CC BY
13
Научни трудове на Съюза на учените в България-Пловдив, серия Г.Медицина, фармация и дентална медицина т.ХУ. Научна сесия „Медицина и дентална медицина", 30 - 31 октомври 2013 Scientific researches of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol.XV,ISSN 1311-9427 Medicine and Stomatology Session, 30 - 31 October 2013
СРАВНИТЕЛНО ИЗСЛЕДВАНЕ НА ВЛИЯНИЕТО НА RETIGABINE, LAMOTRIGINE И VALPROATE SODIUM ВЪРХУ ПРОЦЕСИТЕ НА ОБУЧЕНИЕ И ПАМЕТ ПРИ ПЛЪХОВЕ
Е. Апостолова, В. Кокова, Л. Пейчев Катедра по фармакология и лекарствена токсикология, МУ Пловдив
COMPARISON STUDY ON THE INFLUENCE OF RETIGABINE, LAMOTRIGINE AND VALPROATE SODIUM ON THE COGNITIVE
FUNCTION IN RATS E. Apostolova, V. Kokova, L. Peychev Deparment of Pharmacology and Drug toxicology, Medical University Plovdiv
Abstract
Introduction. Cognition includes a broad spectrum of abilities such as attention, intelligence, visual memory and fine motor dexterity. Cognitive impairment is reported often in people with epilepsy. Retigabine is a new anticonvulsant with broad spectrum of activity. Aim. The aim of the present study is to define the effect of retigabine, lamotrigine and valproate sodium on the cognition in rats. Materials and methods. The rats were divided in 4 groups of 8, which were treated orally respectively with Aqua destillata, Retigabine in dose 30 mg/kg bw, Lamotrigine in dose 5 mg/kg bw and Valproate sodium in dose 100 mg/kg bw. The influence on cognition was evaluated using automatic reflex conditioner (Shuttle box). Results: All groups showed no significant difference during the active avoidance test compared to the control group from the same day. Lamotrigine and valproate showed tendency to increase the number of active avoidances compared to the control group, Retigabine showed tendency to decrease this number. Animals treated with retigabine and Valproate sodium showed decrease in the number of passive avoidances compared to the control group during the study session. Treatment with Lamotrigine caused increase in the number of passive avoidances compared to the control group on day 12. Conclusion. Our results showed that Retigabine can impair cognition and motor activity in rats. Lamotrigine showed tendency to improve memory. The results about valproate sodium are discrepant.
K^y words: retigabine, lamotrigine, valproate sodium, cognitive function, rats
Въведение
Когнитивните функции включват широк спектър от способности като внимание, интелигентност, зрителна памет и фина координация на движенията. Нарушенията на когнитивните функции се срещат често при хората, страдащи от епилепсия. Съществуват значителни различия между по-старите и т.нар нови АЕЛ по отношение на степента на повлияване на процесите обучение и памет. Не всички новооткрити АЕЛ имат подобрен профил по отношение на когнитивните функции [1].
Retigabine е нов антиконвулсант с широк спектър на действие, въведен в клиничната
практика през 2011 година. Данни от клинични проучвания показват, че най-често срещаните НЛР при приложението на Retigabine са трудности при концентриране, замъглено мислене, лесно забравяне, обща или моментна обърканост [2]. Влиянието му върху когнитивните функции на опитни животни все още не е напълно изследвано.
Цел и задачи
Цел на настоящето проучване е да се сравни влиянието на Retigabine с вече наложени в практиката антиепилептични средства (Lamotrigine и Valproate sodium) върху процесите на обучение и памет при плъхове.
Материали и методи
32 мъжки бели плъха порода Wistar бяха поставени при стандартни условия: температура на въздуха 26,5 ± 1оС, влажност на въздуха 45% и свободен достъп до храна и вода. Животните бяха разделени на четири групи с по 8 броя във всяка група. Групите бяха третирани перорално със следните вещества: 1-ва, контролна група, третирана с дестилирана вода по 1 ml/ 100 gr телесна маса; 2-ра група, третирана с Retigabine в доза 30 mg/kg т.м., 3-та група, третирана с Lamotrigine в доза 5 mg/kg т.м. и 4-та група, третирана с Valproate sodium в доза 100 mg/kg т.м. След едноседмично третиране с посочените вещества когнитивните функции на животните бяха изследвани с апарат Shuttle box (Ugo Basile, Italy).
30 минути след приложението на лекарствените вещества се провежда изследване на когнитивните функции на животните чрез стандартен апарат за двупосочно избягване. През първите 5 дни се провежда обучителна сесия, включваща по 30 тренировки дневно. Всяка тренировка се съпровожда от светлинен и звуков стимул с продължителност 6 секунди (670 Hz, 70 dB), последвана от 3 секунди електрическа стимулация (0.4 mA) по решетъчния под на клетката. Между отделните тренировки има пауза от 12 секунди. Тестът за запаметяване (retest) се провежда седем дни след приключване на обучителната сесия (12-ти ден) по програма със същите параметри. Отчитат се следните показатели: брой на условни отговори (авойданси), брой на безусловните отговори (ескейпи) и брой на междутренировъчни преминавания [3].
Статистическата обработка на резултатите беше осъществена с програма SPSS 19.0. Използван беше вариационен анализ ANOVA и Tuckey multiple comparisons test за сравняване на резултатите. За всеки показател беше определена средната аритметична стойност, стандартното отклонение и степен на достоверност р<0,05.
