CC BY
87
ЭО1: 10.21689/2311-7729-2017-17-2-100-106
Обзор клинического опыта терапии глаукомы и офтальмогипертензии фиксированной комбинацией дорзоламида и тимолола
С.Ю. Петров, А.В. Волжанин
ФГБНУ «НИИ глазных болезней», Москва
РЕЗЮМЕ
Фиксированные комбинации гипотензивных препаратов широко применяются в лечении глаукомы при невозможности компенсации внутриглазного давления (ВГД) при монотерапии. Комбинация ингибитора карбоангидразы и бета-блокатора является одной из наиболее распространенных. Хотя оба действующих компонента оказывают гипотензивный эффект за счет снижения выработки водянистой влаги, на молекулярном уровне механизм их действия отличается, а при одновременном использовании имеет место аддитивный эффект. Продукция водянистой влаги под действием комбинации дорзоламида 2% и тимолола 0,5% уменьшается в гораздо большей степени, чем на фоне инстилляций каждого из этих агентов в отдельности. Результаты ряда клинических исследований пациентов с первичной открытоугольной глаукомой указывают на то, что при местном применении Косопт улучшает некоторые показатели глазного кровотока. Суточные колебания ВГД представляют собой независимый фактор риска прогрессирования глаукомы, способность поддерживать стабильный суточный уровень ВГД является одной из ключевых характеристик любых гипотензивных капель. В этом отношении Косопт так же эффективен, как латанопрост 0,005%, что подтверждают результаты сравнительных исследований в параллельных группах. В целом фиксированная комбинация дорзоламида и тимолола хорошо переносится и рекомендована к применению у пациентов с глаукомой и офтальмогипертензией. Ключевые слова: дорзоламид, тимолол, фиксированные комбинации, глаукома.
Для цитирования: Петров С.Ю, Волжанин А.В. Обзор клинического опыта терапии глаукомы и офтальмогипертензии фиксированной комбинацией дорзоламида и тимолола //РМЖ. Клиническая офтальмология. 2017. № 2. С. 100-106.
ABSTRACT
A review of the clinical experience of the therapy of glaucoma and ophthalmic hypertension with a fixed combination of dorzolamide and timolol Petrov S.Yu., Volzhanin A.V.
The Scientific Research Institute of Eye Diseases, Moscow
Fixed combinations of antihypertensive drugs are widely used in the treatment of glaucoma when there is no possibility to compensate intraocular pressure (IOP) with monotherapy. Carbonic anhydrase inhibitor combined with beta-blocker is one of the most common combinations. Although both active components have an antihypertensive effect due to a decrease in the production of aqueous humor, the mechanism of their action differs at the molecular level, and with simultaneous use there is an additive effect. The production of moisture under the action of a combination of dorzolamide 2% and timolol 0.5% decreases to a much greater extent than in case of monotherapy with the individual components. The results of a number of clinical studies of patients with primary open-angle glaucoma, indicate that with topical application of Kosopt improves some parameters of eye blood flow. Daily fluctuations of IOP are an independent risk factor for the progression of glaucoma, the ability to maintain a stable daily IOP level is one of the key characteristics of any hypotensive drops. In this respect Kosopt is as effective as latanoprost 0.005%, which is confirmed by the results of comparative studies in parallel groups. In general, a fixed combination of dorzolamide and timolol is well tolerated and recommended for use in patients with glaucoma and ophthalmic hypertension. Key words: dorzolamide, timolol, fixed combinations, glaucoma
For citation: Petrov S.Yu., Volzhanin A.V. A review of the clinical experience of the therapy of glaucoma and ophthalmic hypertension with a fixed combination of dorzolamide and timolol //RM]. Clinical ophthalmology. 2017. № 2. P. 100-106.
лаукома является второй причиной слепоты в мире [1]. Она относится к группе глазных заболеваний, которые характеризуются прогрессирующей оптической нейропатией и сужением полей зрения. С возрастом частота встречаемости глаукомы растет [2, 3]. Наряду с возрастной катарактой, возрастной макулоди-строфией и диабетической ретинопатией глаукома является
одним из 4-х наиболее часто встречающихся хронических заболеваний глаз у лиц пожилого возраста [2]. Первичная от-крытоугольная глаукома (ПОУГ), самый частый вариант глаукомы у взрослых людей, встречается с частотой порядка 2% у пациентов старше 40 лет [4] и 3-4% у пациентов старше 65 лет [5, 6]. В развитых странах Запада на ПОУГ приходится примерно 75% всех случаев глаукомы [7].
Спектр факторов риска глаукомы включает возраст (>40 лет), офтальмогипертензию (уровень ВГД >21 мм рт. ст.), семейный анамнез, принадлежность к африканской расе, миопию и сахарный диабет [8]. Кроме того, появляется все больше данных, которые свидетельствуют об участии в патогенезе глаукомы пониженного диастоличе-ского перфузионного давления [9] и, возможно, нарушения глазного кровотока [10, 11]. Ключевым фактором риска глаукомы (и единственным модифицируемым фактором риска) остается повышенное ВГД. Следовательно, целью лечения глаукомы является снижение ВГД [12, 13]. Результаты крупномасштабных рандомизированных клинических исследований (в т. ч. 2-х исследований у пациентов с «нормотензивной» глаукомой) подтверждают, что на фоне снижения ВГД скорость прогрессирования заболевания уменьшается [13].
Несмотря на успехи лазерной и инцизионной хирургии, основным способом снижения ВГД при глаукоме остается фармакотерапия [13]. Лечение обычно начинают с одного препарата местного действия, а переход на другой препарат целесообразен в том случае, если не удается достичь целевого ВГД. Комбинированное лечение требуется, если посредством монотерапии не удается добиться целевого ВГД или поддерживать его уровень, а также в случае про-грессирования дефектов полей зрения [14]. Нефиксированная комбинированная терапия зачастую предполагает более сложные (и зачастую неудобные) схемы лечения с более частыми инстилляциями капель. Поэтому с целью повышения комфортности лечения и улучшения приверженности терапии предложены различные фиксированные комбинации (ФК) гипотензивных лекарственных средств. Одним из таких препаратов является ФК ингибитора кар-боангидразы дорзоламида и неселективного р-блокатора тимолола [15].
В данном обзоре рассматриваются фармакологические свойства ФК дорзоламида 2% и тимолола 0,5% (Косопт) при применении у взрослых пациентов с глаукомой и оф-тальмогипертензией.
