когда бы в течение дня ни применялась ФК (ПГ и ББ), эффект одного из компонентов будет ниже, чем он мог бы быть. Но если приверженность лечению улучшается за счет упрощения режима, то это и другие преимущества использования ФК перекрывают обозначенный недостаток [15, 16]. Тем не менее именно степень снижения уровня ВГД является для практикующего офтальмолога определяющим фактором, позволяющим отдавать предпочтение тому или иному продукту или их сочетанию. Поэтому целью данного обзора явилось сравнение гипотензивной эффективности и безопасности применения доступных
на рынке ФК и отдельных компонентов этих препаратов, используемых совместно.
В состав первых ФК неизменно входили пилокарпина гидрохлорид в разных процентных концентрациях (2% и 4%) и неселективные ББ. Проведенные клинические исследования продемонстрировали эквивалентную гипотензивную эффективность ФК, содержащих пилокарпин и тимолола малеат 0,5%, и совместно используемых компонентов [17, 18]. Основная причина, по которой эти препараты не нашли широкого применения, заключается в наличии большого количества нежелательных явлений пилокарпина (таких как затуманивание зрения, гиперемия глаз и головная боль), которые не удается обойти, несмотря на меньшую кратность дозирования (2-3 р./сут в сравнении с 5-кратным применением отдельных компонентов), а также в сложностях, возникающих в хирургии катаракты у таких больных при продолжительном использовании препаратов. При этом гипотензивная эффективность данных ФК была сопоставима с монотерапией современными классами лекарственных средств (ПГ, ИКА) [19].
Хорошо известно, что наиболее эффективной группой гипотензивных препаратов для местного применения являются аналоги ПГ и простаноиды, применяемые как в виде монотерапии, так и в виде ФК с тимолола ма-леатом [20].
ФИКСИРОВАННАЯ КОМБИНАЦИЯ ЛАТАНОПРОСТ/ТИМОЛОЛ
(ФКЛТ)
Наиболее полно в доступной литературе представлены данные по комбинации латанопроста 0,005% и ти-молола 0,5% [21]. Рандомизированное двойное слепое исследование (195 пациентов) показало, что утреннее закапывание ФКЛТ 1 р./сут менее эффективно в снижении уровня ВГД, чем инстилляции латанопроста вечером и тимолола 2 р./сут [22]. Однако более позднее 12-не-дельное двойное слепое рандомизированное исследование тех же авторов (517 пациентов) показало, что ФК, применяемая 1 р./сут вечером, так же эффективно снижает офтальмотонус, как и совместное применение компонентов [23]. Группа авторов из США опубликовала результаты исследования с участием 502 пациентов с ПОУГ, ОГ, пигментной и эксфолиативной формами глаукомы, в ходе которого 255 пациентов получали ФК, а 247 лечились латанопростом и тимололом. Исходный уровень ВГД (Р0) был 25,4 и 25,2 мм рт. ст. соответственно. Через 12 нед. непрерывных инстилляций в 1-й группе в 76% случаев уровень ВГД был ниже 18 мм рт. ст., а во 2-й — в 74% (р=0,52). Степень снижения уровня ВГД у пациентов, получавших ФКЛТ была ниже на 0,3-0,7 мм рт. ст., нежели в контрольной группе. Было сделано заключение о сопоставимости гипотензивной активности в 2-х группах наблюдения и преимуществе при выборе пациентами ФКЛТ из-за меньшей кратности инстилляций. При сравнении профиля безопасности применения ФКЛТ и раздельного применения этих компонентов отмечено, что местные нежелательные явления, связанные с терапией, в виде гиперемии конъюнктивы и раздражения глаз реже встречались в группе получавших ФКЛТ (по 2,3%), чем во втором случае (7,1% и 4,3% соответственно) [24]. Полученные данные авторы объясняют тем, что при использовании ФК в глаз попадала 1 капля препарата в сутки, в то время как назначение комбинированной терапии в виде отдельных компонентов определяло необходимость закапыва-
ния 3 капель препаратов в сутки, что существенно повышало количество поступающих в глаз вспомогательных веществ. Интересно, что при сравнении групп пациентов, получавших терапию ФКЛТ и только латанопростом, оказалось, что при одинаковой кратности закапывания местные нежелательные явления чаще встречались в группе монотерапии (23,9% по сравнению с 17,8% в группе ФКЛТ). В частности, покраснение глаз отмечалось у 10,4% пациентов, получавших монотерапию, и у 7% пациентов, получавших ФК [5].
