CC BY
41
© т. у. Кузьминых, М. А. Петросян
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, Санкт-Петербург
сравнительная оценка влияния синтетических антигестагенов на сроки наступления родовой деятельности крыс и постнатальное развитие потомства
УДК: 618.4-085-092.9
■ В экспериментальных условиях в опытах in vivo на беременных самках крыс проведена сравнительная оценка влияния различных синтетических антигестагенов (мифегина, мифепристона, мифолиана, пенкрофтона, мифепрекса) на сроки наступления родовой деятельности, а также оценка влияния указанных препаратов на развитие потомства в постнатальный период (14 дней после родов). Установлено, что синтетические ан-тигестагены при двукратном введении крысам с интервалом 4 часа на 21-й день беременности в дозах 10 и 25 мг/жив. индуцируют раннее наступление родовой деятельности (22-й день) по сравнению
с контрольной группой (23-й день). Не выявлено каких-либо значительных различий в физическом развитии и формировании сенсорно-двигательных рефлексов новорожденных животных в подопытных и контрольной группах.
■ Ключевые слова: антигестагены; родовая деятельность; постнатальное развитие; крысы.
Введение
В последнее время особое внимание уделяется проблеме абдоминального родоразрешения и внедрению новых технологий с целью уменьшения этого показателя. В структуре причин экстренного абдоминального родоразрешения одно из первых мест занимают аномалии родовой деятельности. Частота этой патологии напрямую связана с показателями биологической готовности к родам, которая в свою очередь может быть определена степенью зрелости шейки матки в конце беременности. Попытки родовозбуждения при незрелой шейке матки оказываются, как правило, безуспешными и нередко осложняются аномалиями родовой деятельности или принимают затяжной характер [1, 2].
Несвоевременному созреванию шейки матки соответствует ряд биологических процессов. При этом раннее созревание шейки матки приводит к преждевременным родам, а незрелая шейка матки при доношенной беременности — к дисфункции миометрия. В обеспечении как всего гестационного процесса, так и родов особая роль принадлежит стероидам плаценты — прогестерону и эстрогенам, которые непосредственно влияют на возбуждение или торможение схватки, но воздействуют опосредованно, через контроль за развитием промежуточных соединений, клеточных рецепторов, за синтезом сократительных белков, липидов, входящих в мембрану миоцита и предшественников простагландинов [5].
Как известно, эффективность подготовки к родам зависит от двух принципиальных факторов: готовности организма беременной к родам и методики родовозбуждения. Существующий комплексный подход к подготовке мягких родовых путей, включающий спазмолитики, эстрогены, витамины, ферменты, недостаточно эффективен и на современном этапе уже не может удовлетворять акушеров-гинекологов. Следует отметить, что в зарубежных клиниках подготовка шейки матки к родам эстрогенами уже не проводится [3, 6, 7, 11].
Все более широкое применение находят в акушерстве простагландины группы Е, различные способы их введения. Установлено, что у пациенток, которым проводилась операция кесарева сечения в связи с отсутствием родовой деятельности, содержание простагландинов Е и F в околоплодных водах было ниже, чем у женщин, которые родоразрешались через естественные родовые пути. Эти данные свидетельствуют о значении простагландинов для наступления родовой деятельности и их основной роли в созревании шейки матки [2, 5, 8, 10].
Одним из перспективных путей медикаментозной подготовки к родам является использование антагонистов прогестеро-на—антигестагенов. Известно, что прогестерон предотвращает развитие генерализованных сокращений матки при беремен-
ности, блокируя синтез белков межклеточных соединений. В родах действие прогестерона компенсируется выработкой эндогенных антигестаге-нов. Синтетические антигестагены стимулируют освобождение интерлейкина-8 в хориодицедуаль-ных клетках, повышая чувствительность миоме-трия к простагландинам, устраняют угнетающее действие прогестерона на синтез основного белка межклеточных контактов, рецепторы окситоцина и простагландинов и способствуют преобразованию разрозненных сокращений утеромиоцитов в генерализованные эффективные сокращения. По данным разных авторов, антигестагены резко увеличивают сократительную активность матки, усиливают безболезненное расширение шейки матки за счет ее одновременного укорочения и размягчения [1, 4, 9].
Несмотря на значительные и постоянные научные изыскания в современном акушерстве, проблема подготовки к родам, поиск безопасного, быстрого и эффективного средства для достижения этой цели остаются актуальными.
Цель исследования
Экспериментальное изучение влияния анти-гестагенов (мифегина, мифепристона, мифо-лиана, пенкрофтона, мифепрекса) на сроки наступления родовой деятельности крыс, а также оценка влияния указанных препаратов на развитие потомства в постнатальный период (14 дней после родов).
