Изучение антигипоксической активности новых металлокомплексных соединений производных алкенилимидазола Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 612.273+615 Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009

25, 50 и 100 мг/кг. Под влиянием этих доз АLL продолжительность жизни мышей была больше контроля на 25, 29, 90 и 95% соответственно.

В тех же условиях опыта известные антигипоксан-ты мексидол и этомерзол оказывали положительный эффект только в дозе 100 мг/кг, при введении которой продолжительность жизни подопытных животных увеличивалась на 32 и 21% соответственно. Нооглютил оказывал защитное действие в дозах 25, 50 и 100 мг/кг, повышая продолжительность жизни мышей на 16, 22 и 37% соответственно.

Таким образом, проведенные эксперименты по изучению антигипоксантных свойств новых металлокомплексных соединений титана и производных аллилими-дазола показали, что соединение под шифром АLL по эффективности защитного действия в условиях острой гипоксии с гиперкапнией превосходит другие исследованные металлокомплексные соединения и антигипок-санты мексидол, этомерзол и нооглютил. Соединение под шифром АLL может быть рекомендовано для даль-

нейшего изучения в качестве лекарственного средства, повышающего резистентность организма к гипоксии с гиперкапнией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Рига, 1963. - 116 с.

2. Куценко С. А., Легеза В. Н. Некоторые направления совершенствования медикаментозных средств, предназначенных для сохранения и восстановления боеспособности военнослужащих // Воен.-мед. журн. - 1994. - № 2. - С. 57-59.

3. Медицинские рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых в качестве антигипок-сических средств / Под ред. Л. Д. Лукьяновой. - М., 1990. -18 с.

4. Чиж И. М. Актуальные проблемы охраны здоровья личного состава Вооруженных сил // Военно-мед. журн. - 1997. - № 8. -с. 4-12.

Поступила 04.09.2009

Е. Н. СТРАТИЕНКО1, С. К. БОГУС2, Н. П. КАТУНИНА1, С. В. СВИРИДОНОВА1, С. Е. ЕГОРОВА1, С. А. АВЕРЬЯНОВА1, Е. В. УДОВЕНКО1, П. Н. ОДРИНСКИй1, З. Х. БАБАНИЯЗОВА1

изучение антигипоксической активности новых металлокомплексных соединений производных алкенилимидазола

Кафедра основ медицинских знаний Брянского государственного университета им. акад. И. Г. Петровского,

Россия, 241036, г. Брянск, ул. Бежицкая, 14. E-mail: [email protected], тел. 8910-337-44-62; 2кафедра фармакологии Кубанского государственного медицинского университета,

Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4. E-mail: [email protected], тел. 8-928-429-21-22

Среди новых производных алкенилимидазола выявлены соединения, противогипоксический эффект которых превышает действие известных антигипоксантов (гипоксен, мексидол, этомерзол).

Ключевые слова: антигипоксанты, производные алкенилимидазола.

E. N. STRATIENKO1, S. K. BOGUS2, N. P. KATUNINA1, S. V. SVIRIDONOVA1, S. E. EGOROVA1, S. A. AVERYANOVA1, E. V. UDOVENKO1, P. N. ODRINCKIY1, Z. H. BABANIYAZOVA1

THE STUDY OF ANTIHYPOXIC ACTIVITY OF NEW COMPLEX METAL ALKENILIMIDAZOL DERIVATED COMPOSITIONS

1The Medical Basics Chair of I. G. Petrovsky Bryansk State University,

Russia, 241036, Bryansk, Begitckay street, 14. E-mail: [email protected], tel. 8910-337-44-62; 2Pharmacology Department of the Kuban State Medical University,

Russia, 350063, Krasnodar, Sedina street, 4. E-mail: [email protected], tel. 8-928-429-21-22

There are compositions revealed among new Alkenilimidozol derivatives which antihypoxic effect exceeds that of other known antihypoxants (Hypoxen, Mexidolum, Etomerzolum).

Key words: antihypoxants, Alkenilimidozol derivatives.

Введение

Гипоксия как повреждающий фактор может возникать у человека в процессе эмбрионального развития, трудовой деятельности и сопутствовать ряду патологических процессов, определяя во многих случаях их тяжесть и исход [4]. Она играет одну из ведущих ролей

в патогенезе травматического и гемморрагического шока, который преимущественно развивается у пострадавших при действии вредных факторов в условиях чрезвычайных ситуаций. Гипоксия может возникать при нарушении штатной работы систем регенерации воздуха в обитаемых герметических отсеках морской,

авиационной, космической техники, подземных и надземных сооружениях военного назначения и гражданской обороны.

В настоящее время для обеспечения выживаемости человека при действии кислородного голодания используют в основном индивидуальные средства защиты, тренировки и лекарственные средства. Однако арсенал лекарственных препаратов подобного спектра действия ограничен и не полностью отвечает требованиям практической медицины в связи с узким диапазоном действующих доз и низкой эффективностью.