Фиксированная комбинация тАФЛУПРост/тимолол (ФКТафТ)
Бесконсервантная ФК тафлупроста 0,0015% и тимолола 0,5% продемонстрировала лучший гипотензивный эффект в сравнении с эффектом отдельного применения бескон-сервантных форм тафлупроста 0,0015% и тимолола 0,5% и не меньшую гипотензивную эффективность при одновременном использовании указанных компонентов [25]. Кроме того, данная ФК за счет отсутствия консерванта в значительной степени привела к уменьшению явлений гиперемии (наиболее частого симптома, приводящего к снижению приверженности лечению). N. Pfeifer et al. (2014) сообщили, что клинические признаки (гиперемия конъюнктивы, окрашивание глазной поверхности) уменьшились от исходного состояния к конечному визиту у пациентов, первично получавших нефиксированную комбинацию. Так, на момент смены терапии гиперемия конъюнктивы присутствовала у 65,5% больных, получавших нефиксированную комбинацию ПГ и ББ. На финальном осмотре гиперемия конъюнктивы наблюдалась лишь у 49,5% пациентов, а процент пациентов с выраженной гиперемией снизился с 5% до 0,7%. Кроме того, после смены препарата на бесконсервантную ФКТафТ степень конъюн-ктивального окрашивания снизилась почти на 7%. Стоит отметить, что 92,7% пациентов завершили исследование и продолжили лечение именно ФК без консерванта, лишь 2,2% прекратили лечение из-за недостаточной гипотензивной эффективности, 0,8% пациентов — из-за развития стойкой конъюнктивальной гиперемии, 0,6% — из-за системной непереносимости [26]. Исследовательская группа из Японии опубликовала данные исследования, в котором пациенты, ранее получавшие сочетанное лечение тафлу-простом и тимололом, при переводе на ФКТафТ продемонстрировали хорошую приверженность лечению. Уровень ВГД до перевода на ФК составил 14,8±2,8 мм рт. ст. и практически не изменился к концу 8-й нед. наблюдения после перевода на ФК — 14,8±3,7 мм рт. ст. Уровень АД, пульс и состояние глазной поверхности более чем у 76% обследуемых остались на прежнем уровне на протяжении 8 нед. наблюдения [27].
Фиксированная комбинация БимАтопрост/тимолол (ФКБимТ)
Биматопрост относится к синтетическим простамидам, по химической структуре сходен с простагландином F2a. Гипотензивное действие ФКБимТ (Ганфорт®) обусловлено тройным механизмом действия: усилением оттока внутриглазной жидкости (ВГЖ) через трабекулу, по увеоскле-ральному пути, а также снижением продукции ВГЖ.
В 3-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании, опубликованном А. Hommer et al. (2007), ФКБимТ сравнивали с одновременным применением би-
матопроста и тимолола или с монотерапией биматопро-стом (445 пациентов) [28]. Утреннее применение ФКБимТ (Ганфорт®) так же эффективно снижало уровень ВГД, как и сопутствующее лечение биматопростом 1 р./сут в день вечером и тимололом 2 р./сут. При биомикроскопии клинически значимая конъюнктивальная гиперемия встречалась значительно реже в группе ФКБимТ (8,5%), чем при монотерапии биматопростом (18,9%) и нефиксированной комбинацией (12,5%). Исследование, проведенное А. Konstаs et а1., включало 60 пациентов с эксфоли-ативной глаукомой, которым после периода вымывания (6 нед. использования биматопроста) было рандомизи-рованно назначено применение ФКБимТ 1 р./сут утром (группа 1) или вечером (группа 2) в течение 3 мес., после чего время закапывания препарата менялось на противоположное. Монотерапия биматопростом позволила уменьшить средний уровень ВГД на 8,1 мм рт. ст. (на 27,8%, р<0,001). Вечернее введение ФКБимТ снижало ВГД в течение 24 ч до 10,2 мм рт. ст. (35,3%), а утреннее введение до 9,8 мм рт. ст. (33,8%); р=0,005. Обе схемы дозирования снижали уровень ВГД значительно больше, чем биматопрост (р<0,006, для всех временных точек). Снижение ВГД в течение 24 ч на 30% удалось достигнуть у 43 пациентов (72%) с вечерним применением ФКБимТ, у 39 пациентов (65%) с утренним использованием ФКБимТ (р=0,344) и только у 24 пациентов (40%) с монотерапией биматопростом (р<0,001). Таким образом, оба режима дозирования ФКБимТ значительно снижают уровень ВГД по сравнению с монотерапией биматопростом [29]. Пациент может выбрать утренние или вечерние закапывания препаратов в зависимости от личных предпочтений. В исследовании М. СеПОапН et а1. показано, что у пациентов, которым из-за неэффективности монотерапии аналогами ПГ была назначена ФКБимТ 1 р./сут вечером, уровень среднесуточного ВГД снизился на 21,4%. Кроме того, 72,3% пациентов при использовании ФКБимТ достигли снижения уровня ВГД на 15% и более от исходного, а у 61,7% пациентов уровень ВГД снизился на 20% и более. Средние суточные колебания уровня ВГД при применении препарата Ганфорт® составляли 1,2 мм рт. ст. [30]. В настоящее время представлена новая бесконсервантная форма препарата Ганфорт® в однодозовых контейнерах. В двойном слепом мульти-центровом рандомизированном исследовании в параллельных группах с участием 561 пациента с глаукомой и ОГ установлено, что Ганфорт® без консерванта показал стабильное снижение уровня ВГД в течение 12 нед. терапии и его гипотензивная эффективность была не ниже, чем у препарата Ганфорт® с консервантом во всех временных точках [31]. Переносимость новой бесконсер-вантной формы получила высокую оценку как клиницистов (88,1% врачей получили ожидаемое или лучшее снижение уровня ВГД), так и самих пациентов — в 93,9% случаев были отмечены лучшая или сравнимая с предыдущей терапией приверженность лечению данной формой препарата [32].
