CC BY
47
УДК 616.248: 577.17
Б.И.Гельцер, Е.А.Кочеткова, М.В.Волкова, О.Ю.Григорьева
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ СИСТЕМНЫХ И ИНГАЛЯЦИОНЫХ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ НА КАЛЬЦИЙ-ФОСФОРНЫЙ ОБМЕН ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
Владивостокский государственный медицинский университет, Владивостокский филиал ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН - НИИ медицинской климатологии и
восстановительного лечения
РЕЗЮМЕ
Цель исследования заключалась в сравнительной оценке системных и ингаляционных глюкокортикоидов на кальций-фосфорный обмен при бронхиальной астме. Обследовано 220 пациентов с бронхиальной астмой. Полученные результаты свидетельствуют о негативном влиянии как системных, так и ингаляционных глюкокор-тикоидов на кальций-фосфорный обмен. Длительное сохранение отрицательного кальциевого обмена приводит к нарушению костного метаболизма и рассматривается как один из факторов риска развития ГК-индуцированного остеопороза.
SUMMARY
B.I.Geltzer, E.A.Kochetkova, M.V.Volkova, O.Yu.Grigirieva
COMPARATIVE ANALYSIS OF SYSTEMIC AND
INHALED GLUCOCORTICOID EFFECT ON CALCIUM-PHOSPHORUS EXCHANGE IN BRONCHIAL ASTHMA
The purpose of the study was to make comparative analysis of systemic and inhaled glucocorticoid effect on calcium-phosphorus exchange in bronchial asthma. 220 patients with bronchial asthma were examined. The results obtained suggest adverse effect of systemic and inhaled glucocorticoids on calcium-phosphorus exchange. Prolonged negative calcium exchange results in bone metabolism disturbance and is considered a risk factor contributing to GC-induced osteoporosis development.
На сегодняшний день не вызывает сомнения, что влияние глюкокортикоидов (ГК) на кальций-фосфорный обмен связано с фундаментальными молекулярными механизмами, лежащими в основе биологической активности ГК. Прежде всего, они вызывают супрессию остеобластов и снижают абсорбцию кальция в кишечнике [1, 12]. Это косвенно подтверждается данными о том, что у больных с вер-теброгенными переломами на фоне лечения ГК уровень абсорбции кальция существенно ниже, чем у больных, принимающих стероиды, но без переломов тел позвонков [6, 10]. Определенную роль в
ГК-опосредованной ингибиции кальция может играть нарушение метаболизма витамина D3. Имеются данные о том, что снижение абсорбции кальция в кишечнике приводит к дефекту конверсии витамина D3
в активные метаболиты [5]. Все это вместе взятое создает предпосылки для развития вторичного ги-перпаратиреоидизма [8], что в свою очередь усиливает резорбцию костной ткани. Кроме того кортикостероиды оказывают прямое стимулирующее действие на почечную экскрецию кальция [9].
Следовательно, ГК обладают способностью влиять на различные механизмы кальциевого гомеостаза. Исследование функционального состояния кальций-регулирующей системы у больных с различными формами бронхиальной астмы (БА) выявило, что ни в одной группе больных не происходила нормализация кривых реабсорбции кальция, что косвенно свидетельствует об угнетении кальцийблокирующего фактора, но в группе больных, получающих стероидную терапию, отмечалось наиболее резкое нарушение секреции кальцитонина и паратгормона. Угнетение выработки кальцитонина по сравнению с контролем отмечалось также в группах больных БА, не получавших ГК [3, 4]. Обнаруженные изменения функционального состояния кальцийрегулирующей системы могут быть как первичными (вызванными патогенетическими факторами заболевания), так и вторичными (ятрогенными) [11].
В базисной терапии БА ведущее место занимают ингаляционные кортикостероиды, имеющие наиболее широкий терапевтический резерв, обладая существенными преимуществами перед таблетированны-ми формами ГК, благодаря их высокому сродству к ГК-рецепторам, низкой биодоступности и минимальному системному действию [2]. Литературные данные о влиянии ингаляционных ГК на кальций-фосфорный обмен достаточно противоречивы [7, 11]. В этой связи изучение сравнительного влияния системных и ингаляционных кортикостероидов на каль-ций-фосфорный обмен вызывает обоснованный интерес.
