CC BY
23
УДК 616.248-06:616.71-007.234-085.272.2:612.81
Е.А.Кочеткова, Е.Е.Петешова, Т.Н.Суровенко, Б.И.Гельцер
ФУНКЦИОНАЛЬНО-БИОХИМИЧЕСКИЕ И ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ АЛЬФАКАЛЬЦИДОЛА У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
Владивостокский государственный медицинский университет, кафедра пропедевтики внутренних болезней (зав. кафедрой - проф. Б.И. Гельцер)
РЕЗЮМЕ
С целью изучения оценки эффективности аль-факальцидола в лечении остеопороза, ассоциированном с бронхиальной астмой (БА), было обследовано 65 пациентов в возрасте от 20 до 72 лет. На фоне 6-месячного приема альфакальцидола в дозе
0,5-0,75 мкг/сут отмечалось клинически желаемое снижение выраженности болевого синдрома, улучшение психоэмоционального статуса достоверное увеличение плотности кости во всех группах, снижение риска возникновения новых переломов. Также наблюдалась нормализация кальций - фосфорного обмена, костного метаболизма. Таким образом, альфакальцидол является эффективным средством профилактики и патогенетической терапии остеопенического синдрома у больных бронхиальной астмой.
SUMMARY
E.A.Kochetkova, E.E.Peteshova, T.N.Surovenko, B.I.Geltser
FIINCTIONAI-BIOCHEMICAL
AND PSYCНOEMOTIONAL CRITERIA OF ALPHACALCIDOLI EFFECTIVENESS IN PATIENTS WITH ASTHMA
To study alphacalcidoli (1alpha-OH-D3) effectiveness in treating patients with osteoporose associated with asthma, we examined 65 patients at the age of 20-70. All patients received 0,5-0,75 mkg of 1alpha-OH-d3 daily for 6 months. As a result pain syndrome decreased, psycho-emotional status improved, bone density increased significantly, new fracture risk decreased. Calcium -phosphorus metabolism also improved. Study results show that alphacalcidol is effective in prevention and treatment of osteo-penic syndrome in asthmatic patients.
В настоящее время остеопенические поражения костной ткани представляют собой сложную медикосоциальную проблему, так как переломы костей резко снижают качество жизни, ведут к потере трудоспособности и увеличивают смертность [1, 9]. Осо-
бое значение эта проблема имеет для клинической пульмонологии в связи с широким использованием в терапии бронхиальной астмы (БА) системных и ингаляционных стероидов [11]. Известно, что базисная терапия глюкокортикоидами (ГК) сопряжена с их негативным влиянием на костный метаболизм. Именно поэтому своевременная профилактика и лечение остеопенического синдрома при данном заболевании приобретает первостепенную значимость.
Несмотря на то, что в настоящее время в арсенале практических врачей имеется достаточное количество антирезорбтивных препаратов, существующие возможности фармакотерапии остеопороза (ОП) остаются предметом дискуссии. Это в полной мере относится и к ОП, ассоциированному с БА. Судя по литературным данным, наибольший опыт в лечении ОП у больных БА накоплен в отношении кальцито-нина, клодроната и комбинированных препаратов кальция и витамина Д [12, 15]. Вместе с тем, одним из перспективных направлений в коррекции метаболизма костной ткани у больных БА является использование активных метаболитов витамина Д, которые обладают широким спектром биологических эффектов [3, 5, 18]. Установлено, в частности, что в патогенезе стероидного ОП, наряду с нарушением кальциевого гомеостаза, повышением образования парати-реоидного гормона (ПТГ), снижением уровня 25-оксивитамина Дз, ингибиции функции остеобластов (ОБ) [14], существенную роль имеют нарушения экспрессии витамина-Э-рецепторов (BDP), связывание ими Э-гормона [7].