Материалы и методы
Опыты проводились в лаборатории фармакологии ГУ НИИАГ им. Д. О. Отта РАМН на 65 половозрелых самках крыс линии «Вистар» массой 180-200 г. Самцы крыс (25 шт.) той же линии массой 200-230 г использовались для покрытия. Животные были получены из питомника лабораторных животных «Рапполово» РАМН и содержались в регламентированных условиях вивария ГУ НИИАГ им. Д. О. Отта РАМН на сбалансированном рационе при свободном доступе к пище и воде. Самок, прошедших карантин, подсаживали к самцам для покрытия из расчета — 2 самца на 3-х самок. Ежедневно в утренние часы 09.00-11.00 проводили цитологический анализ влагалищных мазков. День обнаружения сперматозоидов в мазке считали первым днем беременности. Покрытых самок отсаживали в отдельные клетки и продолжали наблюдение за картиной влагалищных мазков (14 дней) с целью подтверждения наступления беременности.
Проведено две серии опытов, в каждой из которых испытуемые препараты — антигестагены вводили в разных дозировках — 10 мг/жив и 25 мг/жив.
В каждой серии опытов было сформировано 6 рандомизированных групп животных, одна из которых — контрольная, остальные — подопытные:
1. Подопытная группа — мифегин.
2. Подопытная группа — мифепристон.
3. Подопытная группа — мифолиан.
4. Подопытная группа — пенкрофтон.
5. Подопытная группа — мифепрекс.
6. Контрольная группа.
Каждая группа состояла из 9-13 беременных крыс. Испытуемые антигестагены вводили животным подопытных групп на 21-й день беременности внутрижелудочно в объеме 0,3 мл с использованием зонда двукратно в одно и то же время суток с интервалом в 4 часа. В те же сроки беременности контрольная группа получала растворитель (дистиллированная вода) в эквивалентном объеме. В течение последующих суток за самками крыс проводили наблюдение. У каждой беременной самки фиксировали сроки наступления родов (день и время), определяли размер помета, гибель новорожденных. При оценке состояния потомства было обследовано 479 новорожденных животных. Оценку состояния потомства проводили после рождения, но не раньше чем через 24 часа, по следующим показателям: летальность в помете, масса тела, общее физическое состояние новорожденных (дыхательная активность, состояние кожного покрова, мышечный тонус).
Для определения влияния испытуемых препаратов на лактацию и развитие потомства в пост-натальный период использовали следующие параметры: динамику массы тела, постнатальную гибель, физическое развитие потомства, становление двигательной активности и формирование сенсорно-двигательных рефлексов. Динамику массы тела и постнатальную гибель новорожденных животных определяли на 4-й, 7-й и 14-й день после родов.
Для оценки физического развития потомства крысят ежедневно осматривали и регистрировали по дням: отлипание ушной раковины, появление первичного волосяного покрова, прорезывание резцов и открытие глаз.
Скорость созревания сенсорно-двигательных рефлексов в период вскармливания изучали по следующим показателям: переворачивание на плоскости, отрицательный геотаксис, избегание обрыва, поднимание головы. Наблюдение за развитием потомства продолжалось в течение 14-ти дней постнатального периода.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v.6.0).
Таблица 2
Наблюдение за физическим развитием потомства крыс, получавших антигестагены в дозе 25 мг/жив., в период наблюдения с 1 по 14 день после рождения
Таблица 1
Динамика массы тела потомства крыс, получавших антигесагены в дозе 25 мг/жив., в период наблюдения с 1 по 14 день после рождения
Препарат Кол-во животных в группе, шт. Средний размер помета, шт. Всего в помете Масса тела при рождении, г Гибель крысят, шт., % Масса тела крысят, г Динамика массы тела, %
живых мертвых на 4-й день на 14-й день на 4-й день на 7-й день на 14-й день
Контроль 7 6,7 ± 1,4 47 0 6,7 ± 0,5 3 6,4 % 1 2,3 % 10,2 ± 1,62 52 % 15,35 ± 2,14 128,4 % 28,9 ± 2,65 330 %
Мифегин 5 9 ± 0 18 0 5,6 ± 0,2* 0 0 8,4 ± 0,60 48,7 % 14,3 ± 0,81 153,1 % 26,9 ± 3,2 376 %
Мифепристон 5 7,8 ± 1,7 39 0 5,5 ± 0,3* 12 30,8 % 0 8,3 ± 0,53 51,4 % 13,5 ± 0,85 146,8 % 27,8 ± 1,03 408,2 %
Мифолиан 5 8,5 ± 0,5 17 0 5,6 ± 0,2* 4 23,5 % 0 7,6 ± 0,70 35,8 % 12,3 ± 1,25 118,8 % 27,1 ± 4,31 383,9 %
Мифепрекс 3 6 ± 2,6 18 7 5,5 ± 0,5* 2 11,1 % 0 8,1 ± 0,62 47,0 % 15,8 ± 1,34 186,8 % 24,4 ± 3,2 343,2 %
Пенкрофтон 4 8,75 ± 1,2 35 0 5,2 ± 0,3* 7 20 % 0 7,3±0,73 40,1 % 11,5 ± 0,89 120,3 % 27,5 ± 2,62 428 %
* — р < 0,05 по сравнению с контрольной группой
Препарат Кол-во животных в группе, шт. Кол-во крысят, шт. Отлипание ушной раковины, день Появление первичного волосяного покрова, день Прорезывание резцов, день Открытие глаз, день
Контроль 7 47 3,7 ± 0,9 4,4 ± 0,5 9,9 ± 0,7 17,0 ± 0,5
Мифегин 5 45 4 ± 0,0 5,0 ± 0,0 11,0 ± 0,0 18,5 ± 0,7
Мифолиан 5 42 4,3 ± 0,6 5,0 ± 0,0 11,3±0,6 18,0 ± 0,3
Мифепристон 5 39 4,0 ± 0,0 5,0 ± 0,0 11,7±1,0 18,0 ± 0,0
Пенкрофтон 4 35 4,0 ± 0,0 5,0 ± 0,0 12,1 ± 0,6* 18,3 ± 0,6
Мифепрекс 3 11 4,3 ± 0,6 5,0 ± 0,0 12,0 ± 0,0* 18,3 ± 0,6
* — р < 0,05 по сравнению с контрольной группой
Результаты и их обсуждение
Было установлено, что двукратное введение антигестагенов (мифегина, мифепристона, мифо-лиана, пенкрофтона, мифепрекса) в дозе 25 мг на животное на 21-й день беременности приводило к более раннему наступлению родов (на 22-й день до 10 часов) во всех подопытных группах, тогда как роды в контрольной группе животных происходили на 23 день беременности.