Цель работы - сравнительная оценка влияния системных и ингаляционных глюкокортикоидов на кальций-фосфорный обмен у больных БА.
Материалы и методы
Обследованы 220 больных БА, находившихся на амбулаторном наблюдении. Средний возраст пациентов составил 50,3±1,3 года. Диагностика тяжести БА осуществлялась на основании адаптированного к российским условиям консенсуса по БА (GINA, 2000). Легкое персистирующее течение БА диагностировано у 25 пациентов, средняя тяжесть - у 123 лиц, тяжелое течение - у 72 больных. С учетом характера медикаментозной терапии все пациенты с БА
были разделены на 4 группы. В I группу были включены 59 человек, которые для лечения основного заболевания постоянно получали системные ГК (в среднем 17,04 мг в пересчете на преднизолон). В группу II вошли 98 человек, принимающие в качестве базисной терапии ингаляционные стероиды. III группу пациентов составили 38 пациентов, которым требовался прием системных ГК в комбинации с ингаляционными гормонами. В IV группу вошли те пациенты, которые не получали стероидной терапии (25 человек). Контрольную группу составили 190 практически здоровых лиц аналогичного возраста и пола.
Оценка функции внешнего дыхания (ФВД) у всех обследованных проводилась на спироанализаторе “Spirosift-500” (“Fucuda”, Япония) с оценкой ЖЕЛ и ОФВЬ петли “поток-объем” и расчетом бронхиальной проходимости на уровне крупных и дистальных бронхов; для определения обратимости бронхиальной обструкции применялась разгрузочная проба с ингаляцией 200 мкг сальбутамола, которая считалась положительной при приросте ОФВ1 более чем на 15%. Также дважды в день проводили пикфлоумет-рию. На основании показаний пиковой объемной скорости выдоха утром и вечером рассчитывали суточную вариабельность бронхиальной проходимости.
При проведении опроса пациентов особое внимание уделялось анамнезу, наследственности и характеру диеты. До начала обследования больные не получали антирезорбтивной терапии для профилактики и лечения остеопороза. Пациенты находились на обычном режиме питания без добавления препаратов кальция в течение всего периода наблюдения. Из обследования были исключены лица, имеющие другие сопутствующие заболевания, которые могли оказывать самостоятельное влияние на костный метаболизм.
Состояние кальций-фосфорного обмена оценивали по уровню концентрации общего кальция (Са), неорганического фосфора (Р) в сыворотке крови, а также по уровню экскреции их с мочой в утренней порции по отношению к креатинину в этой же порции мочи. Определение общего кальция и фосфора в сыворотке крови проводилось на биохимическом анализаторе “COBAS MIRA S” (Швейцария) с использованием наборов фирмы “HOFFMAN LA ROSHE” (Швейцария).
Ионизированный Са в сыворотке крови определяли с помощью bio-la-test calcium (Ca 130) набором “LACHEMA”-FS (Германия-Россия-Чехия) с несущественными модификациями.
Уровень кальция в утренней порции мочи натощак определяли комплексонометрически с примене-
нием мурексида. Концентрацию фосфора в утренней порции мочи определяли по восстановлению фосфорномолибденовой кислоты.
Результаты, полученные в ходе исследования, обрабатывали на персональном компьютере в программе Microsoft Excel с использованием пакета статистической обработки данных.
Результаты и обсуждение
Анализ результатов исследования показал, что в целом по группе больных БА усредненные показатели общего кальция в сыворотке крови составили 2,14±0,024 ммоль/л, что отличалось от контроля (2,43±0,07 ммоль/л, р<0,01), и было ниже нормативных значений (р<0,05). Отмечен достоверно более высокий уровень кальциемии у пациентов, использующих ингаляционные ГК и не требующих терапии стероидами, по сравнению с больными, применяющими системные ГК (р<0,01), т.е. для больных, получающих системные ГК, характерна тенденция к ги-покальциемии, тогда как для пациентов, в качестве базисной терапии принимающих топические ГК и не требующих применения стероидов, более характерна нормокальциемия (2,22±0,03 и 2,28±0,05 ммоль/л, соответственно). Так, в целом по группе больных, получающих системные ГК, средний уровень общего Са крови составил 1,96±0,04 ммоль/л, что достоверно отличается от нормальных значений (табл. 1). Аналогичная направленность вектора изменений концентрации общего Са характерна и для III группы больных БА, принимающих комбинированную терапию.