Результаты предварительных исследований показали эффективность альфакальцидола в коррекции нарушенного метаболизма костной ткани у больных БА [13]. Механизм действия альфакальцидола состоит в связывании с ВЭР, их активации и усилении реабсорбции кальция из кишечника, стимуляции функции ОБ, угнетении повышенной костной резорбции [7]. Кроме того, позитивные эффекты данного препарата обусловлены предотвращением вымывания кальция из костей, подавлением избыточной секреции ПТГ, улучшением нервно-мышечной проводимости и сократимости двигательных мышц [17]. Альфакальцидол препятствует также потере костной массы за счет торможения резорбции кости, стимулированной провоспалительными цитокинами
Материалы и методы
В исследование включили 65 пациентов с БА (46 женщин и 19 мужчин) в возрасте от 20 до 72 лет с исходно сниженной плотностью костной ткани. Из них 30 человек (тяжелая форма БА) постоянно получали системные ГК (от 10 до 30 мг в сутки в пересчете на преднизолон, в среднем 18,25±1,99 мг/сут) или их сочетание с ингаляционными ГК, 22 (среднетяжелая форма БА) - принимали только ингаляционные ГК (беклометазон от 800 до 1600 мкг/сут, в среднем 1235±84,43 мкг/сут), 13 - не требовали терапии кортикостероидами (легкая форма БА). Средняя продолжительность приема системных ГК составила 11,04±1,02 лет, ингаляционных - 7,35±0,47 лет.
Согласно классификации ОП (ВОЗ, 1994), основанной на результатах костной денситометрии, всех больных БА по уровню костной плотности ранжировали на три группы: в I группу были включены 30 человек с остеопенией (преклинический ОП); II группа включала 17 больных с денситометрическими показателями, соответствующими ОП; в III группу вошло 18 больных с тяжелой степенью ОП.
Плотность костной ткани (ПКТ) измеряли методом ультразвуковой денситометрии на аппарате “ Sound Scan Compact” (Myriad Ultrasound System LTD, Израиль). ПКТ выражалась в стандартных отклонениях (SD) от нормативных показателей пиковой костной массы (Т-критерий). Нормальная ПКТ диагностировалась при значениях Т-критерия от 1SD до -1SD включительно, остеопения - от -1SD до -2,5 SD, а ОП - менее -2,5SD. Диагностически значимыми показателями для тяжелого ОП являлись снижение Т-критерия менее -2,5SD и наличие одного или нескольких переломов без значительной травмы в ближайшем анамнезе.
Всей группе пациентов был назначен альфакаль-цидол (Альфа-Эз-ТЕВА, фирма “TEVA”, Израиль). Дозу препарата подбирали индивидуально, учитывая денситометрические параметры и исходные показатели кальциемии. Эффективная доза у больных I группы составила в среднем 0,5 мкг/сут; у пациентов
II, III групп - 0,75 мкг/сут при исходной гипо- и эу-кальциемии. Препарат принимали 2 раза в сутки (в утренние и вечерние часы) через 20 минут после еды. Длительность терапевтического курса составила 6 месяцев.
Определение общего кальция, неорганического фосфора в сыворотке крови проводилось на биохимическом анализаторе “COBAS MIRA S” с использованием наборов фирмы “HOFFMAN LA ROSHE” (Швейцария). Ионизированный кальций в сыворотке крови определяли с помощью bio-la-test calcium (Ca 130) набором “LACHEMA”-FS (Германия-Россия-Чехия). О состоянии костного метаболизма судили по концентрации в сыворотке крови биохимических маркеров костного формирования (остеокальцина -ОКЦ-неколлагенового протеина, синтезируемого ОБ, специфичного для костной ткани) и маркеров резорбции кости (CrossLaps - СЬ-компонента С-терминального телопептида коллагена I типа). Кровь забирали из локтевой вены утром после 12-часового
голодания. Содержание ОКЦ, СЬ в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью наборов фирмы “HOFFMAN LA ROSHE” (Швейцария) на аппарате “ELECSIS” той же фирмы.
Степень выраженности болевого синдрома в костях скелета оценивали в баллах от 0 до 4: 0 - отсутствие болей, 1 - боли после физической нагрузки, 2 -боли после небольшой физической нагрузки и при длительном пребывании в одном положении, требующие неоднократного отдыха в горизонтальном положении в течение дня, 3 - боли при перемене положения тела и в покое, 4 - боли, возникающие при малейшем движении и в покое, прерывающие ночной сон [6]. Выраженность психоэмоциональных нарушений, связанных с болевым синдромом, также оценивались в баллах: общая слабость и раздражительность: 0 - отсутствие симптомов, 1 - симптом выражен слабо, 2 - симптом выражен умеренно, 3 - симптом выражен сильно; нарушение сна: 0 - нормальный сон, 1 - трудности при засыпании, 2 - прерывистый сон, 3 - бессонница; снижение настроения: 0 -нормальное настроение, 1 - лабильность настроения, 2 - меланхолия, 3 - депрессия [2].
