CC BY
34
УДК - 612.261
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ТИТАНА И АЛЛИЛИМИДАЗОЛА НА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ МЫШЕЙ ПРИ ОСТРОЙ ГИСТОТОКСИЧЕСКОЙ гипоксии
С.А. Лебедева, З.Х. Бабаниязова, Л.Н. Паршина
Металлокомплексное соединение на основе аллилимидазола под шифром CoAL обладает выраженным защитным действием в широком диапазоне доз (25-150 мг/кг) при острой гистотоксической гипоксии и может быть рекомендовано для дальнейшего более глубокого изучения в качестве антигипоксанта.
Ключевые слова: гистотоксическая гипоксия, металлокомплексные соединения, антигипоксанты
этомерзол, мексидол, нооглютил.
Введение
При чрезвычайных ситуациях и нарушениях техники безопасности на промышленных предприятиях возможны поражения людей синильной кислотой и ее производными, что приводит к блокированию активности дыхательного фермента в клетке и развитию тяжелой формы острой гистотоксической гипоксии [1]. Для оказания первой медицинской помощи при отравлении цианидами пострадавшим вводят метгемоглобинообразователи (нитриты, аминофенолы, метиленовую синь), тиосульфаты, органические соединения кобальта [2]. Метгемоглобин реагирует с анионом синильной кислоты подобно окисной форме тканевого дыхательного фермента. Тиосульфаты способствуют переходу цианидов в менее токсичные роданиды. Органические соединения кобальта превращаются в нетоксичные кобальт-цианокомплексы. Под влиянием этих антидотов происходит связывание и нейтрализация яда, что препятствует его поступлению в ткани. Однако, защитный эффект указанных антидотов не полностью отвечает требованиям практической медицины из-за небольшой степени выраженности лечебного эффекта и узкого диапазона действующих доз. Поэтому поиск новых химических соединений и разработка на их основе лекарственных средств, повышающих продолжительность жизни в условиях гистотоксической гипоксии, является актуальной задачей современной экспериментальной и клинической фармакологии.
Материалы и методы исследований
Нами в сравнительном аспекте изучены антигипоксантные свойства 3-х комплексных соединений титана с природными антиоксидантами общей формулы [L1L2L3Ti(IV)] под шифрами rcQ914, tcQ915, tcQ916 и 2-х новых металлокомплексных производных аллилимидазола под шифрами ALL (содержит цинкдиацетат) и CoAL (содержит кобальтдихлорид) в условиях острой гистотоксической гипоксии. Металлокомплексные соединения титана синтезированы в Российском онкологическом научном центре РАМН, а комплексные соединения производные аллилимидазола - в Иркутском институте химии СО РАН, где в результате многолетних исследований в области направленного синтеза была выявлена фармакологическая активность металлокомплексов цинка и кобальта с винилимидазолом, на основе которых разработаны лекарственные препараты Ацизол [бис(1-винилимидазол) цинкдиацетат] и Кобазол (тетравинилимидазол кобальтдихлорид). Ацизол является мощным антидотом при отравлениях монооксидом углерода, а Кобазол - стимулятором кроветворения широкого спектра действия. Препаратами сравнения в наших исследованиях были известные антигипоксанты этомерзол, мексидол и нооглютил.
Исследования проводились в соответствии со статьей 11-й Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), Международными рекомендациями по проведению медикобиологических исследований с использованием животных (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ М3 РФ № 267 от 19.06.2003).
Опыты проведены на 540 белых беспородных мышах-самцах массой 20-23 г. Острую гистотоксическую гипоксию у мышей моделировали введением под кожу спины 0,2% водного раствора натрия нитропруссида в дозе 20 мг/кг, содержащего циан-анион [3]. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно за 1 час до инъекции натрия нитропруссида в дозах от не вызывающих антигипоксического эффекта до оказывающих токсическое действие. Мышам контрольных групп тем же путем и в тот же срок вводили равный объем дистиллированной воды.
Статистическую обработку цифровых данных опытов осуществляли с использованием t-критерия Стъюдента [4].