В связи с этим проблема повышения устойчивости человека к гипоксии различного генеза приобретает особую значимость для военной, морской, авиационной и космической медицины [1].

Поэтому поиск новых химических соединений с выраженным антигипоксическим действием является актуальной проблемой экспериментальной фармакологии.

Интересными и перспективными в этом плане являются новые металлокомплексные производные алкенилимидазола, синтезированные в Иркутском институте химии имени А. Е. Фаворского СО РАН, противогипоксическая активность которых не исследована.

Цель работы - изучить влияние пяти металлокомплексных соединений алкенилимидазола под шифрами аллим-1, аллим-2, пилим-1, пилим-2 и пилим-4 на продолжительность жизни мышей при четырех моделях острой гипоксии: острая гипобари-ческая гипоксия, острая гемическая гипоксия, острая гистотоксическая гипоксия и острая гипоксия с гиперкапнией [2]. Препаратами сравнения были известные антигипоксанты гипоксен, мексидол и это-мерзол.

Методы исследования

Опыты проведены на 870 белых беспородных мы-шах-самцах массой 22-26 г в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ от 19.06.2003 № 267).

Согласно рекомендациям Л. Д. Лукьяновой (1990) у мышей вызывали острую гемическую гипоксию (ОГ еГ) введением под кожу натрия нитрита (400 мг/кг), острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГК) помещением каждого животного в стеклянный герметичный сосуд ёмкостью 250 см3, острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) поднятием в камере «Вита» на «высоту» 10 000 м со скоростью 50 м/с, острую гистотоксиче-скую гипоксию (ОГТГ) моделировали введением под кожу спины 0,2%-ного раствора натрия нитропрусси-да (20 мг/кг). Исследованные химические соединения и препараты сравнения вводили внутрибрюшинно за 1 час до начала воздействия гипоксии в дозах 1, 5, 10, 25, 50, 100 и 150 мг/кг. Учитывали продолжительность жизни погибших мышей в минутах. Для оценки достоверности различий двух сравниваемых величин применяли ^критерий Стьюдента [3]. Среднюю арифметическую величину (М) вариационного ряда выражали в процентах к контролю, а ее ошибку (т) в процентах к М.

результаты и обсуждение

Установлено, что величина и степень выраженности противогипоксического эффекта зависят от соединения, дозы и модели гипоксии (таблица).

В условиях ОГЕГ продолжительность жизни мышей повышали четыре из пяти исследованных производных алкенилимидазола. К числу таких соединений относятся вещества под шифрами аллим-1, аллим-2, пилим-1 и пи-лим-2. Более выраженное антигипоксическое действие как по широте действующих доз, так и по степени выраженности эффекта оказывало соединение под шифром аллим-2. Так, аллим-2 в трех дозах - 10, 25 и 50 мг/кг -повышал время жизни животных соответственно на 49, 63 и 42%. Аллим-1 в дозах 50 и 100 мг/кг увеличивал время жизни мышей на 27 и 36%. Пилим-1 в дозах 50 и 100 мг/кг - на 82 и 42%; пилим-2 в дозах 50 и 100 мг/кг -на 66 и 36%. Лекарственные средства сравнения оказывали положительное влияние на небольшую величину, превышающую контроль на 12-32%.

На модели ОГсГК увеличивали время жизни мышей три из пяти соединений: аллим-1, аллим-2 и пилим-2. Степень выраженности антигипоксического действия и широта эффективных доз были больше у комплексного соединения алкенилимидазола под шифром аллим-1. Так, аллим-1 в четырех дозах, равных 10, 25, 50 и 100 мг/кг, увеличивал продолжительность жизни мышей соответственно на 23, 79, 94 и 91%. Аллим-2 также увеличивал продолжительность жизни мышей в четырех дозах: 25, 50, 100 и 150 мг/кг соответственно на 24, 96, 95 и 70%. Соединение под шифром пилим-2 проявляло про-тивогипоксический эффект в трех дозах (25, 50 и 100 мг/ кг), повышая время жизни животных соответственно на 25, 54 и 88%. Лекарственные средства сравнения оказывали антигипоксическое действе в одной дозе, увеличивая продолжительность жизни мышей на 20-33%.

Противогипоксический эффект в условиях ОГБГ проявляли три из пяти соединений под шифрами ал-лим-1, аллим-2, пилим-1, которые в трех дозах увеличивали время жизни мышей на 67-274%. Среди изученных препаратов сравнения выраженное антиги-поксическое действие оказывал гипоксен, увеличивая продолжительность жизни подопытных мышей в дозах 50, 100 и 150 мг/кг на 144, 151 и 166%. Остальные лекарственные средства сравнения оказывали положительное влияние на небольшую величину, превышающую контроль на 12-23%.