Для оценки влияния терапии альфакальцидолом на состояние костной ткани после 6-ти месячного курса лечения повторно фиксировались жалобы, интенсивность болей, проводилась ультразвуковая денситометрия, лабораторный контроль основных показателей кальций-фосфорного обмена. Динамика показателей маркеров костного метаболизма определяли через 3, 6 месяцев от начала терапии. Все показатели сравнивались с исходными параметрами. Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц, сравнимых по возрасту, полу. Результаты, полученные в ходе исследования, обрабатывали на персональном компьютере в программе Microsoft Excel с использованием пакета статистической обработки данных.
Результаты и обсуждение
У всех больных БА, включенных в исследование, по результатам денситометрии диагностирована остеопения, ОП или резко выраженный ОП, причем у 6 из них в ближайшем анамнезе выявлены компрессионные переломы тел грудных или поясничных позвонков, у 5 были переломы луча в типичном месте, у 4 - перелом голени, у 1 - перелом шейки бедра без значительной травмы. Практически все пациенты до лечения альфакальцидолом отмечали боли в костях различной интенсивности, наиболее часто локализующиеся в межлопаточной области, поясничнокрестцовом и грудном отделах позвоночника, нижних конечностях. Перед началом лечения в целом по группе болевой синдром в баллах составил 2,63±0,2.
В результате лечения положительный клинический эффект наступал через 2-4 недели от начала терапии и выражался в уменьшении болей, увеличении объема и уверенности движений и достигал максимума ко 2-му месяцу лечения. Через 6 месяцев терапии у 17 человек значительно уменьшились боли в нижних конечностях, у 14 - в позвоночнике, у 12 - в
межлопаточной области. Полное исчезновение болевого синдрома наблюдалось у 13 больных. Снижение индекса боли после 6-ти месячного курса лечения альфакальцидолом имело место у всех больных (табл. 1). У пациентов I группы индекс боли уменьшился с 1,72±0,1 до 0,4±0,1 баллов. Аналогичные результаты получены и во II группе, где интенсивность болевого синдрома уменьшилась до 1,75 баллов. Значительно снизились боли и расширился двигательный режим у наиболее тяжелых пациентов III группы, в которой индекс боли уменьшился с 3,7±0,1 до 2,5±0,1 баллов. Указанные эффекты альфакальцидола могут быть связаны с тем, что витамин Б3 и, особенно, его активные метаболиты способны стимулировать выработку кальцитонина, анальгетиче-ское действие которого не вызывает сомнений [7, 16]. Различные психоэмоциональные нарушения, обусловленные болевым синдромом, до начала терапии отмечались у 52 (80%) пациентов. В частности, общая слабость и раздражительность наблюдались у 26 (40%), нарушение сна - у 14 (21,5%), снижение настроения - у 43 (65,1%). Уменьшение слабости и раздражительности отмечалось через 3 мес лечения. Через 6 мес приема препарата общая слабость и раздражительность полностью исчезли у 16 (24,6%) человек, нормализация сна наблюдалась у 8 (12,3%) пациентов, настроения - у 32 (50,5%). Таким образом, альфакальцидол вызывает клинически желаемое снижение выраженности болевого синдрома у больных ОП, ассоциированным с БА, и, как следствие, улучшение психоэмоционального статуса пациентов.
Возможности фармакотерапии ОП в клинических условиях оценивают, используя два основных показателя: влияние препарата на частоту переломов и увеличение ПКТ [8]. В течение 6 месячного приема альфакальцидола новых переломов в обследуемой группе пациентов не наблюдалось. Наши данные совпадают с литературными, в которых показано значительное снижение частоты переломов на фоне длительной терапии альфакальцидолом [6, 15].
Денситометрические исследования позволили установить снижение ПКТ у больных БА (табл. 1). Так, у больных I группы денситометрические средние
Таблица 1
Динамика болевого синдрома (в баллах) и ПКТ у больных БА на фоне лечения альфакальцидолом
Показатели Группы обследованных
I, п=30 II, п=17 III, п=18
Болевой синдром, баллы 1,72±0,1** 2,75±0,3* 3,7±0,1**
0,4±0,1 1,75±0,3 2,5±0,1
ПКТ, 8Б -1,59±0,07*** -3,3±0,8* -3,9±0,3**
-0,2±0,2 -1,65±0,1 -2,55±0,3
Примечание: в числителе - показатели до лечения, в знаменателе - после. Звездочками обозначена достоверность различий: * -<0,05, ** -<0,01, *** -
<0,001.