Фармакодинамическое действие
Хотя оба действующих компонента обладают гипотензивным эффектом за счет снижения выработки водянистой влаги [16], на молекулярном уровне механизм их действия отличается, а при одновременном использовании имеет место аддитивный эффект [15]. Продукция водянистой влаги под действием комбинации дорзоламида 2% и тимолола 0,5% уменьшается в гораздо большей степени, чем на фоне инстилляций каждого из этих агентов в отдельности [17].
Результаты ряда клинических исследований пациентов с ПОУГ указывают на то, что при местном применении Ко-сопт улучшает некоторые показатели глазного кровотока [18-21]. Так, время артериовенозного пассажа (ДУР) от верхней височной артерии до верхней височной вены на фоне инстилляций Косопта 2 р./сут оказалось значительно меньше, чем на фоне инстилляций тимолола 0,5% 2 р./сут (1,76 с и 2,13 с соответственно) [18]. Согласно результатам рандомизированного перекрестного исследования, применение ФК не способствует нарушению хо-риоидальной перфузии или ретробульбарной гемодинамики по сравнению с таковыми при приеме тимолола 0,5% [18]. Однако эти данные противоречат результатам рандомизированного перекрестного сравнения с латано-
простом 0,005% [19], в соответствии с которыми через 1 мес. терапии Косоптом наблюдается существенное усиление пульсирующего глазного кровотока (составляет порядка 85% от хориоидального) на 2,5 мкл/с по сравнению с тимололом 0,5%. Косопт также значительно улучшает параметры ретробульбарного кровотока по сравнению с исходными показателями, что подтверждает рандомизированное перекрестное сравнение с латанопростом 0,005% [21]. На фоне инстилляций ФК повышается конечная диастолическая скорость кровотока (EDV) и снижается индекс сопротивления (RI) в глазной артерии и задних коротких цилиарных артериях. Улучшение параметров глазного кровотока при лечении Косоптом выражено в большей степени по сравнению с латанопростом 0,005% [19, 21]. В ходе рандомизированного перекрестного сравнительного исследования [19] было показано, что Косопт и латанопрост 0,005% одинаково эффективно повышают пульсирующий хориоидальный кровоток по сравнению с тимололом (2,05 мкл/с и 2,15 мкл/с), но при этом Косопт в большей степени увеличивает пульсовое давление (0,77 мкл и 0,14 мкл). Впрочем, по результатам другого рандомизированного перекрестного сравнительного исследования выяснилось, что латанопрост 0,005% в отличие от Косопта не оказывает статистически достоверного влияния на EDV и RI в глазной артерии и задних коротких цилиарных артериях [21].
Улучшение показателей гемодинамики глаза при ин-стилляциях ФК связывают с действием дорзоламида 2%, который уменьшает время AVP [22], увеличивает кровоток в области диска зрительного нерва и хориоидальный кровоток [23] и улучшает некоторые показатели ретробульбарной гемодинамики [24-26] при ПОУГ [22, 24-26] и офтальмогипертензии [23]. Тимолол 0,5% (в качестве эталона для сравнения) не оказывает существенного влияния на параметры глазного кровотока [22, 23, 25].
Улучшение гемодинамических показателей (эффект дорзоламида/тимолола или дорзоламида 2%), как правило, не сопровождается улучшением зрения [22, 23, 18]. Однако на фоне инстилляций дорзоламида 2% в течение 1 мес. отмечается существенное повышение контрастной чувствительности по сравнению с таковой на фоне приема тимолола 0,5% [22].
Терапевтическая эффективность
Гипотензивную эффективность Косопта сравнивали с гипотензивной эффективностью монотерапии дорзолами-дом 2% [27, 28], тимололом 0,5% [27, 28], латанопростом 0,005% [29-34], биматопростом 0,03% [35, 36] и траво-простом 0,004% [29, 33, 37]; комбинированной терапии дорзоламидом 2% в сочетании с тимололом 0,5% [38, 39] и бримонидином 0,2% в сочетании с тимололом 0,5% [40, 41] или латанопростом 0,005% [42]; ФК латанопроста 0,005% /тимолола 0,5% [43, 44] и бримонидина 0,2% / ти-молола 0,5% в ходе рандомизированных клинических исследований, которые проводились в одном [29, 33, 37, 45] или нескольких [27, 28, 30-36, 38-44, 46] центрах. За исключением 2-х сравнительных исследований по дорзола-миду/тимололу и бримонидину/тимололу [45, 46], результаты остальных исследований опубликованы полностью.
Для участия в этих исследованиях были отобраны взрослые пациенты с глаукомой и офтальмогипертензи-ей, у которых не было противопоказаний к использованию оцениваемых препаратов. Практически у всех этих
пациентов была диагностирована ПОУГ, но в одном из таких исследований участвовали больные с псевдоэксфо-лиативной глаукомой [33]. Требованием к этим лицам было исходно повышенное (> 20 мм рт. ст.) ВГД (как правило, при измерении утром, непосредственно перед ин-стилляцией препарата, когда его концентрация минимальна [27, 28, 38, 39], и/или [30-32, 35-37, 40-43] через 2 ч после инстилляции, когда содержание препарата достигает пика) после завершения вводного периода исследования продолжительностью от 2 до 6 нед. (в ходе которого осуществлялись инстилляции тимолола 0,5% 2 р./сут) [28, 29, 31, 35, 38-41, 43] или периода «вымывания» продолжительностью от 3 до 28 дней (в зависимости от класса препарата) [27, 30, 32-34, 36, 37, 42, 44]. В случае сравнения дорзоламида/тимолола с бримониди-ном/тимололом у пациентов с повышенным ВГД период «вымывания» составлял до 4 нед.
В процессе всех исследований дорзоламид/тимолол закапывали 2 р./сут. Все изучаемые препараты применялись местно в виде глазных капель.
В большинстве исследований в качестве первичной конечной точки оценивались среднее изменение уровня ВГД по сравнению с исходными значениями [27, 28, 35, 38-41] (т. е. утром при минимальной [28] или пиковой [40-42] концентрации препарата), среднее изменение суточного ВГД по сравнению с исходной величиной [30, 32, 34, 37, 43, 44] или межгрупповая разница в среднем уменьшении дневного суточного ВГД по сравнению с исходным уровнем [31, 36].
