CC BY
22
|||!lll!l!llll!llll!llllllll!lll!lll!ll!lllll!lllllll!l!lll!l!!llll [ВОЮЩИЕ ОошОШ^ 1111111111111111111111111111111111!1111111111111111П1111^(19)
_ 2006
УДК 616.12-008.331+616.12-008.46-039-085.224
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ
КАРДОСА И ЛОЗАРТАНА
И.Н. Тюренков, А.В. Названова, Н.Г. Чепурина
Кафедра фармакологии и биофармации ФУВ, лаборатория фармакологии сердечно-сосудистых средств НИИ фармакологии
Обнаруженный гипотензивный эффект сверхмалых доз антител АТУрецептору ангиотензина II (кардоса) у спонтанно-гипертензивных крыс является хорошим основанием для нового класса гипотензивных средств. Выявленный эффект пероральных сверхмалых доз антител к компонентам ренин-ангиотензиновой системы (РАС) может быть обусловлен модулирующим влиянием антител на активность РАС. На фоне приема кардоса у крыс происходит достоверное снижение систолического артериального давления. Лозартан снижал систолическое АД на 25%, и оно сохранялось стабильным в течение наблюдения. Под действием сверхмалых доз антител ATi-рецептору ангиотензина II (кардоса) систолическое АД снижалось на 10%. Этот гипотензивный эффект представляет большой интерес для создания оригинальных лекарственных препаратов нового поколения.
Ключевые слова: сверхмалые дозы антител, кардос, лозартан, спонтанно-гипертензивные крысы.
COMPARATIVE RESEARCH OF ANTIHYPERTENSIVE ACTION OF CARDOS AND LOZARTAN
I.N. Tyurenkov, A.V. Nazvanova, N.G. Chepurina
Abstract. The reveafed hypotensive effect of orai u(tra(ow doses (ULO) of antibodies to receptor type 1 ATff (car-dos) in spontaneously hypertensive rats is a good foundation for a new class of hypotensive drugs. The detected hypotensive effect of ULD antibodies to components of renin-angiotensin system (RAS) may be due to modulating impacts of antibodies on the RAS. A significant decrease in systolic arterial blood pressure (SABP) was found in rats receiving cardos. Lozartan decreased SABP by 25 % and kept stable during the period of observation. ULD antibodies to receptor type 1 ATII (cardos) decreased SABP by 10 %. This hypotensive effect is of great interest in regard to developing original medicinal preparations of a new generation.
Keywords: ultralow doses antibodies, cardos, lozartan, spontaneously hypertensive rats.
Артериальная гипертензия (АГ) занимает (контрольная группа) на спонтанно-гипертензив-
одно из первых мест среди причин преждевре- ных крысах, менной инвалидности и смертности населения.
Она является важнейшим фактором риска разви- ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
тия инфаркта миокарда и инсульта [1]. Развитие Провести сравнительное изучение антиги-
фармакологии в течение последних лет показы- пертензивного действия кардоса и лозартана на
вает, что для создания эффективных и безопас- крысах со спонтанной гипертонией при курсовом
ных лекарственных средств, наряду с использо- введении исследуемых препаратов.
ванием высоких технологий, необходим поиск
принципиально новых, оригинальных подходов. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Одним из них является использование малых Исследование выполнено на 30 крысах сам-
и сверхмалых доз (СМД) антител к эндогенным цах со спонтанной гипертонией (SHR) в возрасте
регуляторам функций [2]. В ООО «НПФ "Материа 5-6 месяцев, массой 280-300 г со средним арте-
Медика Холдинг"» (г. Москва) создан препарат риальным давлением (АД) - 185-202 мм рт. ст.