Фиксированная комбинация тРАвопрост/тимолол (ФКТрТ)
В двух исследованиях проводилась оценка эффективности и безопасности утреннего применения ФКТрТ в сравнении с одновременным лечением травопростом 1 р./сут вечером и тимололом 1 р./сут утром [33]. В исследовании,
опубликованном J.S. Schuman et al. (2005), установленное снижение ВГД было больше в 5 из 9 контрольных временных точках в группе, получавшей нефиксированную комбинацию, чем в группе, получавшей ФКТрТ, — приблизительно на 1,0 мм рт. ст. [34]. В исследовании D.A. Hughes et al. (2005) средний уровень ВГД был достоверно ниже (с разницей примерно на 1,0 мм рт. ст. в 4 из 9 контрольных точках) в группе, получавшей раздельные компоненты медикаментозной гипотензивной терапии. Эти результаты показывают, что ФКТрТ менее эффективна, чем аналогичная терапия травопростом и тимололом, но в виде раздельных инстилляций. По мнению L. Quaranta et al. (2016), это может быть связано с тем, что бета-адреноблокаторы инсталлируют 2 р./сут, в то время как ФКТрТ используют 1 р./сут и преимущественно утром [35]. Вместе с тем было также установлено, что степень снижения уровня ВГД выше в группе раздельного применения компонентов лишь к концу 1-го мес. наблюдения (7,7 и 8,7 мм рт. ст. соответственно), в то время как к концу 12-го мес. наблюдения эти показатели были практически идентичны (7,4 и 7,3 мм рт. ст. соответственно). Приверженность лечению была выше в группе ФКТрТ (60% и 43% соответственно). Общая частота побочных эффектов была одинаковой в группах сравнения во всех представленных исследованиях. Вместе с тем J.D. Brandt et al. (2008) сообщили о значимо более низкой частоте конъюнктивальной гиперемии в группе ФКТрТ (14,3% и 23,4% соответственно) [36].
Фиксированная комбинация дорзолАмид/тимолол
(Фкдт)
В 4-месячном рандомизированном двойном слепом исследовании эффективности ФКДТ и раздельного применения ее компонентов было установлено, что разница в средних показателях снижения офтальмотонуса через 2 и 3 мес. после начала лечения составила меньше 0,1 мм рт. ст. Не было установлено существенной разницы между частотой побочных эффектов, связанных с лечением, однако боль в глазах и поверхностное поражение роговицы при биомикроскопии встречались значимо реже в группе, получавшей ФКДТ, чем в группе раздельного применения компонентов (0% против 4%, р=0,014; 1% против 7%, р=0,005 соответственно) [37]. Кроме того, в нескольких исследованиях также было показано, что при переходе с раздельных компонентов на ФК происходит дополнительное снижение ВГД [38]. Вместе с тем К. Strohmaier et al. (1998) установили, что в группе лиц, получавших ФКДТ, уровень ВГД был на 1 мм рт. ст. выше, чем в группе лиц, использующих компоненты раздельно. Частота побочных эффектов в группах была одинаковой, но боль или дискомфорт встречались значительно чаще в группе ФКДТ, чем в группе, получавшей раздельные компоненты (6% и 1% пациентов соответственно, р=0,036) [39]. Экономический аспект комбинированного лечения был исследован J. Hutzelmann et al. (1998), которые рассчитали показатель «затраты/эффективность» для ФКДТ в сравнении с применением ее раздельных компонентов [40]. Было установлено, что обе комбинации понизили офтальмо-тонус на 24% (5,4±3,1 мм рт. ст.) при сроках наблюдения до 90 сут. При исходно менее высокой стоимости ФК она оказалась экономически более выгодной для использования в лечении.