В некоторых исследованиях были использованы специфические тесты на превосходство [27, 28], эквивалентность [30, 38, 39] (сопоставимость [40, 41]) или не меньшую/большую результативность [35].
Сравнение с индивидуальными компонентами
ФК дорзоламид/тимолол эффективнее монотерапии дорзоламидом 2% 3 р./сут или тимололом 0,5% 2 р./сут [27, 28] и аналогична по гипотензивной эффективности комбинированной терапии дорзоламидом 2% 2 или 3 р./сут в сочетании с тимололом 0,5% 2 р./сут [38, 39], о чем свидетельствуют результаты двойных слепых исследований в параллельных группах. После 2-недельного лечения Косоптом степень снижения ВГД была близко к максимальной; через 3 мес. лечения среднее снижение ВГД по сравнению с исходным уровнем в утренние часы при минимальной и пиковой концентрации препарата составило 2,8-7,7 мм рт. ст. (10,6-27,4%) и 4,4-9,0 мм рт. ст. (17,3-32,7%) соответственно.
При сравнении ФК с монотерапией индивидуальными компонентами [27, 28] межгрупповая разница в среднем снижении ВГД по сравнению с исходным уровнем при минимальной и пиковой концентрации препарата через 2 нед. и через 3 мес. оказалась в пользу Косопта 2 р./сут, а не дор-золамида 2% 3 р./сут в сочетании с тимололом 0,5% 2 р./сут. Среднее снижение ВГД относительно исходного уровня в процентном соотношении на фоне инстилляций Косопта составляет -15,3; -8,7 [37] и -10,15; -1,12 [28] по сравнению с дорзоламидом 2%; и -8,2; -1,6 [27] и -7,63; -0,19 [36] по сравнению с тимололом 0,5%. Согласно результатам одного исследования, Косопт эффективнее монотерапии каждым [27] или как минимум одним [28] индивидуальным компонентом на любом сроке исследования.
Среднее снижение уровня ВГД по сравнению с исходным при минимальной и пиковой концентрации препарата было
одинаковым у пациентов, получавших Косопт 2 р./сут, и пациентов, получавших дорзоламид 2% 2 или 3 р./сут и тимо-лол 0,5% 2 р./сут [38, 39]. Результаты одного из исследований, в ходе которого все испытуемые получали Косопт, гипотензивный эффект ФК, наблюдавшийся к концу 3-го мес. (двойная слепая фаза исследования), сохранялся в сроки до 1 года (неслепая фаза исследования) [39].
Сравнение с монотерапией простагландинами
Сравнение с латанопростом 0,005%
Косопт (2 р./сут) эквивалентен латанопросту 0,005% (инстилляции 1 р./сут), что подтверждают результаты 2-х сравнительных двойных слепых исследований с периодом «вымывания» [30]. Межгрупповая разница в среднем снижении дневного суточного ВГД (08:00-16:00) по сравнению с исходным уровнем находится в пределах ±1,5 мм рт. ст. Результаты дополнительного анализа данных этих исследований указывают на то, что Косопт и латанопрост 0,005% одинаковы с позиций процентного соотношения пациентов, у которых удалось добиться целевого уровня ВГД и характера снижения дневного суточного ВГД [47]. Оба вида лечения одинаково эффективны у пациентов с исходно повышенным ВГД (> 27, > 28 или > 30 мм рт. ст.) [47].
Согласно данным, полученным в ходе 2-х исследований с параллельным сравнением у пациентов с исходным ВГД >21 мм рт. ст., Косопт в режиме двукратных инстилляций имеет такую же гипотензивную эффективность, как и ла-танопрост 0,005% в режиме однократных инстилляций после периода вводного лечения тимололом 0,5% 2 р./сут [31] или периода «вымывания» [34]. Межгрупповая разница в среднем снижении дневного суточного ВГД (08:30 -17:00 или 10:00 - 17:00) по сравнению с исходным уровнем составила -0,4 мм рт. ст. (-4,3 мм рт. ст. для латано-проста 0,005% и -4,0 мм рт. ст. для Косопта) через 3 мес. в случае вводного лечения тимололом 0,5% и 0,58 мм рт. ст. (-6,9 мм рт. ст. и -6,4 мм рт. ст.) через 2 мес. в случае периода «вымывания» [31, 34].
Согласно результатам исследований [31, 34], межгрупповая разница в среднем снижении ВГД относительно исходного уровня в каждой временной точке была одинаковой, за исключением 17:00 (после инстилляций препарата). Результаты небольшого (п=34) одиночного слепого перекрестного сравнительного исследования с периодом «вымывания» у пациентов с исходным ВГД > 24 мм рт. ст. свидетельствуют о том, что Косопт снижает суточное ВГД в несколько большей степени, чем латанопрост 0,005% [41]. В конце периода лечения продолжительностью 6 нед. средний уровень суточного ВГД составил 15,3 мм рт. ст. в группе Косопта и 15,9 мм рт. ст. в группе латанопроста 0,005%. Статистически достоверной разницы между двумя видами лечения не выявлено, за исключением средней величины ВГД в 22:00, для которой разница оказалась в пользу ФК относительно монотерапии [32].
Сравнение с травопростом 0,004%
Гипотензивная эффективность Косопта в режиме двукратных инстилляций превышает таковую травопроста 0,004% в режиме однократных инстилляций, что подтверждают результаты одного [33] из 2-х небольших (п=50 [33] и п=56 [37]) одиночных слепых моноцентровых исследований в параллельных группах с периодом «вымывания». Через 6 мес. снижение ВГД по сравнению с исходным уровнем оказалось в пользу Косопта, а не травопроста 0,004% (на 11,5 и 9,3 мм рт. ст. соответственно [33]). Гипо-
тензивный эффект Косопта также оказался более выраженным по сравнению с латанопростом 0,005% в режиме однократных инстилляций (снижение ВГД на 8,2 мм рт. ст. относительно исходной величины). Следует отметить, что в описанном исследовании участвовали только пациенты с псевдоэксфолиативной глаукомой.