Результаты исследований
Продолжительность жизни мышей контрольных групп в условиях острой гистотоксической
гипоксии колебалась от 15,0±0,8 до 20,0±1,0 мин. Исследованные металлокомплексные соединения оказывали различное влияние на продолжительность жизни мышей в условиях острой гистотоксической гипоксии (табл.).
Металлокомплексные соединения титана с природными антиоксидантами различались по своему антигипоксическому действию. Более выраженный защитный эффект проявлялся при введении соединения под шифром л^-916 в дозах 25, 50 и 100 мг/кг. Продолжительность жизни мышей при этом увеличивалась на 27, 33 и 47% соответственно по сравнению с контролем. Соединения под шифрами л^ 914 и л^-915 оказывали антигипоксическое действие в дозе 50 мг/кг, увеличивая время жизни мышей на 27 и 30% соответственно.
Таблица
Сравнительное влияние комплексных соединений титана, производных аллилимидазола и антигипоксантов на продолжительность жизни мышей при гистотоксической гипоксии по отношению к контролю, принятому за 100%.
п=10.
Шифр химического соединения Доза, мг/кг
5 10 25 50 100 150
Металлокомплексные соединения титана
rcQ-914 - 100±4 113±5 127±2* 107±4 -
rcQ-915 - 110±5 115±3 130±3* 110±4 -
flQ-916 - 107±4 127±4* 133±4* 147±3* 107±8
Металлокомплексные соединения производные аллилимидазола
ALL - 108±8 92±10 87±5 80±5 -
CoAL 108±2 115±2 145±6* 154±4* 167±7* 183±7*
Лекарственные средства сравнения (антигипоксанты)
Этомерзол - 107±5 116±4* 110±5 95±7 -
Мексидол - - 106±4 107±3 109±3 -
Нооглютил - - 105±5 106±3 121±3* -
Примечание: Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (P<0,05) по сравнению с контролем.
Среди производных аллилимидазола в условиях острой гистотоксической гипоксии эффективность проявлял CoAL в дозах 25, 50, 100 и 150 мг/кг, при введении которых продолжительность жизни мышей увеличивалась на 45, 54, 67 и 83%. ALL в дозах 10, 25, 50 и 100 мг/кг был неэффективен.
Лекарственные средства сравнения в тех же условиях опыта проявляли слабовыраженное противогипоксическое действие. Так, антигипоксант нооглютил в дозе 100 мг/кг увеличивал время жизни мышей на 21%, а этомерзол в дозе 25 мг/кг - на 16%. Мексидол в дозах 25, 50 и 100 мг/кг был неэффективен.
Выводы
Таким образом, результаты проведенных опытов на мышах позволяют сказать, что производное аллилимидазола под шифром CoAL по широте эффективных доз (25-150 мг/кг) и антигипоксической активности (увеличение продолжительности жизни мышей на 45-83%) в условиях острой гистотоксической гипоксии значительно превосходит испытанные комплексные соединения титана, производное аллилимидазола ALL, а также известные антигипоксанты этомерзол, мексидол и нооглютил. Соединение CoAL может быть рекомендовано для дальнейшего более глубокого изучения в качестве лекарственного средства, повышающего резистентность организма при острой гистотоксической гипоксии.
Metal complex compound derivative of allilimidasol with CoAL code has the evident protective effect in the wide range of doses (25-150 mg/kg) at keen histotoxic hypoxia and it may be recommended for further deeper study as antihypoxant.
The key words: hyistotoxic hypoxia, metal complex compounds, antihypoxants etomerzol, mexydol, noogluthyl.
Список литературы
1. Куценко C.A. (ред.). Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита. СПб, 2004. 528 с.
2. Лазарев Н.В. (ред.). Вредные вещества в промышленности. Л., 1977. Т. III. С. 260-265.
3. Лукьянова Л.Д. (ред.). Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. М., 1990. 19 с.
4. Самойлов Н.Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней
арифметической величины вариационного ряда. Томск. 1970. 63 с.
Об авторах
Лебедева С.А. - кандидат биологических наук, Брянский государственный университет имени академика И.Г. Петровского [email protected]
Бабаниязова З.Х. - врач-ординатор ЦРБ г. Одинцово Московской области
Паршина Л.Н. - кандидат химических наук, зав. лабораторией ИрИХ СО РАН, г. Иркутск