Вместе с тем, у 29 пациентов I группы выявлено значительное снижения этого показателя (в диапазоне от 1,75 до 1,98 ммоль/л, медиана 1,82±0,05 ммоль/л), и только у 12-ти больных уровень общего Са крови находился в пределах нормы (2,33±0,01 ммоль/л). Выраженная гипокальциемия имела место у больных с тяжелой формой БА, где суточная доза преднизолона в среднем составила 26,3±1,8 мг. Из них у 16 человек снижение показателей общего Са ассоциировалось с остеопорозом, у 13 - с остеопени-ей, у 21 пациента зарегистрировано наличие атравма-тических переломов. У этих пациентов нами выявлена и гиперкальциурия (в среднем 1,01±0,03 ммоль/ммоль.кр), что свидетельствует о выраженном нарушении кальциевого обмена.
В группе больных, принимающих ингаляционные стероиды, у 29 лиц концентрация общего Са была ниже нормы и находилась в диапазоне от 1,86 до 2,08 ммоль/л, составляя в среднем 1,98±0,05 ммоль/л. Эту группу составили больные, преимущественно с тяжелым течением БА, у которых имело место выражен-
Таблица 1
Показатели кальций-фосфорного обмена у больных БА_________________________
Группы Ca, ммоль/л Р Р, ммоль/л р Са ионизир., ммоль/л р
I группа, n=59 1,96±0,04 <0,001 1,11±0,04 <0,001 0,89±0,02 <0,001
II группа, n=98 2,22±0,03 <0,05 1,13±0,03 <0,01 1,02±0,02 <0,01
III группа, n=38 2,03±0,1 <0,01 1,03±0,02 <0,001 0,92±0,02 <0,001
IV группа, n=25 2,28±0,05 >0,05 1,18±0,07 <0,05 1,06±0,02 <0,05
Контроль, n=140 2,43±0,07 1,47±0,04 1,25±0,02
Примечание: р - достоверность различий с контрольной группой.
ное нарушение бронхиальной проходимости, что требовало увеличения дозы топических стероидов. Так, у этих пациентов нами выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем общего кальция и дозой ингаляционного препарата (г=-0,69, р<0,01), а также корреляционная связь средней силы между показателем общего Са и длительностью лечения (г=-0,44, р<0,05).
Хотя в целом по группе существенных различий между уровнем общего Са в сыворотке крови, длительностью приёма ГК и длительностью заболевания достоверных различий не выявлено, однако, при анализе полученных результатов нами выявлена обратная корреляционная взаимосвязь средней силы между дозой системных ГК и уровнем общего Са (г=-0,45, р<0,05).
Уровень общего Са в сыворотке крови не отражает истинного количества биологически активного катиона, участвующего в обменных процессах, поэтому важно измерение ионизированного Са в сыворотке крови. Именно эта фракция является физиологически важной и строго поддерживается комбинированными влияниями паратгормона, кальцитонина и 1,25(ОН)2Бз [13].
Как показало проведенное исследование, уровень ионизированного Са составил в среднем по группе больных БА 0,98±0,01 ммоль/л, что достоверно ниже контрольных значений (р<0,001). При этом в I группе больных, получавших системные ГК, этот показатель был равен в среднем 0,89±0,02 ммоль/л, что отличалось от показателей здоровых лиц (р<0,001). В группе, включающей пациентов, принимающих ингаля-
ционные стероиды, концентрация ионизированного Са в сыворотке крови составила 1,02±0,02 ммоль/л, а у больных, не требующих терапии ГК, он был равен 1,06±0,02 ммоль/л, что также ниже контрольных значений. При этом нами обнаружено значительное снижение ионизированного Са у 27 человек, получающих системные ГК, где он составлял в среднем
0,83±0,01 ммоль/л и у 15 человек II группы (0,87±0,02 ммоль/л), получающих ингаляционные ГК. Эти пациенты имели тяжелое течение заболевания и принимали беклометазон дипропионат в суточной дозе 1600 мкг.
При анализе взаимосвязи между ионизированным Са и длительностью заболевания мы не выявили корреляционной зависимости. Не найдены также достоверные различия в зависимости от половой принадлежности и возраста пациентов. Нами обнаружено снижение общего Са и ионизированного Са у 63 пациентов БА при увеличении тяжести заболевания. Максимально снижение показателей общего Са, ионизированного Са, неорганического Р зарегистрировано у больных с тяжёлым течением БА (табл. 2).