Данные, полученные в ходе другого одиночного слепого моноцентрового исследования в параллельных группах [37], свидетельствуют о том, что на фоне инстилляций Ко-сопта происходит более выраженное снижение среднесуточного ВГД (среднее измерений в 8:00 и 12:00 ч, в 16:00 и 20:00 ч) по сравнению с исходным уровнем, чем на фоне инстилляций травопроста 0,004% через 3 нед. (23,1 и 32,7% соответственно) и через 6 нед. (21,7 и 30,7% соответственно). В ходе перекрестного сравнительного исследования [29] показано, что на фоне инстилляций Косопта снижение ВГД (среднее измерений в 8:00 и 12:00 ч, в 16:00 и 20:00 ч) относительно исходного уровня через 3 мес. выражено в большей степени (14,3% по сравнению с исходным уровнем), чем на фоне инстилляций травопроста 0,004% (18,4% по сравнению с исходным уровнем) и лата-нопроста 0,005% (22,1% по сравнению с исходным уровнем) [29]. Гипотензивная эффективность аналогов проста-гландинов одинакова.
Сравнение с другими вариантами сочетанной терапии
ФК дорзоламид/тимолол в режиме инстилляций 2 р./сут в целом эквивалентна сочетанной терапии бримо-нидином 0,2% в режиме инстилляций 2 р./сут с тимололом 0,5% в режиме инстилляций 2 р./сут, о чем свидетельствуют результаты 2-х одиночных слепых исследований в параллельных группах [40, 41]. Впрочем, согласно результатам 2-х небольших (n=23 и n=40) двойных слепых многоцентровых исследований в параллельных группах с периодом «вымывания» [42], дорзоламид/тимолол в режиме двукратных инстилляций был менее эффективным по сравнению с сочетанной терапией латанопростом 0,005% в режиме однократных инстилляций и тимололом 0,5% в режиме двукратных инстилляций. В конце периода лечения длительностью 3 мес. среднее снижение ВГД на фоне пиковой концентрации препарата составило 6,5 мм рт. ст. (при исходном уровне 25,6 мм рт. ст.) у 18 пациентов, получавших ФК, и 9,0 мм рт. ст. (при исходном уровне 26,4 мм рт. ст.) у 22 пациентов, получавших сочетанную терапию, по результатам исследования 1; и 6,6 мм рт. ст. (при исходном уровне 25,1 мм рт. ст.) у 11 пациентов, получавших ФК, и 9,1 мм рт. ст. (при исходном уровне 27,2 мм рт. ст.) у 12 пациентов, получавших сочетанную терапию, по результатам исследования 2.
Сравнение с другими фиксированными
комбинациями
Латанопрост 0,005% / тимолол 0,5%
Согласно результатам исследований с параллельными группами (Shin D., Егоров Е.А.), латанопрост/тимолол снижает дневное суточное ВГД в большей степени, чем Косопт [44, 48]. Впрочем, через 3 мес. межгрупповая разница составила всего 1,0 мм рт. ст., и клиническая значимость такой небольшой разницы сомнительна [44]. По данным двойного слепого перекрестного сравнительного исследования, на фоне лечения указанными ФК показатели дневного суточного ВГД существенно не различались [43]. Согласно данным, полученным в процессе исследования, че-
рез 3 мес. у пациентов, которым назначали дорзоламид/тимолол, реже удавалось добиться снижения дневного суточного ВГД в заданном диапазоне по сравнению с пациентами, которым назначали латанопрост/тимолол.
Бримонидин 0,2% / тимолол 0,5%
Косопт в режиме двукратных инстилляций снижает ВГД в той же [46] или чуть меньшей степени [45] по сравнению с бримонидином/тимололом в режиме двукратных ин-стилляций. Такой вывод можно сделать на основании предварительных результатов 2-х одиночных слепых исследований, одно из которых проводилось в параллельных группах в одном исследовательском центре [45], а другое, перекрестное, - в нескольких центрах [46]. Продолжительность этих исследований составляла 1 [46] и 3 [45] мес. Гипотензивная эффективность Косопта аналогична таковой бримонидина/тимолола через 1 мес. лечения по результатам обоих исследований [45, 46], однако при лечении в течение 3 мес. Косопт оказывал менее выраженное гипотензивное действие, чем бримонидин/тимолол [45]. При пиковой концентрации препарата в утренние часы средний уровень ВГД снизился относительно исходной величины на 3,0 мм рт. ст. в группе Косопта и на 6,8 мм рт. ст. в группе бримонидина/тимолола.
Переносимость
Дорзоламид/тимолол в режиме двукратных инстилля-ций в целом демонстрируют хорошую переносимость, что подтверждают результаты крупных (п=177-492) клинических исследований продолжительностью 3-6 мес., в ходе которых данную ФК сравнивали с индивидуальными компонентами (в виде монотерапии либо сочетанной терапии), а также с другими гипотензивными препаратами [27, 28, 30, 34, 35, 38-41, 44]. Побочные явления (вне зависимости от причины) были зарегистрированы у 33-77% пациентов, которые получали Косопт [27, 28, 30, 34, 38, 39-41]. О побочных явлениях, связанных с использованием лекарственных препаратов, сообщили 10-68% пациентов [27, 28, 30, 34, 38-41].
Как правило, эти побочные реакции были слабовыра-женными, и не более чем в 4% случаев у пациентов, получавших дорзоламид/тимолол, имели место серьезные нежелательные явления (вне зависимости от причины) [27, 28, 30, 31, 34, 35, 38-41]. В ходе ряда исследований [30, 34, 35, 40] никто из пациентов группы дорзоламида/тимо-лола не упоминал о серьезных побочных эффектах, связанных с использованием препарата; согласно данным другого исследования, единственным серьезным побочным эффектом на фоне инстилляций тимолола была одышка, возникшая у пожилой женщины. В остальных исследованиях [27, 28, 31, 36, 38, 39, 42-44, 48] серьезных побочных явлений не зафиксировано [38, 39, 42-44], либо частота серьезных побочных реакций (связанных с препаратом или обусловленных иными причинами) не указана [27, 28], либо серьезных побочных явлений в группе дор-золамида/тимолола не было [31, 36].
От 1 до 7% пациентов были вынуждены отказаться от лечения по причине развития побочных эффектов [27, 28, 30, 34, 35, 38-41, 44]; от 1 до 5% пациентов выбыли из исследования из-за нежелательных явлений, связанных с использованием препарата (чувство жжения и/или покалывания в глазу, отек век, боль в глазу, затуманивание зрения [27, 28, 30, 34, 39-41, 44]. Профиль побочных реакций на фоне инстилляций дорзола-
мида/тимолола соответствует таковому при использовании индивидуальных компонентов и включает в основном побочные эффекты со стороны глаз и явления локального характера. Впрочем, возможны и системные побочные реакции как результат всасывания индивидуальных компонентов.