Фиксированная комбинация бринзоламид/тимолол
(Фкбт)
Назначение ФК бринзоламида 1% и тимолола 0,5% пациентам, получавшим ранее нефиксированную комбинацию (16 глаз, исходный уровень ВГД (Ро) составлял 25±2 мм рт. ст.), позволило снизить уровень ВГД до 21±1 мм рт. ст. При назначении ФКБТ побочные эффекты или плохая переносимость препарата не были отмечены ни в одном случае [41]. Исследование, проведенное в Японии среди 319 пациентов с ПОУГ и ОГ, показало, что при переходе с монотерапии тимололом на ФКБТ или комбинированную терапию тимололом 0,5% и бринзоламидом 1% снижение уровня ВГД составило от -2,5 мм рт. ст. до -3,4 мм рт. ст. и от -2,7 мм рт. ст. до -3,3 мм рт. ст. соответственно и было одинаковым во всех контрольных точках. Также авторы сообщают, что при применении ФКБТ побочным явлением был назофа-рингит (4%), в то время как при применении раздельных комбинаций наиболее частыми побочными реакциями были затуманивание зрения (3%), покраснение глаз (2%), аллергический конъюнктивит (2%). Ухудшение полей зрения от исходного уровня наблюдалось у 3% пациентов, получавших ФКБТ, и у 7% пациентов из группы применявших компоненты раздельно [42].
ФиксировАннАя комБинАция Бримонидин/Тимолол (ФкБрТ)
ФК бримонидина 0,2% и тимолола 0,5% (Комбиган®) обладает значительным гипотензивным эффектом благодаря сочетанному действию компонентов препарата. Бримонидин — селективный агонист альфа-2-адренерги-ческих рецепторов, что выражается в отсутствии мидриа-за и вазоконстрикции сосудов микроциркуляторного русла. Гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счет снижения образования ВГЖ и повышения ее оттока по увеосклеральному пути. Неселективный бета-адре-ноблокатор тимолол снижает ВГД за счет уменьшения образования ВГЖ.
Клинические исследования показали, что ФК бримонидина 0,2% и тимолола 0,5% (Комбиган®) более эффективна в снижении уровня ВГД, чем любые ее отдельные компоненты, и сопоставима по эффективности с совместным использованием 2-х препаратов [43]. В исследовании, опубликованном К Goni (2005), сравнивали ФКБрТ с нефиксированной комбинацией бримонидина и тимолола. Всего 371 пациент был переведен с монотерапии одним из компонентов на лечение ФКБрТ или с применением их компонентов в отдельности. К концу 12-й нед. снижение уровня офтальмотонуса в обеих группах было эквивалентным. Переносимость лечения как ФКБрТ, так и их раздельными компонентами была хорошей, между группами сравнения не было различий в частоте побочных эффектов [44]. Комбиган® позволяет эффективно снизить уровень ВГД в случаях, когда аналоги ПГ по каким-либо причинам не показаны, а при добавлении к терапии ПГ дает дополнительное снижение ВГД до 35,5%. R.D. Fechtner et а1. провели рандомизированное многоцентровое исследование, сравнивающее ФКБрТ и тимолол как дополнительную терапию к латанопросту [45]. В исследование были включены 204 пациента, пользующихся лата-нопростом 0,005% как минимум 4 нед. и имеющих уровень ВГД >21 и <34 мм рт. ст., которым в дополнение к латанопросту были рандомизированно назначены ФКБрТ —
Комбиган® (п=102) или тимолол 0,5% (п=102) по 1 капле 2 р./сут в течение 12 нед. Среднее снижение ВГД в группе Комбигана составило 8,3 мм рт. ст. (35,5%), а в группе тимолола — 6,2 мм рт. ст. (27,0%). Данное исследование показало, что ФКБрТ (Комбиган®) снижает ВГД более эффективно при дополнении к латанопросту, чем тимо-лол 0,5%. Исследователи отметили также хорошую переносимость комбинированной терапии ФКБрТ + лата-нопрост.
Фиксированная комбинация бринзоламид/ бримонидин (ФкББ)
В доступной литературе достаточно широко освещены вопросы, связанные с клиническим применением ФК бринзоламида 1% и бримонидина 0,2% в сравнении с монотерапией отдельными компонентами и другими ФК [46]. При этом нам встретилась только одна работа, посвященная изучению эффективности использования ФКББ в сравнении с раздельным применением компонентов. Более 890 пациентов с ПОУГ и ОГ получали лечение ФКББ (п=420) и бринзоламид и бримонидин по отдельности (п=420). Было установлено, что снижение уровня ВГД на 3-й нед. от начала лечения составило -8,5±0,16 мм рт. ст. в группе ФКББ и -8,3±0,16 мм рт. ст. в группе, получавшей лечение отдельными ее компонентами. Процентное соотношение пациентов, достигших уровня ВГД 18 мм рт. ст. и ниже, составило 68,9-71,6% в группе ФКББ и 65,8-71,6% в группе больных, получавших компоненты раздельно. Наиболее частыми местными побочными явлениями стали гиперемия конъюнктивы (5,5% и 6,9% для ФКББ и раздельного применения компонентов соответственно), размытость зрения и чувство дискомфорта. Из общих нежелательных явлений с равной частотой отмечались сухость во рту и сонливость [47].