При определении неорганического Р в сыворотке крови у в целом по группе больных БА средние показатели составили 1,12±0,02 ммоль/л, что соответствовало нормальным значениям, но достоверно отличалось от таковых показателей в контрольной группе -1,47±0,04 (р<0,01). Однако, при анализе взаимосвязи уровня неорганического Р с некоторыми клиническими параметрами выявлена отрицательная корреляция средней силы с тяжестью заболевания (г=-0,42, р<0,05). При тяжёлом течении БА уровень Р в сыво-
Таблица 2
Показатели кальций-фосфорного обмена в зависимости от стадии заболевания БА
Степень тяжести Са общий, ммоль/л Са ионизир., ммоль/л Р неорг., ммоль/л
Легкая 2,28±0,03 1,06±0,023 1,18±0,031
Средняя 2,19±0,02 1,0±0,011 1,13±0,014
Тяжелое течение 2,06±0,03 0,93±0,014 1,08±0,011
рі-2 <0,05 >0,05 >0,05
р2-3 <0,05 <0,05 <0,05
рі-з <0,01 <0,05 <0,05
Примечание: р1-2 - достоверность различий между лёгкой и средней степенями тяжести, р2-3 - между средней и тяжёлой, р1-3 - между лёгкой и тяжёлой.
Таблица 3
Показатели кальций-фосфорного обмена у больных БА различных возрастных групп
Возраст Са общий, ммоль/л Са ионизир., ммоль/л Р неорг., ммоль/л
20-29 (1) 2,29±0,07 1,04±0,02 1,30±0,07
30-39 (2) 2,3±0,05 1,05±0,02 1,16±0,01
40-49 (3) 2,09±0,04 0,96±0,02 1,11±0,01
50-59 (4) 2,1±0,04 0,97±0,02 1,08±0,01
60-69 (5) 2,1±0,05 0,95±0,02 1,04±0,01
70-79 (6) 2,06±0,09 0,93±0,04 0,99±0,02
рі-2 >0,05 >0,05 <0,05
р2-3 <0,05 <0,05 <0,05
р3-4 >0,05 >0,05 <0,05
р4-5 >0,05 >0,05 <0,05
р5-6 >0,05 >0,05 <0,05
рі-6 <0,05 <0,05 <0,001
ротке был достоверно ниже (р<0,05), чем при лёгкой и средней степени тяжести, но не отличался от должных величин. Кроме того, нами выявлена разница в уровне Р сыворотки крови в различных возрастных группах (табл. 3). С увеличением возраста выявлено статистически достоверное снижение концентрации неорганического Р (р<0,05).
Достоверных отличий между уровнем фосфора и длительностью заболевания БА, а также половой принадлежностью пациентов не обнаружено.
У всех пациентов БА в условиях стандартизации диеты в отношении потребления кальция исследовали также экскрецию кальция с мочой натощак по отношению к концентрации креатинина в этой же порции.
Экскреция Са с мочой во всех группах пациентов была усиленной, в среднем составляя 0,81±0,035 ммоль/ммоль.кр, по сравнению с контрольной группой (0,28±0,024 ммоль/ммоль.кр, р<0,001).
В ряде работ установлено, что прием преднизоло-на ускоряет потерю кальция с мочой и усиливает почечную реабсорбцию фосфора более заметно, чем топические стероиды [6, 8]. Аналогичные результаты получены и в нашем исследовании. Так, при сравнительной оценке влияния системных и ингаляционных ГК на обмен Са у больных БА установлено, что приём преднизолона ускорял потерю Са с мочой более заметно, чем ингаляционные стероиды (0,97±0,1 и
0,74±0,01 ммоль/ммоль.кр, соответственно, р<0,05). Это косвенно подтверждает тот факт, что ГК способствуют потере костной массы из-за нарушения всасывания Са в кишечнике и из-за стимуляции его почечной экскреции.