с рабочим названием "Кардос" на основе СМД Из 30 крыс SHR были сформированы 3 группы
антител к С-концевому фрагменту АТУрецептора с приблизительно равным исходным АД. ангиотензина (AT) II. Известно, что С-концевой Первоначально в течение 10 дней осущест-
фрагмент АТгрецептора отвечает за стимуля- вляли приучение крыс SHR к введению раствора
цию тирозиновых киназ и фосфолипазы Су, опо- через рот (физраствор в объеме 1 мл), помеще-
средующих эффекты ATII, подобным эффектам нию их в пенал и к манипуляциям, связанным
факторов роста [4, 5]. Действующее вещество с измерением АД с хвоста крысы. Через неделю
кардоса - смесь гомеопатических разведений на от начала "приучения" животных к исследова-
воде (С12+С30+С200) аффинно-очищенных ан- тельским манипуляциям снимались исходные по-
тител к С-концевому фрагменту рецептора ан- казатели АД.
гиотензина II. В данном исследовании представ- Измерение АД производилось фотоплетиз-
лены данные по антигипертензивному действию мографическим методом с хвоста крысы с помо-
кардоса в сравнении с лозартаном и плацебо щью монитора давления и компьютера Pentium
Il!lll!ll!llllllllllllll!l!lllllll!llll!llllllllüll!llll!ll!l!lll!ll!ll ЗасЗйИИЕ 111111!111111!1!1111!1111111111!11111111111!1!11!111!!11Ш!1111Н11111
с использованием оригинального пакета программ. В протокол вносились средние данные по 3 измерениям. Ежедневно раз в день с 8.00 до 9.00 в течение 21 дня исследуемые вещества вводились внутрижелудочно. I группе - кардос (ООО «НПФ "Материа Медика Холдинг"»), в дозе 0,25 мл/100 г веса крысы, II группе - лозартан (Kozaar, "Merk Sharp & Dohme") в дозе 1 мг/100 г в том же объеме. Контрольной группе вводили физраствор по 0,25мл/100 г. Измерение АД проводилось: с 10.00 до 11.00, с 14.00 до 15.00, с 18.00 до 19.00 и еще в течение 5 дней после отмены исследуемых веществ.
Статистическую обработку результатов эксперимента проводили в программе "Microsoft Exel".
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
После введения лозартана крысам линии SHR снижение АД отмечалось с первого дня, достигнув максимума на 3-5-й день (с 189,7+3,9 снизилось до 143,3±3,85), т. е. на 25 %, а затем на фоне постоянного введения препарата отмечалось незначительное повышение АД до 155-160 мм рт. ст. и удерживалось на этом уровне до конца наблюдения (рис. 1). На фоне лечения ло-зартаном максимальное снижение АД наблюдалось в утренние (до 141,1±8,3) и вечерние часы (до 139,2±3,7) на 4-6-й день (рис. 2, 4), а в обед отмечалось незначительное повышение АД (до 147,1±5,8) (рис. 3). В последующем, начиная с 9-го дня, устанавливается на стабильном уровне на 22-25 % ниже исходного. При лечении лозарта-ном выраженное и значительное снижение АД наблюдалось в течение дня практически у всех животных.
АД, мм рт. ст.
Кардос оказывает мягкое, но стабильное снижение АД в среднем на 10 % практически у всех животных. Гипотензивный эффект достигает максимального уровня на 9-й день (с 192,4±3,2 до 174,59±4,39). Затем АД на фоне продолжающегося приема препарата стало постепенно повышаться, к 16-му дню практически достигнув исходного уровня, а затем наблюдалась 2-я волна снижения АД в среднем на 5 % (см. рис. 1). Гипотензивный эффект после первого введения был незначительным (с 192,4±3,2 снизилось до 178,5±7,5). Наиболее отчетливое снижение АД отмечалось на 7-11-й день в утренние (до 168,4±6,1) и вечерние часы (до 169,1 ±7,8) (см. рис. 2, 4), в обед АД повышалось до 180 мм рт. ст. (рис. 3). При введении кардоса отмечалось снижение АД у 8 животных из 10, и лишь у 2 снижение АД было не отчетливым.