Тройные фиксированные комбинации
В процессе анализа литературы нам встретились сведения о тройных ФК. Так, ФК дорзоламид/тимолол/ бримонидин, которая применялась в Мексике и США, показала меньший гипотензивный эффект в сравнении с эффектом использования ФКББ у пациентов с ПОУГ и ОГ. При этом переносимость и местные нежелательные явления в обеих группах были одинаковыми [48]. Также есть данные о более распространенной тройной комбинации бимато-прост 0,01% / бримонидин 0,15% / тимолол 0,5% и ее сравнении с ФК бримонидин 0,2% / тимолол 0,5% [49] и брин-золамид 2% / тимолол 0,5%. В обоих исследованиях убедительно продемонстрированы лучшая гипотензивная эффективность тройной ФК и одинаковое соотношение числа и характера побочных явлений [50].
Заключение
Использование ФК более предпочтительно, чем использование 2-х компонентов отдельно, что в первую очередь связано с улучшением приверженности лечению и стабильности гипотензивного эффекта. Одной из основных причин низкой приверженности при глаукоме является инстилляция капель. Значительно удобнее (проще и быстрее) инстиллировать 1 каплю ФК, чем 2 капли из отдельных флаконов при компонентном лечении. Результаты исследований показывают, что большая часть пациентов (22%), получающих «несколько
капель», не соблюдают перерыв между закапываниями. У данной категории больных возникает эффект вымывания, чего не происходит при использовании ФК. Кроме того, по данным многочисленных клинических исследований, доступные ФК не уступают в степени гипотензивного воздействия совместному применению компонентов, что делает их назначение еще более рациональным. Таким образом, ФК являются важными дополнениями к арсеналу доступных препаратов против глаукомы и предполагают оптимальные варианты для пациентов, которым требуется более одного лекарства для контроля ВГД.
Литература/References
1. Kalouda P., Keskini C., Anastasopoulos E., Topouzis F. Achievements and Limits of Current Medical Therapy of Glaucoma. Dev Ophthalmol. 2017;59:1-14. DOI: 10.1159/000458482.
2. European Glaucoma Society. Terminology and Guidelines for Glaucoma. 4th ed. Savona, Italy: PubliComm; 2014. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2016-egsguideline.001.
3. Куроедов А.В., Брежнев А.Ю. Продолжительность гипотензивного действия ан-тиглаукомных препаратов. Клиническая офтальмология. 2016;4:214-219. [Kuroyedov A.V., Brezhnev A.Yu. The duration of the hypotensive action of antiglaucoma drugs. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2016;4:214-219 (in Russ.)].
4. Olthoff C.M., Schouten J.S., van de Borne B.W. et al. Noncompliance with ocular hypotensive treatment in patients with glaucoma or ocular hypertension an evidence-based review. Ophthalmology. 2005;112(6):953-961. DOI: 10.1016/j.ophtha.2004.12.035.
5. Robin A.L., Covert D. Does adjunctive glaucoma therapy affect adherence to the initial primary therapy? Ophthalmology. 2005;112(5):863-868. DOI: 10.1016/j. ophtha.2004.12.026.
6. Van Wijk B.L., Klungel O.H., Heerdink E.R. et al. Rate and determinants of 10-year persistence with antihypertensive drugs. J Hypertens. 2005;23(11):2101-2107. DOI: 10.1097/01.hjh.0000187261.40190.2e.
7. Higginbotham E.J., Hansen J., Davis E.J. et al. Glaucoma medication persistence with a fixed combination versus multiple bottles. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2543-2547. DOI: 10.1185/03007990903260129.
8. Baudouin C., Labbe A., Liang H. et al. Preservatives in eyedrops: the good, the bad and the ugly. Prog Retin Eye Res. 2010;29(4):312-334. DOI: 10.1016/j.preteyeres.2010.03.001.
9. Rasmussen C.A., Kaufman P.L., Kiland J.A. Benzalkonium chloride and glaucoma. J Ocul Pharmacol Ther. 2014;30(2-3):163-169. DOI: 10.1089/jop.2013.0174.
10. Kahook M.Y., Noecker R. Quantitative analysis of conjunctival goblet cells after chronic application of topical drops. Adv Ther. 2008;25(8):743-751. DOI: 10.1007/ s12325-008-0078-y.
11. Ammar D.A., Kahook M.Y. Effects of benzalkonium chloride-or polyquad-preserved fixed combination glaucoma medications on human trabecular meshwork cells. Mol Vis. 2011;17:1806-1813. DOI: 10.1007/s12325-011-0029-x.