значения ПКТ по Т-критерию составили -1,59±0,07 8Б от нормального пика костной массы, что соответствовало остеопении. У пациентов II группы средний уровень ПКТ был -3,3±0,8 8Б, что характерно для клинически выраженного ОП. Наличие у больных III группы в ближайшем анамнезе переломов без значительной травмы при средних денситометрических показателях -3,9±0,3 8Б позволили диагностировать тяжелый ОП. Сравнительная оценка клинической симптоматики БА и усредненных денситометриче-ских показателей позволила установить определенную тенденцию последних к снижению по мере нарастания тяжести БА. При этом остеопения (прекли-нический ОП) имела место во всех случаях легкого течения заболевания, у 15 больных со среднетяжелой формой БА и только у 2 человек с тяжелым течением заболевания. Клинически выраженный ОП наблюдался у 7 больных БА средней тяжести и у 10 - с тяжелой. ОП с переломами (тяжелая форма) встречался только у больных, использующих в качестве базисной терапии системные ГК. Полученные данные указывают на некоторый “диссонанс” между тяжестью клинического течения БА и степенью выраженности ОП. Это касается прежде всего преклинической формы ОП, который регистрируется не только среди пациентов со средней степенью тяжести, но и более, чем у половины с легким течением БА. В связи с этими данными необходимо подчеркнуть, что развитие ОП у больных БА не следует связывать исключительно с глюкокортикоидными механизмами, о чем свидетельствует наличие остеопении и у больных легкой формой БА. В ряде последних исследований обсуждаются возможные патофизиологические механизмы формирования данного осложнения при БА [12].
Достоверное повышение ПКТ на фоне 6-ти месячного непрерывного приема альфакальцидола отмечено во всех группах больных: в I группе прирост показателя составил 1,39 8Б, во II группе - 1,65 8Б и в III - 1,35 8Б. Как видно из представленных данных, этот прирост не зависел от исходной степени снижения ПКТ. При этом примерно у половины больных значения 8Б достигли величины, превышающей -1,5 8Б, т.е. приближались к уровню нормы. Наиболее выраженный прирост ПКТ наблюдался у больных, которые для лечения основного заболевания не принимали стероиды: на 1,8 8Б за 6 месяцев. Эти данные свидетельствуют о снижении риска развития переломов костей на фоне лечения альфакальцидолом во всех группах обследованных больных, что является наиболее важным результатом проводимой терапии.
Анализ динамики изменений ПКТ в зависимости от вида базисной терапии показал, что лучший ответ на лечение альфакальцидолом наблюдается у пациентов, использующих для лечения ингаляционные ГК. Так, исходно в группе пациентов с остеопенией и ОП, принимающих ингаляционные ГК, ПКТ составила -2,26±0,2 8Б, к концу 6-го месяца терапии --0,76±0,3 8Б (р<0,01); у больных, получающих системные ГК, эти показатели составили -3,35±0,4 8Б и -2,03±0,3 8Б (р<0,01), соответственно. До начала
Таблица 2
Показатели костного метаболизма и кальций-фосфорного обмена у пациентов БА на фоне терапии альфакальцидолом
Показатели СгоєєЬарє, нг/мл Остеокальцин, нг/мл Общий кальций в крови, ммоль/л Ионизированный кальций в крови, ммоль/л Неорганический фосфор крови, ммоль/л
До лечения 0,864±0,04 23,2±0,3 2,1±0,04 0,95±0,01 1,06±0,04
Через 6 месяцев 0,398±0,02 39,5±0,2 2,41±0,02 1,13±0,04 1,17±0,02
р 0,01 0,001 0,05 0,05 0,05
Примечание: р - достоверность различий по отношению к исходному уровню показателей.