Местные побочные эффекты
Наиболее частыми побочными явлениями со стороны глаз и побочными эффектами локального характера были чувство жжения и/или покалывания в глазу (5-41%) [27, 28, 30, 31, 35, 38-41] и нарушение вкуса (2-38%) [27, 28, 30, 35, 38, 39, 40, 41, 48]. В большинстве случаев чувство жжения и/или покалывания в глазу носило транзиторный характер и было незначительным по выраженности [27, 28, 30]. По-видимому, эти нежелательные реакции обусловлены в первую очередь дорзоламидом [15]. Во всяком случае частота их встречаемости на фоне инстилляции ФК (12-30%) совпадает с таковой при назначении дорзолами-да 2% в сочетании с тимололом 0,5% (8-12%) [38, 39] и дорзоламида 2% в качестве монотерапии (14% [27] и 24% [28]), но значительно превышает таковую при назначении тимолола 0,5% в качестве монотерапии по сравнению с Косоптом [28].
На фоне инстилляций Косопта другие побочные реакции со стороны глаз (затуманивание зрения, ощущение инородного тела, зуд и слезотечение), как правило, возникали с частотой менее 10% [27, 28, 30, 31, 38, 39, 41]; единственным нежелательным явлением со стороны глаз, которое встречалось после инстилляций дорзоламида/тимо-лола чаще, чем на фоне сочетанной терапии дорзолами-дом 2% и тимололом 0,5%, была боль в глазу или дискомфорт (6 и 1% соответственно) [39].
Системные побочные эффекты
Системные побочные эффекты, в т. ч. головная боль [27, 44], головокружение [28, 34], депрессия [39], синусит [36], гриппоподобные симптомы / инфекции верхних дыхательных путей [27, 36], боли в груди [34], симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диспепсические явления, боли в животе) [27, 28, 31, 36, 39, 42] и уролитиаз [39] на фоне инстилляций Косопта наблюдались редко (от 1 до 5%). Об урежении частоты сердечных сокращений (как результат использования препарата) сообщается в 2-х исследованиях [34, 48], а респираторные симптомы (в частности, одышка) имели место у 3 пациентов в различных исследованиях [31, 36, 41]. Также на фоне инстилляций Косопта изредка (<1%) встречаются сердечная недостаточность, блокада, артериальная гипотония и дыхательная недостаточность [49].
Обсуждение и заключение
Косопт рекомендован для снижения ВГД у пациентов с открытоугольной глаукомой [50, 49] или псевдоэксфолиа-тивной глаукомой (в странах Европы) [50], или офтальмо-гипертензией (в США) [49] при недостаточной эффективности монотерапии тимололом. Рекомендованная дозировка - по 1 капле 2 р./сут в конъюнктивальный мешок [49, 50]. Если используется еще один препарат местного действия, то разница между закапываниями должна составлять не менее 10 мин [49, 50].
С учетом эффектов тимолола ФК дорзоламида/тимо-лола противопоказана пациентам с бронхиальной аст-
мой, хронической обструктивной болезнью легких тяжелого течения, сердечной недостаточностью, синусовой брадикардией, атриовентрикулярной блокадой II-III степени или кардиогенным шоком в анамнезе [49, 50]. Кроме того, препарат противопоказан (в странах Европы) [50] или не рекомендован (в США) [49] при тяжелых заболеваниях почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). В европейских странах Косопт также противопоказан при гиперхлоремическом ацидозе [50]. Эту ФК следует использовать с осторожностью при заболеваниях печени [49, 50].
Косопт представляет собой первую коммерчески доступную ФК, в состав которой входит ингибитор карбоан-гидразы местного действия и неселективный антагонист а-адренорецепторов. И дорзоламид, и тимолол являются эффективными гипотензивными препаратами, которые давно используются в офтальмологической практике; при одновременном применении они оказывают аддитивный эффект. Поэтому эффективность дорзоламида/тимолола превышает таковую монотерапии индивидуальными компонентами и аналогична таковой сочетанной терапии индивидуальными компонентами. ФК также улучшает некоторые параметры гемодинамики глаза (благодаря эффектам дорзоламида).
В ходе краткосрочных клинических исследований было продемонстрировано, что гипотензивный эффект Косопта у пациентов с глаукомой и офтальмогипертензией в целом эквивалентен таковому монотерапии латанопростом 0,005% или сочетанной терапии бримонидином 0,2% и ти-мололом 0,5%, хотя и ниже по сравнению с таковым соче-танной терапии латанопростом 0,005% и бримонидином 0,2%. Контрастные результаты были получены в процессе исследований, в которых сравнивали Косопт и ФК латано-проста/тимолола: данные, полученные в ходе 2-х клинических исследований, указывают на значительно большее снижение ВГД на фоне инстилляций второго препарата [35, 44], в то время как результаты менее масштабных исследований свидетельствуют об одинаковом уровне снижения ВГД [33, 43]. Противоречивые результаты исследований отчасти могут быть объяснены различными критериями включения.
Результаты небольших исследований, в ходе которых сравнивали Косопт с травопростом 0,004% и ФК бримо-нидина/тимолола, также неоднозначны; необходимы более масштабные исследования для определения относительной эффективности этих вариантов лечения. Сравнение Косопта с травопростом/тимололом, бринзоламидом или дипивефрином не проводилось, и/или данные отсутствуют.
Поскольку установлено, что существенные суточные колебания ВГД представляют собой независимый фактор риска прогрессирования глаукомы [51], способность поддерживать стабильный суточный уровень ВГД является одной из ключевых характеристик любых гипотензивных капель. В этом отношении Косопт так же эффективен, как ла-танопрост 0,005%, что подтверждают результаты сравнительных исследований в параллельных группах, и более или менее эффективен, чем латанопрост 0,005% и траво-прост 0,004%, о чем свидетельствуют данные, полученные в ходе небольших перекрестных сравнительных исследований или сравнительных исследований в параллельных группах. Косопт снижает суточное ВГД не столь однородно по сравнению с латанопростом/тимололом, хотя межгруп-
повая разница (порядка 1,5 мм рт. ст. в пользу второго препарата) была небольшой.