12. Leung E.W., Medeiros F.A., Weinreb R.N. Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients. J Glaucoma. 2008;17(5):350-355. DOI: 10.1097/ijg.0b013e31815c5f4f.
13. Erb C., Gast U., Schremmer D. German register for glaucoma patients with dry eye. I. Basic outcome with respect to dry eye. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008;246(11):1593-1601. DOI: 10.1007/s00417-008-0881-9.
14. Babic N. Fixed combinations of glaucoma medications. Srp Arh Celok Lek. 2015;143(9-10):626-631. DOI: 10.2298/sarh1510626b.
15. Higginbotham E.J., Olander K.W., Kim E.E. et al.Fixed combination of latanoprost and timolol vs individual components for primary open-angle glaucoma or ocular hypertension. Arch. Ophthalmol. 2010;28(2):165-172. DOI: 10.1001/ archophthalmol.2009.384.
16. Pfeiffer N. European Latanoprost Fixed Combination Study Group A comparison of the fixed combination of latanoprost and timolol with its individual components. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2002;240(11):893-899. DOI: 10.1007/s00417-002-0553-0.
17. Puustjarvi T.J., Repo L.P. Timolol-pilocarpine fixed-ratio combinations in the treatment of chronic open angle glaucoma. A controlled multicenter study of 48 weeks. Archives of ophthalmology. 1992;110:1725-1729. DOI: 10.1001/ archopht.1992.01080240065032.
18. Sturm A., Vogel R., Binkowitz B. The Timolol-Pilocarpine Clinical Study Groups. A Fixed Combination of Timolol and Pilocarpine: Double-Masked Comparisons with Timolol and with Pilocarpine. Journal of Glaucoma. 1992;1(1):7-13. DOI: 10.1097/00061198-199204000-00003.
19. Kaluzny J., Sobecki R., Czechowicz-Janicka K. Efficacy and safety of latanoprost versus pilocarpine/timolol maleate fixed combination in patients with primary open-angle glaucoma or ocular hypertension. Acta Ophthalmol. 2008;86(8):860-865. DOI: 10.1111/j.1755-3768.2008.01324.x.
20. Van der Valk V., Webers C.A., Schouten J.S. et al. Intraocular pressure-lowering effects of all commonly used glaucoma drugs: a meta-analysis of randomized clinical trials. Ophthalmology. 2005;112(7):1177-1185. DOI: 10.1016/j.ophtha.2005.01.042.
21. Larsson L.I., Diestelhorst M. A 12-week, randomized, double-masked multicenter study of the fixed-combination Latanoprost and Timolol in the evening vs. the individual components. Book of abstracts World Glaucoma Congress. Vienna. 2005:162.
22. Diestelhorst M., Larsson L.I., European Latanoprost Fixed Combination Study Group A 12 week study comparing the fixed combination of latanoprost and timolol with the concomitant use of the individual components in patients with open angle glaucoma and ocular hypertension. Br J Ophthalmol. 2004;88(2):199-203. DOI: 10.1136/ bjo.2003.018234.
23. Diestelhorst M., Larsson L.I. European-Canadian Latanoprost Fixed Combination Study Group A 12-week, randomized, double-masked, multicenter study of the fixed combination of latanoprost and timolol in the evening versus the individual components. Ophthalmology. 2006;113(1):70-76. DOI: 10.1016/j.ophtha.2005.06.027.
24. Cox J.A., Mollan S.P., Bankart J. et al. Efficacy of antiglaucoma fixed combination therapy versus unfixed components in reducing intraocular pressure: a systematic review. Br. J. Ophthalmol. 2008;92(6):729-734. DOI: 10.1016/j.ophtha.2005.06.027.
25. Pfeiffer N., Traverso C.E., Lorenz K. et al. A 6-month study comparing efficacy, safety, and tolerability of the preservative-free fixed combination of tafluprost 0.0015% and timolol 0.5% versus each of its individual preservative-free components. Adv Ther. 2014;31(12):1228-1246. DOI: 10.1007/s12325-014-0163-3.
26. Baudouin C. Detrimental effect of preservatives in eyedrops: implications for the treatment of glaucoma. Acta Ophthalmol. 2008;86(7):716-726. DOI: 10.1111/j.1755-3768.2008.01250.x.
27. Inoue K., Kawashima T., Katakura S. et al. Switching from concomitant therapy to tafluprost/timolol fixed combination. Clin Ophthalmol. 2018;12:549-554. DOI: 10.2147/OPTH.S150595.
28. Hommer A., Ganfort Investigators Group I A double-masked, randomized, parallel comparison of a fixed combination of bimatoprost 0.03%/timolol 0.5% with non-fixed combination use in patients with glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmol. 2007;17(1):53-62. DOI: 10.1177/112067210701700436.