лечения у большинства больных показатели сывороточного неорганического фосфора были в пределах нормы (1,06±0,06 ммоль/л), только у 3-х больных была отмечена легкая гипофосфатемия (0,72±0,01 ммоль/л). В целом по группе уровень общего кальция и ионизированного кальция в сыворотке крови составил 2,1±0,01 и 0,95±0,01 ммоль/л, соответственно. Гипокальциемия была диагностирована у 28 пациентов (1,93±0,02 ммоль/л). Эту группу представляли больные, преимущественно с тяжёлым течением БА, у которых имело место выраженное нарушение бронхиальной проходимости, что требовало увеличения дозы топических и назначение системных ГК. У остальных пациентов показатели общего кальция находились в пределах нормы.
Установлено, что у обследованных концентрация СЬ резко повышается, превышая аналогичный показатель в контроле почти в 3 раза, что свидетельствует об усилении процессов резорбции кости. Вместе с тем, только у 5 человек с легкой формой БА уровень СЬ находился в диапазоне нормальных значений. Средние значения сывороточного ОКЦ по всей группе больных были достоверно ниже по сравнению с контролем (р<0,01). При этом максимальное снижение данного показателя (15,3±0,3 нг/мл, р<0,001) отмечалось у пациентов с тяжелой БА, использующих в качестве базисной терапии системные ГК. Вероятно, это связано с подавлением стероидными гормонами функциональной активности ОБ, участвующих в костеобразовании [10].
Уровень общего кальция в сыворотке крови через 6 месяцев лечения альфакальцидолом повышался, особенно заметно у лиц с его исходным снижением, но во всех случаях он не выходил за верхнюю границу нормы. Аналогичная динамика отмечена в отношении ионизированного кальция и сывороточного фосфора (табл. 2). Альфакальцидол оказывал определенное влияние на метаболизм костной ткани, что находило отражение в динамике соответствующих маркеров. Уровень СЬ снижался через 3 месяца терапии (0,489±0,1 нг/мл, р<0,01), а к 6 месяцу - приближался к контрольным значениям (р<0,05). Концентрация сывороточного ОКЦ через 3 месяца приближалась к показателям в контрольной группе (30,7±0,4 нг/мл, в контроле - 33,1±0,3 нг/мл, р>0,05), к 6 месяцу терапии - достоверно превышала исходные параметры (р<0,001) (табл. 2) и выходила за пределы нормы (р<0,05). Необходимо отметить, что у паци-
ентов с легкой формой БА уже через 3 мес коррекции альфакальцидолом уровень ОКЦ превышал аналогичный показатель в контроле (37,8±0,2 нг/мл, р<0,05).
Переносимость препарата во всех случаях была хорошей. Гиперкальциемии ни в одном случае отмечено не было, максимальный подъем общего Са составил 2,58 ммоль/л и ионизированного - 1,21 ммоль/л.
Таким образом, Альфа-Бз-ТЕВА обладает аналь-гезирующим и выраженным антирезорбтивным действием, достоверно увеличивает ПКТ, способствует нормализации уровня кальциемии, костного метаболизма, приводит к расширению двигательного режима и улучшает качество жизни при наличии клинических симптомов ОП, что определяет целесообразность его использования для лечения остеопениче-ского синдрома у больных БА. Полученные результаты согласуются с данными клинических контролируемых исследований, указывающими на то, что альфакальцидол в суточной дозе 0,5-0,75 мкг может не только приостановить потерю костной ткани, но и увеличить ее массу в среднем на 2,6% [4, 6]. Ряд авторов, отмечая невысокие темпы прироста массы кости (от 2% до 2,5% за 2 года), подчёркивают тем не менее, существенное (на 70%) снижение частоты новых переломов костей [16].
В заключении следует отметить, что важной особенностью активных метаболитов витамина Б являются их системные эффекты, выходящие за рамки регуляции кальциевого гомеостаза. В частности, установлены иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства альфакальцидола [19]. Последнее открывает новые перспективы для использования активных метаболитов витамина Б не только для профилактики и лечения ОП, но и в качестве дополнительного компонента.
Выводы
1. Альфакальцидол является эффективным средством профилактики и патогенетической терапии остеопенического синдрома у больных БА.
2. При курсовом (6 месячном) приеме в суточной дозе 0,5-0,75 мкг/сут альфакальцидол способствует замедлению костных потерь, достоверно увеличивает ПКТ, нормализует кальций-фосфорный обмен, костный метаболизм, снижает риск возникновения новых переломов. Он обла-
дает анальгезирующим действием, уменьшает болевой синдром, способствует увеличению объема движений, улучшает психоэмоциональный статус у больных БА.