Уровень экскреции Р с мочой натощак соответствовал нормальным показателям и находился в диапазоне от 0,67 ммоль/л до 0,93 ммоль/л, составляя в среднем 0,73±0,3 ммоль/л.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о негативном влиянии как системных, так и ингаляционных ГК на кальций-фосфорный обмен, инициирующих нарушение кальций-фосфорного равновесия. Длительное сохранение отрицательного кальциевого баланса в условиях срыва компенсаторных механизмов кальцийрегулирующей системы приводит к нарушению костного метаболизма и рассматривается как один из факторов риска развития ГК-индуцированного остеопороза. В этой связи в клинической практике должно утвердиться одно общее положение: первым и основным шагом для предупреждения развития остеопенического синдрома при БА является снижение дозы пероральных ГК путем оптимизации схем лечения (например, назначение ингаляционных форм, когда это возможно с клинической точки зрения). В случаях плохо контролируемой астмы на фоне прима ингаляционных кортикостероидов достигнуть улучшения клинического состояния пациентов можно не только путем увеличения дозы ингаляционного препарата, но и путем добавления к базисной терапии других классов про-тивоастматических средств.
Выводы
1. У большинства больных бронхиальной астмой
развивается гипокальциемия, выраженность которой обусловлена тяжестью заболевания и видом медикаментозной терапии. Глюкокортикоиды усугубляют нарушения кальциевого обмена за счет усиления экскреции кальция с мочой.
2. Системные глюкокортикоиды оказывают более выраженное негативное действие на гомеостаз кальция по сравнению ингаляционными кортикостероидами. При этом уровень кальция в сыворотке крови зависит от дозы пероральных глюкокортикоидов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Остеопороз при ревматических заболеваниях: роль глюкокортикоидов (часть 1) [Текст]/Е.Л.Насо-нов, И.А.Скрипникова//Клин. мед.-1997.-Т.75, №10.-
C.12-18.
2. Ингаляционные глюкокортикостероиды: эффективность и безопасность [Текст]/А.Н.Цой//РМЖ.-2001.-Т.9, №5.-С.182-185.
3. Функциональное состояние кальцийрегули-рующей системы у больных бронхиальной астмой [Текст]/А.Г. Чучалин, М.М.Берова//Клин. мед.-1989.-№8.-С.56-59.
5. Функциональное состояние кальцийрегули-рующей системы у больных бронхиальной астмой [Текст]/А.Г. Чучалин, М.М.Берова//Клин. мед.-1989.-№8.-С.56-59.
6. Механизмы развития стероидного остеопороза у больных бронхиальной астмой [Текст]/А.В.Емельянов [и др.]//Тер. архив.-2000.-№5.-С.58-59.
7. Chronic glucocorticoid therapy-induced osteoporosis in patients with obstructive lung disease [Text]/M.F.Golstein, J.J.Fallon, R.Harning//Chest.-1999.-Vol.116, №6.-P.1733-1749.
8. Comparison of the systemic effects of fluticasone propionate and budesonide given by dry powder inhaler in healthy and asthmatic subjects [Text]/ Harrison T.W. [et al.]//Thorax.-2001.-Vol.56, №3.-P.186-191.
9. Prevention of corticosteroid-induced osteoporosis by alphacalcidol [Text]/P.Lakatos, Z.Nagy, L.Kiss//Z. Rheumatol.-2000.-Vol.59 (Suppl. 1).-P.48-52.
10. New developments in the patogenesis and treatment of steroid-induced osteoporosis [Text]/S.C.Mano-lagas, R.C.Weinstein//J. Bone Miner. Res.-1999.-№14.-P.1061-1066.
11. Dexamethasone promotes expression of membrane-bound macrophage colony-stimulating factor in murine osteoblast-like cells [Text]/J.Rubin,
D.M.Biskobing, LJadhav//Endocrinology-1998.-Vol.139.-P.1006-1012.
12. Asthma and chronic obstructive airway diseases are associated with osteoporosis and fractures: a literature review [Text]/B.J.Smith, P.J.Philips, R.F.Heller// Respirology.-1999.-Vol.4.-P.101-109.
13. Inhibition of osteoblastogenesis and promotion of apoptosis of osteoblasts and osteocytes by glucocorticoids. Potential mechanisms of their deleterious effects on bone [Text]/R.S.Weinstein, R.L.Jilka, A.M.Parfitt//J. Clin. Invest.-1998.-Vol.102.-P.274-282.
14. Effects of inhaled corticosteroids on bone density and metabolism [Text]/A.Woodcock//J. Allergy Clin. Immunol.-1998.-Vol.101.-P.456-459.