В условиях ОГТГ продолжительность жизни мышей повышали четыре из пяти исследованных производных алкенилимидазола. К ним относятся вещества под шифрами аллим-1, аллим-2, пилим-1 и пилим-2. Наиболее активным по степени выраженности эффекта было соединение под шифром пилим-1, которое увеличивало время жизни мышей в трех дозах, равных 10, 25 и 50 мг/кг, на 55, 76 и 48% соответственно. Аллим-1 в трех дозах - 25, 50 и 100 мг/кг - повышал время жизни животных соответственно на 35, 56 и 24%. Аллим-2 в дозах 25, 50 и 100 мг/кг - на 20, 57 и 63%. Пилим-2 в дозах 10, 25 и 50 мг/кг - на 45, 63 и 27%. Среди лекарственных препаратов сравнения выраженное антигипоксическое действие оказывал гипоксен, повышая время жизни животных в дозах 50 и 100 мг/кг соответственно на 40 и 94%. Остальные лекарственные средства сравнения оказывали положительное влияние на небольшую величину, превышающую контроль на 7-11%.

Таким образом, результаты впервые проведенных нами опытов на мышах позволяют заключить,

Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009

Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009

Влияние новых производных алкенилимидазола на продолжительность жизни мышей на различных моделях гипоксии по отношению к контролю,

принятому за 100%

Шифр химического соединения Доза, мг/кг Модель гипоксии

ОГеГ ОГсГК ОГБГ ОГТГ

Металлокомплексные соединения производные алкенилимидазола

Аплим-1 10 101 ± 2 123 ± 4* - -

Аплим-1 25 120 ± 6* 179 ± 2* 369 ± 9* 135 ± 3*

Аплим-1 50 127 ± 7* 194 ±10* 364 ± 6* 156 ± 3*

Аплим-1 100 136 ± 5* 191 ± 7* 279 ± 7* 124 ± 5*

Аллим-2 10 149 ± 3* - - -

Аллим-2 25 163 ± 4* 124 ± 9 167 ± 3* 120 ± 7*

Аллим-2 50 148 ± 8* 196 ±13* 192 ± 6* 157 ± 4*

Аллим-2 100 99 ± 2 195 ±10* 297 ± 8* 163 ± 4*

Аллим-2 150 - 170 ± 7* 117 ± 10 114 ± 5

Пилим-1 10 107 ± 2 107 ± 8 - 155 ± 2*

Пилим-1 25 123 ± 7* 110 ± 7 - 176 ± 2*

Пилим-1 50 182 ± 3* - 269 ± 7* 148 ± 1*

Пилим-1 100 142 ± 4* - 134 ± 5* -

Пилим-2 10 - - - 145 ± 5*

Пилим-2 25 106 ± 10 125 ± 2* 355 ± 8* 163 ± 7*

Пилим-2 50 166 ± 8* 154 ± 7* 274 ± 6* 127 ± 2*

Пилим-2 100 136 ± 7* 188 ± 7* 228 ± 6* -

Пилим-4 25 60 ± 6* - - -

Лекарственные средства сравнения

Гипоксен 25 - - - -

Гипоксен 50 - 99 ± 2 244 ± 8* 140 ± 3*

Гипоксен 100 - 120 ± 7 251 ± 6* 194 ± 2*

Гипоксен 150 119 ± 6* 133 ± 2* 266 ± 7* 115 ± 3*

Мексидол 100 112 ± 3* 124 ± 4* 90 ± 18 107 ± 3*

Этомерзол 50 132 ± 5* 103 ± 6 112 ± 11 111 ± 5

Этомерзол 100 103 ± 4 122 ± 3* 123 ± 9* 97 ± 2

Примечание: звездочкой (*) отмечены достоверные различия (р<0,05) при сравнении с контролем.

что из 5 исследованных новых металлокомплексных производных алкенилимидазола четыре соединения под шифрами аллим-1, аллим-2, пилим-1 и пилим-2 оказывали выраженное защитное действие на четырех моделях острой гипоксии. Противогипоксический эффект этих соединений по широте действующих доз и степени выраженности значительно превосходит таковой у известных антигипоксантов гипоксена, мексидола и этомерзола. Производные алкенилими-дазола под шифрами Аллим-1, Аллим-2, Пилим-1 и Пилим-2 представляют интерес для дальнейшего более глубокого изучения в качестве потенциальных антигипоксантов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Асанов Э. О., Писарук А. В., Чеботаев Н. Д. Устойчивость к гипоксии: возрастные особенности // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Материалы Четвертой российской конференции. - М., 2005. - С. 6.

2. Лукьянова Л. Д. Методические рекомендации к экспериментальному изучению препаратов, предназначенных для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. - М., 1990. - 18 с.

3. Самойлов Н. Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. - Томск, 1970. - 63 с.

4. Tsutsui H. Oxidative stress in heart failure: the role of mitochondria // Intern. Med. - 2001. - Vol. 40 (12). - P. 1177-1182.

Поступила 03.08.2009