Согласно инструкции по применению, Косопт показан пациентам, у которых неэффективна монотерапия, в частности p-блокаторами. Впрочем, на практике этот препарат также назначают пациентам, которые ранее не получали лечения либо использовали один из множества вариантов комбинированной терапии [52]. Начинать лечение с назначения ФК наиболее целесообразно у пациентов с исходно повышенным ВГД [47, 53], и, за редкими исключениями, Косопт может рассматриваться в качестве полноценной альтернативы аналогам простагландинов в качестве терапии первого ряда. При инстилляциях Косопта одновременно с гипотензивными препаратами с комплементарным механизмом действия, например, латанопростом 0,005% [52, 54] или бримонидином 0,2% [54], имеет место дополнительное снижение ВГД. Использование ФК гипотензивных препаратов местного действия удобнее, чем сочетанная терапия индивидуальными компонентами, и может повысить приверженность терапии [15]. Что интересно, в тех случаях, когда пациенты переходили с сочетанной терапии индивидуальными компонентами на ФК, наблюдалось дополнительное снижение ВГД [52, 55, 56], что, по всей вероятности, связано с более четким соблюдением режима инстил-ляций [56]. Исследования в отношении Косопта, которые формально сфокусированы на оценке приверженности лечению, не проводились, хотя они были бы полезны в плане определения оптимальной формулировки.
В сроки лечения до 1 года Косопт в целом характеризуется хорошей переносимостью. Профиль побочных эффектов соответствует таковому индивидуальных компонентов, и никаких специфичных для ФК нежелательных явлений не выявлено.
Таким образом, ФК дорзоламид/тимолол можно рекомендовать пациентам, которым необходимо добавить еще один гипотензивный препарат местного действия или заменить один из классов этих лекарственных средств. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что Косопт является эффективной и в целом хорошо переносимой ФК для снижения ВГД у пациентов с откры-тоугольной глаукомой или офтальмогипертензией. По сравнению с сочетанной терапией теми же самыми индивидуальными компонентами главным достоинством Ко-сопта является удобство его использования.
Литература
1. Organisation W.H. Magnitude and causes of visual Impairment [online]. Available from URL: http://wwwwhoint [Accessed 2005 Dec 19].
2. Lee A., Beaver H. Visual loss in the elderly - Part I: Chronic visual loss: what to recognize and when to refer // Clinical Geriatrics. 2003. Vol. 6. Р. 46-53.
3. Rouland J.F., Berdeaux G., Lafuma A. The economic burden of glaucoma and ocular hypertension: implications for patient management: a review // Drugs & aging. 2005. Vol. 4. Р. 315-321.
4. Friedman D.S., Wolfs R.C., O'Colmain B.J. et al. Prevalence of open-angle glaucoma among adults in the United States // Archives of ophthalmology. 2004. Vol.
4.Р. 532-538.
5. Minassian D.C., Reidy A., Coffey M., Minassian A. Utility of predictive equations for estimating the prevalence and incidence of primary open angle glaucoma in the UK // The British journal of ophthalmology. 2000. Vol. 10. Р. 1159-1161.
6. Tuck M.W., Crick R.P. The age distribution of primary open angle glaucoma // Ophthalmic epidemiology. 1998. Vol. 4. Р. 173-183.
7. Balfour J.A., Wilde M.I. Dorzolamide. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of glaucoma and ocular hypertension // Drugs & aging. 1997. Vol. 5. Р. 384-403.
8. Association A.O. Glaucoma [online]. Available from URL: http://wwwaoaorg [Accessed 2005 Dec 19].
9. Bonomi L., Marchini G., Marraffa M. et al. Vascular risk factors for primary open angle glaucoma: the Egna-Neumarkt Study // Ophthalmology. 2000. Vol. 7. Р. 1287-1293.
10. Costa V.P., Harris A., Stefansson E. et al. The effects of antlglaucoma and systemic medications on ocular blood flow // Progress in retinal and eye research. 2003. Vol. 6. P. 769-805.
11. Harris A., Rechtman E., Siesky B. et al. The role of optic nerve blood flow in the pathogenesis of glaucoma // Ophthalmology clinics of North America. 2005. Vol. 3. P. 345-353.
12. Ophthalmologists T.R.C. Guidelines for the management of open angle glaucoma and ocular hypertension [online]. Available from URL: http://wwwrcophthacuk [Accessed 2005 Dec 19].
13. Schwartz K., Budenz D. Current management of glaucoma // Current opinion in ophthalmology. 2004. Vol. 2. P. 119-126.
14. Hoyng P.F., van Beek L.M. Pharmacological therapy for glaucoma: a review // Drugs. 2000. Vol. 3. P. 411-434.
15. Ormrod D., McClellan K. Topical dorzolamide 2%/timolol 0.5%: a review of its use in the treatment of open-angle glaucoma // Drugs & aging. 2000. Vol. 6. P. 477-496.
16. Kiland J.A., Gabelt B.T., Kaufman P.L. Studies on the mechanism of action of timolol and on the effects of suppression and redirection of aqueous flow on outflow facility // Experimental eye research. 2004. Vol. 3. P. 639-651.
17. Toris C.B., Zhan G.L., Yablonski M.E., Camras C.B. Effects on aqueous flow of dorzolamide combined with either timolol or acetazolamide // Journal of glaucoma. 2004. Vol. 3. P. 210-215.
18. Harris A., Jonescu-Cuypers C.P., Kagemann L. et al. Effect of dorzolamide timolol combination versus timolol 0.5% on ocular bloodflow in patients with primary open-angle glaucoma // American journal of ophthalmology. 2001. Vol. 4. P. 490-495.
19. Januleviciene I., Harris A., Kagemann L., Siesky B., McCranor L. A comparison of the effects of dorzolamide/timolol fixed combination versus latanoprost on intraocular pressure and pulsatile ocular blood flow in primary open-angle glaucoma patients // Acta ophthalmologica Scandinavica. 2004. Vol. 6. P. 730-737.
20. Manni G., Centofanti M., Gregori D. et al. The pulsatile ocular blood flow behaviour in open angle glaucoma patients after replacing timolol therapy with timolol and dorzolamide fixed combination: preliminary study // Acta ophthalmologica Scandinavica. 2002. Supplement. P. 55-56.