29. Konstas A.G., Hollo G., Mikropoulos D. et al. Twenty-four-hour intraocular pressure control with bimatoprost and the bimatoprost/timolol fixed combination administered in the morning, or evening in exfoliative glaucoma. Br J Ophthalmol. 2010;94(2):209-213. DOI: 10.1136/bjo.2008.155317.
30. Centofanti M., Oddone F., Vetrugno M. et al. Efficacy of the fixed combinations of bimatoprost or latanoprost plus timolol in patients uncontrolled with prostaglandin monotherapy: a multicenter, randomized, investigator-masked, clinical study. Eur J Ophthalmol. 2009;19(1):66-71.
31. Goldberg I., Gil Pina R., Lanzagorta-Aresti A. et al. Bimatoprost 0.03%/timolol 0.5% preservative-free ophthalmic solution versus bimatoprost 0.03%/timolol 0.5% ophthalmic solution (Ganfort) for glaucoma or ocular hypertension: a 12-week randomised controlled trial. Br J Ophthalmol. 2014;98(7):926-931. DOI: 10.1136/ bjophthalmol-2013-304064.
32. Pfennigsdorf S., Eschstruth P., Hasemeyer S. et al. Preservative-free bimatoprost 0.03%/timolol 0.5% fixed combination in patients with glaucoma in clinical practice. Clin Ophthalmol. 2016;10:1837-1846.
33. Schuman J.S., Katz G.J., Lewis R.A. et al. Efficacy and safety of a fixed combination of travoprost 0.004%/timolol 0.5% ophthalmic solution once daily for open-angle glaucoma or ocular hypertension. Am J Ophthalmol. 2005;140(2):242-250. DOI: 10.1016/j.ajo.2005.02.058.
34. Hughes B.A., Bacharach J., Craven E.R. et al. A three-month, multicenter, double-masked study of the safety and efficacy of travoprost 0.004%/timolol 0.5% ophthalmic solution compared to travoprost 0.004% ophthalmic solution and timolol 0.5% dosed concomitantly in subjects with open angle glaucoma or ocular hypertension. J Glaucoma. 2005;14(5):392-399. DOI: 10.1097/01.ijg.0000176935.08392.14.
35. Quaranta L., Biagioli E., Riva I. et al. Prostaglandin analogs and timolol-fixed versus unfixed combinations or monotherapy for open-angle glaucoma: A systematic review and meta-analysis. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2013;29(4):382-389. DOI: 10.1089/jop.2012.0186.
36. Barnebey H.S., Robin A. L. Adherence to Fixed-Combination Versus Unfixed Travoprost 0.004%/Timolol 0.5% for Glaucoma or Ocular Hypertension: A Randomized Trial. American Journal of Ophthalmology 2017;176:61-69. DOI: 10.1016/j. ajo.2016.12.002.
37. Hutzelmann J., Owens S., Shedden A. et al. Comparison of the safety and efficacy of the fixed combination of dorzolamide/timolol and the concomitant administration of dorzolamide and timolol: a clinical equivalence study. International Clinical Equivalence Study Group. The British journal of ophthalmology. 1998;82:1249-1253. DOI: 10.1136/bjo.82.11.1249.
38. Francis B.A., Du L.T., Berke S. et al. Cosopt Study Group Comparing the fixed combination dorzolamide-timolol (Cosopt) to concomitant administration of 2% dorzolamide (Trusopt) and 0.5% timolol — a randomized controlled trial and a replacement study. J Clin Pharm Ther. 2004;29(4):375-380. DOI: 10.1111/j.1365-2710.2004.00574.x.
39. Strohmaier K., Snyder E., DuBiner H., Adamsons I. The efficacy and safety of the dorzolamide-timolol combination versus the concomitant administration of its components. Dorzolamide-Timolol Study Group. Ophthalmology. 1998;10:1936-1944. DOI: 10.1016/s0161-6420(98)91045-4.
40. Куроедов А.В., Абышева Л.Д., Авдеев Р.В. и др. Медико-экономическое многоцентровое исследование эффективности и стоимости местной гипотензивной терапии для пациентов с первичной открытоугольной глаукомой в странах СНГ. Офтальмология Восточная Европа. 2015;3(26):35-51.
[Kuroedov A.V., Abysheva L.D., Avdeev R.V. et al. Medico-economic multicenter study of local hypotensive therapy efficacy and cost for patients with primary open-angle glaucoma in CIS. Ophthalmology Vostochnaia Europe. 2015;3(26):35-51 (in Russ.)].
41. Kaback M., Scoper S.V., Arzeno G. et al. Brinzolamide 1%/Timolol 0.5% Study Group. Intraocular pressure-lowering efficacy of brinzolamide 1%/timolol 0.5% fixed combination compared with brinzolamide 1% and timolol 0.5%. Ophthalmology. 2008;115(10):1728-1734. DOI: 10.1016/j.ophtha.2008.04.011.