У контрольной группы крыс линии SHR снижение АД отмечалось только у одной крысы с исходным высоким уровнем АД. У остальных животных уровень АД колебался в течение всего срока наблюдения в пределах 185-195 мм рт. ст. и отмечалось незначительное снижение АД в утренние и вечерние часы (см. рис. 1-4).
После отмены препарата на первый день у крыс, ранее получавших лозартан, отмечался подъем АД (с 155 до 210 мм рт. ст.), и в последующие дни АД, постепенно возвращалось к исходному уровню, т. е. к тому АД, которое наблюдалось до лечения лозартаном. У крыс, получавших кардос, в первый день после отмены АД повысилось с 184 до 210 мм рт. ст., во второй-день - до 216 мм рт. ст., и в последующим отмечалось снижение АД практически до исходного уровня (198 мм рт. ст.).У животных контрольной группы синдром отмены не отмечался (см. рис. 1).
120 4—|—г—1—I—I—1—I—г—I—1—I—I—I—I—г~^—I—1—I—г—:—I I I—I—г
исход 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 дни
I ~
—•— контроль кардос лозартан
Рис. 1. Динамика средних показателей систолического АД у спонтанно-гипертензивных крыс, получавших кардос и лозартран в течение 31 дня и после отмены препаратов: * - р < 0,05 достоверность изменения АД относительно исходного уровня
аШОСЗШЙ
i(19) 2006
ИСХОД 3 5 7 9 1 1 13 15 17 19 21
дни
►—контроль —■—кардос —А—лозартан
Рис. 2. Динамика показателей систолического АД у спонтанно-гапертензивынх крыс, получавших кардос и лозартан утром (10.00-11.00)
исход 1 3 5 —♦— контроль —
-кардос
-лозартан
Рис. 3. Динамика показателей систолического АД у спонтанно-гипертензивных крыс, получавших кардос и лозартан в обед (14.00-15.00)
- контроль
-кардос
лозартан
Рис. 4. Динамика показателей систолического АД у спонтанно-гипертензивных крыс, получавших кардос и лозартан вечером (18.00-19.00)
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время в выборе антигипертен-зивной терапии отдается предпочтение средствам, специфически влияющим на одно из ключевых звеньев регуляции сосудистого тонуса - ре-нин-ангиотензиновую систему: ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II. В основе действия препаратов обеих групп лежит связывание соответствующих лигандов с молекулами-мишенями с целью ингибирования последних [2]. Лозартан является высокоэффективным антигипертензивным средством первого ряда, наряду с ингибиторами АПФ [3].
Выполненное исследование свидетельствует о том, что кардос, содержащий сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту АТУрецептора ангиотензина II, оказывает мягкое, но статистически достоверное снижение АД у крыс со спонтанной гипертензией, но по антигипертен-зивной активности значительно уступает лозар-тану. Кардос и лозартан, снижая АД, не нарушают его дневные ритмы колебания. После отмены препаратов существует опасность синдрома рикошета. На основании полученных данных можно предполагать, что, оказывая антигипертензивное действие на "жесткой" модели артериальной гипертонии, кардос у больных с начальными формами этой патологии, с умеренным повышением АД может оказаться достаточно эффективным средством.
ЛИТЕРАТУРА
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. - М., 2002. -35 с.
2. Маркель А.Л., Кудряшова Д.Р., Мартюшев А.В и др. // Бюл. экспер. биол. мед. - 2003. - Прил. -С. 66-68.
3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Степенно Т.М. и др. // Кардиология. - 2003. - № 2. - С. 88.
4. Эпштейн О.И. II Бюл. экспер. биол. мед. -2003.-Прил.-С. 10-15.
5. Эпштейн О.И., Мартюшев A.B., Кудряшова Д.Р. и др. // Бюл. экспер. биол. мед. - 2003. - Прил. -С. 71-74.