21. Martinez A., Sanchez M. A comparison of the effects of 0.005% latanoprost and fixed combination dorzolamide/timolol on retrobulbar haemodynamics in previously untreated glaucoma patients // Current medical research and opinion. 2006. Vol. 1. P. 67-73.
22. Arend O., Harris A., Wolter P., Remky A. Evaluation of retinal haemodynamics and retinal function after application of dorzolamide, timolol and latanoprost in newly diagnosed open-angle glaucoma patients // Acta ophthalmologica Scandinavica. 2003. Vol. 5. P. 474-479.
23. Fuchsjager-Mayrl G., Wally B., Rainer G. et al. Effect of dorzolamide and timolol on ocular blood flow in patients with primary open angle glaucoma and ocular hypertension // The British journal of ophthalmology. 2005. Vol. 10. P. 1293-1297.
24. Avunduk A.M., Sari A., Akyol N. et al. The one-month effects of topical betaxolol, dorzolamide and apraclonidine on ocular blood flow velocities in patients with newly diagnosed primary open-angle glaucoma // Ophthalmologica Journal international d'ophtalmologie International journal of ophthalmology Zeitschrift fur Augenheilkunde. 2001. Vol. 5. P. 361-365.
25. Galassi F., Sodi A., Renieri G. et al. Effects of timolol and dorzolamide on retrobulbar hemodynamics in patients with newly diagnosed primary open-angle glaucoma // Ophthalmologica Journal international d'ophtalmologie International journal of ophthalmology Zeitschrift fur Augenheilkunde. 2002. Vol. 2. P. 123-128.
26. Martinez A., Gonzalez F., Capeans C. et al. Dorzolamide effect on ocular blood flow // Investigative ophthalmology & visual science. 1999. Vol. 6. P. 1270-1275.
27. Boyle J.E., Ghosh K., Gieser D.K., Adamsons I.A. A randomized trial comparing the dorzolamide-timolol combination given twice daily to monotherapy with timolol and dorzolamide. Dorzolamide-Timolol Study Group // Ophthalmology. 1998. Vol. 10. P. 1945-1951.
28. Clineschmidt C.M., Williams R.D., Snyder E., Adamsons I.A. A randomized trial in patients inadequately controlled with timolol alone comparing the dorzolamide-timolol combination to monotherapy with timolol or dorzolamide. Dorzolamide-Timolol Combination Study Group // Ophthalmology. 1998. Vol. 10. P. 1952-1959.
29. Chiselita D., Antohi I., Medvichi R., Danielescu C. Comparative analysis of the efficacy and safety of latanoprost, travoprost and the fixed combination timolol-dorzolamide; a prospective, randomized, masked, cross-over design study // Oftalmologia. 2005. Vol. 3. P. 39-45.
30. Fechtner R.D., Airaksinen P.J., Getson A.J. et al., Groups C.v.X.S. Efficacy and tolera-bility of the dorzolamide 2%/timolol 0.5% combination (COSOPT) versus 0.005% (XA-LATAN) in the treatment of ocular hypertension or glaucoma: results from two randomized clinical trials // Acta ophthalmologica Scandinavica. 2004. Vol. 1. P. 42-48.
31. Honrubia F.M., Larsson L.I., Spiegel D., European latanoprost study g. A comparison of the effects on intraocular pressure of latanoprost 0.005% and the fixed combination of dorzolamide 2% and timolol 0.5% in patients with open-angle glaucoma // Acta ophthalmologica Scandinavica. 2002. Vol. 6. P. 635-641.
32. Konstas A.G., Papapanos P., Tersis I. et al. Twenty-four-hour diurnal curve comparison of commercially available latanoprost 0.005% versus the timolol and dorzolamide fixed combination // Ophthalmology. 2003. Vol. 7. P. 1357-1360.
33. Parmaksiz S., Yuksel N., Karabas V.L. et al. A comparison of travoprost, latanoprost, and the fixed combination of dorzolamide and timolol in patients with pseudoexfoliation glaucoma // European journal of ophthalmology. 2006. Vol. 1. P. 73-80.
34. Susanna R., Jr., Sheu W.P., Latin American Glaucoma S. Comparison of latanoprost with fixed-combination dorzolamide and timolol in adult patients with elevated intraocular pressure: an eight-week, randomized, open-label, parallel-group, multicenter study in Latin America // Clinical therapeutics. 2004. Vol. 5. P. 755-768.
35. Coleman A.L., Lerner F., Bernstein P., Whltcup S.M. A 3-month randomized controlled trial of blmatoprost (LUMIGAN) versus combined timolol and dorzolamide (Cosopt) in patients with glaucoma or ocular hypertension // Ophthalmology. 2003. Vol. 12. P. 2362-2368.
36. Day D.G., Sharpe E.D., Beischel C.J. et al. Safety and efficacy of bimatoprost 0.03% versus timolol maleate 0.5%/dorzolamide 2% fixed combination // European journal of ophthalmology. 2005. Vol. 3. P. 336-342.
37. Suzuki E.R., Jr., Franklin L.M., da Silva L.J. et al. Comparison of the efficacy and safety of travoprost with a fixed-combination of dorzolamide and timolol in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension // Current medical research and opinion. 2006. Vol. 9. P. 1799-1805.
38. Hutzelmann J., Owens S., Shedden A. et al. Comparison of the safety and efficacy of the fixed combination of dorzolamide/timolol and the concomitant administration of dorzolamide and timolol: a clinical equivalence study. International Clinical Equivalence Study Group // The British journal of ophthalmology. 1998. Vol. 11. P. 1249-1253.
39. Strohmaier K., Snyder E., DuBiner H., Adamsons I. The efficacy and safety of the dor-zolamide-timolol combination versus the concomitant administration of its components. Dorzolamide-Timolol Study Group // Ophthalmology. 1998. Vol. 10. P. 1936-1944.
40. Sall K.N., Greff L.J., Johnson-Pratt L.R. et al. Dorzolamide/timolol combination versus concomitant administration of brimonidine and timolol: six-month comparison of efficacy and tolerability // Ophthalmology. 2003. Vol. 3. P. 615-624.
41. Solish A.M., DeLucca P.T., Cassel D.A. et al. Dorzolamide/Timolol fixed combination versus concomitant administration of brimonidine and timolol in patients with elevated intraocular pressure: a 3-month comparison of efficacy, tolerability, and patient-reported measures // Journal of glaucoma. 2004. Vol. 2. P. 149-157.