ЛИТЕРАТУРА
1. Глезер М.Г. Нарушения метаболизма витамина Д в процессе старения и возможные подходы в их коррекции // Клин. геронтология.-1995.-№4.- С.43-47.
2. Эффекты низких доз альфакальцидола при постменопаузальном остеопорозе / А.В.Древаль, Л.А.Марченкова, Р.С.Тишенина, Б.И.Минченко // Остеопороз и остеопатии.-1999.-№4.-С.19-23.
3. Кочеткова Е.А. Функциональное состояние костной ткани у больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом и коррекция его нарушений альфакальцидолом: Автореф. дис. ...канд. мед. наук. Владивосток, 2000.- 24 с.
4. Макарова С.А., Аметов А.С. Результаты лечения альфакальцидолом остеопороза в постменопаузе // Остеопороз и остеопатии.-1998.-№3.-С.32-36.
5. Насонов Е.Л. Роль кальция, витамина D и тиа-зидных диуретиков в профилактике и лечения остео-пороза // Русский мед. журнал.-1997.- №10.- С.78-82.
6. Рожинская Л.Я., Марова Е.А., Мищенко Б.П. Опыт лечения остеопенического синдрома 1а-гидроксихолекальциферолом (Альфа D3-Тева) // Клин. фармакол. и терапия.-1996.-№1.-С.75-78.
7. Шварц Г.Я. Витамин D, D-гормон и альфа-кальцидол: молекулярно-биологические и фармакологические аспекты действия // Остеопороз и остео-патии.-1999.- №3.-С.2-6.
8. Brainsky A. The economic cost of hip fractures in community-dwelling older adults: a prospective study // J. Am. Geriatr. Soc.-1997.-Vol.45, №3- P.281-287.
9. Galangher Y.C., Goldgar D. Treatment of postmenopausal osteoporosis with high doses of synteth calcitriol // Ann.Int.Med.- 1990.-Vol.113, №9.- P.649-655.
10. Goldstein M., Fallon J., Haming R. Chronic glucocorticoid therapy-induced osteoporosis in patients with obstructive lung disease // Chest.-1999.-Vol. 116, №6.-P.1733-1749.
11. Herrala J., Puolijioki H., Liippo K. et al. Clodronate is effective in preventing corticosteroid-induced bone loss ammong asthmatic patients // Bone.-1998.-Vol.22, №5.- P.577-82.
12. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) as a risk factor of osteoporosis / M.Kolaczkowska, D.Rutkowska, T.Piorunek, L.Majka // Eur. Res. J.- 1998. Vol.12, №4.-P.19-21.
13. Lakatos P., Nagy Z., Kiss L. Prevention of corticosteroid-induced osteoporosis by alphacalcidol // Z. Rheumatol.- 2000.-Vol.59, №1.-P.48-52.
14. Prevention of further bone mass loss by nasal calcitonin in patients on long term glucocorticoid therapy for asthma: a two year follow up study / M.Luengo,
F.Pons, M.J.Martines-de-Osada, C.Picado // Thorax .1994.- Vol. 49, №1.- P.1099-1102.
15. Reginster J.Y., Frodmont de C., Lecart M.-P. et al. Alphacalcidol in prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis // Calcif. Tissiu. Int.- 1999.-Vol.65.- P. 328-331.
16. Reginster J.Y., Kuntz D., Verdickt W. et al. Prophylactic use of alphacalcidol in corticosteroid-induced osteoporosis // Osteoporosis Int. - 1999.- №9.- P.75-81.
17. Ringe J.D. Vitamin D metabolites in glucocorticoid-induced osteoporosis // Calcif.Tissue Int.-1997.-Vol.60.-P.124-127.
18. Sambrook P., Birmingham J. et al. Prevention of corticosteroid osteoporosis: a comparison of calcium, calcitriol and calcitonin // N.Engl. J.Med.- 1993.-Vol.328, №24.-P.1747-1752.
19. Watson K. E., Bostrom K., Ravindaranathan R. et al. TGF- p and 25- hydroxycholesterol stimulate osteoblast-like vascular cell calcify // J.Clin. Invest.- 1994.-Vol.93, №7.- P.2106-2113.
□ □□