Резултати
9
а
denl den2 den3 den4 den5 retest
Дни на изследването
Диаг 1. Ефекти на Retigabine, Lamotrigine и Valproate sodium върху броя на условните отговори при плъхове (n=8).
При Lamotrigine и Valproate sodium се наблюдава тенденция към увеличаване на броя
условни отговори спрямо контролата, докато при Retigabine тенденцията е към намаляване на броя условни отговори (Диаг. 1).
Диаг. 2. Ефекти на Retigabine, Lamotrigine и Valproate sodium върху броя на безусловните отговори при плъхове (n=8).
По време на обучителната сесия животните третирани с Retigabine и Valproate sodium показаха по-малък брой безусловни отговори спрямо контролната група. Броят на ескейпите при приложение на Lamotrigine беше близък до този на контролната група. Данните от теста за наличие на дълготрайни паметови следи показват повишаване на броя безусловни отговори при приложение на Lamotrigine спрямо контролната група (Диаг. 2).
Диаг. 3. Ефекти на Retigabine, Lamotrigine и Valproate sodium върху броя на междутрeнировъчните преминавания при плъхове (n=8).
При отчитането на показателя брой междутренировъчни преминавания при Retigabine отново се наблюдава тенденция към намаляване като на 4, 5 и 12 ден броят на прибягванията остава сравнително постоянен. Тенденция към намаляване се отчита и при приложението на Lamotrigine (Диаг. 3).
Обсъждане
Данните за влиянието на Retigabine върху процесите на обучение и памет при плъхове в достъпната литература са ограничени. Резултатите от клинични проучвания при хора показват потискане на когнитивните функции при приложението на медикамента [2]. Тези резултати са в съответствие с установената от нас тенденция към намаляване на броя условни отговори и дават основание да се предположи, че Retigabine потиска когнитивните
функции и формирането на дълготрайни паметови следи при гризачи. Това предположение се подкрепя и от резултатите получени за броя безусловни отговори, които също показват тенденция към намаляване спрямо контролната група. Данните за броя междутренировъчни преминавания показват тенденция към намаляване, което вероятно се дължи на потискане на двигателната активност. Dencker и сътрудници (2008) също установяват потискане на моторната функция при приложението на Retigabine в дози по-високи от 4 mg/kg т.м [4].
Lamotrigine приложен в дози 20 и 40 mg/kg интраперитонеално при мишки има положителен ефект върху процесите на обучение и памет, установен при тест за пасивно избягване (step-through) [5]. Данните от нашето изследване показват повишаване на броя условни отговори при приложение на Lamotrigine спрямо контролната група и брой ескейпи сходен с този при контролната група по време на обучителната сесия. По време на теста за дълготрайна памет тази група показва повишен брой ескейпи в сравнение с контролата, но без установена сигнификантност.
Sintoni S и сътрудници (2013) [6] установяват, че третирането на плъхове в продължение на 4 седмици с високи дози Valproate sodium води до потискане на паметта, свързана с хипокампалните структури. Плъхове, които са били изложени на действието на валпроат по време на развитието на мозъка, показват намаляване на паметта и способността за обучение във фазата на ранно постнатално развитие. Въпреки, че тези автори не установяват разлика в тези функции по време на по-късен стадии на развитие, те предполагат, че тези данни не могат да бъдат екстраполирани при хора. Получените от нас данни за влиянието на Valproate sodium върху процесите на обучение и памет са противоречиви. Намаленият брой безусловни отговори установен от нас по време на обучителната сесия съответства на получените от S. Sintoni и сътрудници резултати (2013). От друга страна броят на условните отговори показва тенденция към повишаване в сравнение с контролната група.
Заключение
Получените резултати дават основание да се предположи, че Retigabine потиска когнитивните функции и двигателната активност при плъхове. За потвърждаването на това предположение са необходими по-нататъшни задълбочени проучвания. При Lamotrigine се наблюдава тенденция към подобряване на когнитивните функции, а получените резултати за Valproate sodium са противоречиви.
Литература
1. Hermann B, Meador KJ, Gaillard WD, Cramer JA. Cognition across the lifespan: Antiepileptic drugs, epilepsy, or both? Epilepsy behav. 2010 Jan;17(1):1-5.
2. French JA, Abou-Khalil BW, Leroy RF et al. Randomized, Double-blind, placebo-controlled trial of ezogabine (retigabine) in partial epilepsy. Neurology 2011;76:1555-1563.
3. Делев Д., Костадинов И. Ранни промени в клиниколабораторните показатели, обучението и паметта при изкуствено предизвикана андропауза на мъжки плъхове. Научни трудове на съюза на учените Пловдив, Секция Медицина, Фармация и Стоматология. Vol. 2. 147—53.
4. Dencker D, Dias R, Pedersen ML, Husum H. Effect of the new antiepileptic drug retigabine in a rodent model of mania. Epilepsy Bahav. 2008;12:49-53.
5. Celikyurt IK, Ulak G, Mutlu O, Akar FY et al. Lamotrigine, a mood stabilizer, may have beneficial effects on memory acquisition and retrieval in mice. Life Sciences. 2012;91:1270-1274.
6. Sintoni S, Kurtys E, Scandaglia M, Contestabile A, Monti B. Chronic valproic acid administration impairs contextual memory and dysregulates hippocampal GSK-3P in rats. Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 2013;106:8-15.