42. Zabriskie N., Netland P.A. Brimonidine with Latanoprost Study G. Comparison of bri-monidine/latanoprost and timolol/dorzolamide: two randomized, double-masked, parallel clinical trials // Advances in therapy. 2003. Vol. 2. P. 92-100.
43. Konstas A.G., Kozobolis V.P., Lallos N. et al. Daytime diurnal curve comparison between the fixed combinations of latanoprost 0.005%/timolol maleate 0.5% and dorzola-mide 2%/timolol maleate 0.5% // Eye. 2004. Vol. 12. P. 1264-1269.
44. Shin D.H., Feldman R.M., Sheu W.P. Fixed Combination Latanoprost/Timolol Study G. Efficacy and safety of the fixed combinations latanoprost/timolol versus dorzolamide/ti-molol in patients with elevated intraocular pressure // Ophthalmology. 2004. Vol. 2. P. 276-282.
45. Nixon D. Evaluation of the safety and efficacy of brimonidine tartrate-timolol maleate ophthalmic solution (Combigan®) and dorzolamide hydrochloride-timolol maleate ophthalmic solution (Combigan®) in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension [abstract no. 453-B188 plus poster]. In: the Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) // Investigative ophthalmology & visual science. 2006. April 30 - May 4.
46. Archlerl E., Perelra A., Andreo E. et al. Fixed combination brlmonldlne-tlmolol (Combigan®) versus fixed combination dorzolamide-timolol (Cosopt®) each given twice dally to reduce intraocular pressure in subjects with glaucoma or ocular hypertension [abstract no. E434-B169] // Investigative ophthalmology & visual science. 2006.
47. Fechtner R.D., McCarroll K.A., Lines C.R., Adamsons I.A. Efficacy of the dorzolami-de/tlmolol fixed combination versus latanoprost in the treatment of ocular hypertension or glaucoma: combined analysis of pooled data from two large randomized observer and patient-masked studies // Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2005. Vol. 3. Р. 242-249.
48. Егоров Е.А., Егорова Т.Е. Сравнительное исследование эффективности и безопасности применения фиксированной комбинации дорзоламида и тимолола ма-леата (Косопт) // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2008. № 2. С. 51 [Egorov E.A., Egorova T.E. Comparative study of effect and safety of usage of fixed combination of dorsolamide and timolol maleate (Cosopt) // RMJ. Clinical Ophthalmology. 2008. № 2. Р. 51 (in Russian)].
49. Cosopt® (dorzolamide hydrochloride-timolol maleate ophthalmic solution) prescri-blng information [online]. Available from URL: http://wwwcosoptcom [Accessed 2005 Dec 6].
50. Cosopt Ophthalmic Solution - summary of product characteristics [online]. Available from URL: http://emcmedicinesorguk [Accessed 2005 Dec 6].
51. Asranl S., Zelmer R., Wllensky J. et al. Large diurnal fluctuations in intraocular pressure are an independent risk factor in patients with glaucoma // Journal of glaucoma. 2000. № 2. Р. 134-142.
52. Pajlc B. Conductors of the Swiss C.S. Experience with COSOPT, the fixed combination of timolol and dorzolamide, gained in Swiss ophthalmologists' offices // Current medical research and opinion. 2003. Vol. 2. Р. 95-101.
53. Henderer J.D., Wilson R.P., Moster M.R. et al. Timolol/dorzolamide combination therapy as initial treatment for intraocular pressure over 30 mm Hg // Journal of glaucoma. 2005. Vol. 4. Р. 267-270.
54. Akman A., Cetlnkaya A., Akova Y.A., Ertan A. Comparison of additional intraocular pressure-lowering effects of latanoprost vs brimonidine in primary open-angle glaucoma patients with intraocular pressure uncontrolled by timolol-dorzolamide combination // Eye. 2005. Vol. 2. Р. 145-151.
55. Choudhri S., Wand M., Shields M.B. A comparison of dorzolamide-timolol combination versus the concomitant drugs // American journal of ophthalmology. 2000. Vol. 6. Р. 832-833.
56. Gugleta K., Orgul S., Flammer J. Experience with Cosopt, the fixed combination of timolol and dorzolamide, after switch from free combination of timolol and dorzolamide, in Swiss ophthalmologists' offices // Current medical research and opinion. 2003. Vol. 4. Р. 330-335.
DOI: 10.21689/2311-7729-2017-17-2-106-110
Вторичный синдром «сухого глаза»: современный взгляд на проблему
Е.А. Егоров, Т.Б. Романова, Е. Г. Рыбакова, Ж.Г. Оганезова
ФГБОУ ВО «РНИМУ им. НИ. Пирогова» МЗ РФ, Москва
РЕЗЮМЕ
В статье, опубликованной в № 1 «Клинической офтальмологии» за 2017 г., мы начали рассматривать состояния, осложнением которых является синдром «сухого глаза» (ССГ), или вторичный «сухой глаз», и поговорили о первичной открытоугольной глаукоме и дисфункции мейбомиевых желез. В продолжение затронутой темы представляем информацию о компьютерном зрительном синдроме и осложнениях контактной коррекции зрения. Компьютерный (цифровой) зрительный синдром - симптомокомплекс, связанный с использованием цифровых/компьютерных электронных устройств и объединяющий признаки зрительной аккомодативной (или смешанной) астенопии и ССГ. Широкое распространение контактных линз также способствует увеличению частоты развития ССГ, являющегося одним из наиболее частых осложнений контактной коррекции зрения. Общим подходом к лечению и профилактике ССГ у всех перечисленных групп пациентов является использование слезозаменителей на основе гиалуроновой кислоты. В статье дается описание эффективности препаратов, не содержащих консерванты, таких как ХИЛО-КОМОД®, ХИЛОМАКС-КОМОД®, ХИЛОЗАР-КОМОД® и ХИЛОПАРИН-КОМОД® («УРСАФАРМ Арцнаймиттель ГмбХ», Германия).
Ключевые слова: синдром «сухого глаза», слезная пленка, консерванты, компьютерный зрительный синдром, контактные линзы, гиалуронат натрия, слезозаменители.
Для цитирования: Егоров Е.А., Романова Т.Б., Рыбакова Е. Г., Оганезова Ж.Г. Вторичный синдром «сухого глаза»: современный взгляд на проблему //РМЖ. Клиническая офтальмология. 2017. № 2. С. 106-110.