42. Mikio N., Toru N. Safety and efficacy of a fixed versus unfixed brinzolamide/timolol combination in Japanese patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Clin. Ophthalmology. 2014;8:219-228. DOI: 10.1016/j.ophtha.2008.04.011.
43. Garcia-Feijoo J., Saenz-Frances F., Martinez-de-la-Casa J.M. et al. Comparison of ocular hypotensive action of fixed combination of brimonidine/timolol and dorzolamide/ timolol. Curr Med Res Opin. 2010; 26(7):1599-1606. DOI: 10.1185/03007995.2010.482017.
44. Goni F.J. Brimonidine/Timolol Fixed Combination Study Group. 12-week study comparing the fixed combination of brimonidine and timolol with concomitant use of the individual components in patients with glaucoma and ocular hypertension. Eur J Ophthalmol. 2005;15(5):581-590. DOI: 10.1186/1471-2415-14-161.
45. Fechtner R.D., Harasymowycz P., Nixon D.R. et al. Twelve-week, randomized, multicenter study comparing a fixed combination of brimonidine-timolol with timolol as therapy adjunctive to latanoprost. Clin Ophthalmol. 2011;5:945-953. DOI: 10.2147/OPTH.S19999.
46. Sharma S., Trikha S., Perera S., Aung S. Clinical effectiveness of brinzolamide 1%brimonidine 0.2% fixed combination for primary open-angle glaucoma and ocular hypertension Clin. Ophthalmol. 2015(9):2201-2207. DOI: 10.2147/opth.s72380.
47. Gandolfi S.A., Lim J., Sanseau A.C. et al. Randomized trial of brinzolamide/brimo-nidine versus brinzolamide plus brimonidine for open-angle glaucoma or ocular hypertension. Adv Ther. 2014(31):1213-1227. DOI: 10.1007/s12325-014-0168-y.
48. García-López A., Paczka J.A., Jiménez-Román J. et al. Efficacy and tolerability of fixed-combination bimatoprost/timolol versus fixed-combination dorzolamide/brimo-nidine/timolol in patients with primary open-angle glaucoma or ocular hypertension: a multicenter, prospective, crossover study. BMC Ophthalmol. 2014; 19:161-172. DOI: 10.1186/1471-2415-14-161.
49. Belfort R.Jr., Paula J.S., Jordao M. et al. Triple Fixed Combination Bimatoprost/Bri-monidine/Timolol Versus Dual Fixed Combination Brimonidine/Timolol Ophthalmic Solutions in Glaucoma: A Multicenter, Randomized, Double-Masked Study. Journal of Ophthalmology. 2017. DOI: 10.1155/2017/4586763.
50. Hartleben C., Parra J.C., Batoosingh A. et al. A Masked, Randomized, Phase 3 Comparison of Triple Fixed-Combination Bimatoprost/Brimonidine/Timolol Versus Fixed-Combination Brimonidine/Timolol for Lowering Intraocular Pressure. Journal of Ophthalmology. 2017;9:1-9. DOI: 10.1155/2017/4586763.
Сведения об авторах:
'Нагорнова Зоя Михайловна — ассистент кафедры оториноларингологии и офтальмологии; 23Куроедов Александр Владимирович — д.м.н., профессор кафедры офтальмологии, начальник офтальмологического отделения; 'Селезнев Алексей Владимирович — к.м.н., доцент кафедры оториноларингологии и офтальмологии. 'ФГБОУ ВО ИвГМА Минздрава России. 153012, Россия, г. Иваново, Шереметевский пр-т, д. 8. 2ФКУ «ЦВКГим. П.В. Мандрыка» Минобороны России. 107014, Россия, г. Москва, ул. Б. Оленья, д. 8а.
ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Контактная информация: Куроедов Александр Владимирович, e-mail: akuroyedov@hotmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 26.11.2018.
About the authors:
'Zoya M. Nagornova — Assistant of the Department of
Otorhinolaryngology and Ophthalmology;
23Alexander V. Kuroyedov — MD, PhD, Professor of
Ophthalmology Department, Head of Ophthalmology
Department;
'Alexey V. Seleznev — MD, PhD, Associate Professor of the Department of Otorhinolaryngology and Ophthalmology.
1 Ivanovo State Medical Academy. 8, Sheremetevsky Ave, Ivanovo, 153012, Russian Federation.
2 Central Military Clinical Hospital named after P. V. Mandryka. 8A, B. Olenya str., Moscow, 107014, Russian Federation.
3 Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation. Contact information: Alexander V. Kuroyedov, e-mail: akuroyedov@hotmail.com. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 26.11.2018.