Средняя масса новорожденных при рождении во всех подопытных группах не различалась, однако была меньше, чем в контрольной, что объясняется преждевременным наступлением родов у этих самок (табл. 1). Обследование новорожденных животных выявило гибель в группе, получавшей препарат мифепрекс (табл. 1). В остальных группах летальности не было. Физическое состояние новорожденных подопытных групп соответствовало контролю.
Изучение постнатального развития потомства показало, что в течение всего периода наблюдений за новорожденными (14 дней) динамика массы тела во всех подопытных группах имела положительный характер. Масса тела новорожденных к 14-му дню сравнялась с показателями контрольной группы, кроме того общий прирост массы тела во всех подопытных группах заметно превышал контроль (табл. 1).
На 4-й день наблюдений во всех подопытных группах, кроме группы, получавшей мифе-гин, была отмечена значительная гибель крысят. С 5-го дня гибели в пометах не наблюдалось.
Показатели физического развития, а также скорость формирования сенсорно-двигательных рефлексов новорожденных во всех сравниваемых группах практически не отличались (табл. 2, 3). Однако, прорезывание резцов в группе животных, получавших пенкрофтон и мифепрекс, про-
Таблица 3
Скорость созревания некоторых сенсорно-двигательных рефлексов потомства крыс, получавших антигестагены в дозе 25 мг/жив., в период наблюдения с 1 по 14 день после рождения
Препарат Кол-во жив. в группах, шт. Кол-во крысят, шт. Переворачивание на плоскости, день Отрицательный геотаксис, день Избегание обрыва, день Поднимание головы, день
Контроль 7 47 3,0 ± 0,6 5,0 ± 0,0 6,3±0,8 8,0 ± 1,4
Мифегин 5 45 4,0 ± 0,0 5,0 ± 0,0 6,0 ± 0,0 9,0 ± 0,0
Мифолиан 5 42 4,0 ± 0,0 5,0 ± 0,0 6,0 ± 0,0 8,0 ± 0,0
Мифепристон 5 39 4,0 ± 0,5 5,0 ± 0,0 6,0 ± 0,0 8,0 ± 0,0
Пенкрофтон 4 35 4,0 ± 0,0 5,0 ± 0,0 6,0 ± 0,0 8,0 ± 0,0
Мифепрекс 3 11 4,0 ± 0,0 5,0 ± 0,0 6,0 ± 0,0 9,0 ± 0,0
Таблица 4
Прирост массы тела потомства крыс, получавших антигестагены в дозе 10 мг/кг, в период наблюдения с 1 по 14 день после родов
Препарат Кол-во животных в группе, шт. Средний размер помета, шт. Всего в помете Масса тела при рождении, г Гибель крысят, шт., % Масса тела крысят, г Динамика массы тела, %
живых мертвых на 4-й день на 14-й день на 4-й день на 7-й день на 14-й день
Контроль 7 6,7 ± 1,4 47 0 6,7 ± 0,5 3 6,4 % 1 2,3 %% 10,2 ± 1,62 52 % 15,35 ± 2,14 128,4 % 28,9 ± 2,65 330 %
Мифегин 4 6,5 ± 3,2 26 2 5,5 ± 0,6 1 3,9 %% 1 4% 7,2 ± 1,1 30,9 % 11,9 ± 1,9 116,4 % 25,3 ± 3,5 360 %
Мифепристон 7 9,9 ± 0,7 62 1 5,5 ± 0,2 6 9,7 %% 0 8,42 ± 0,9 53,0 % 13,6 ± 1,6 147,3 % 26,5 ± 3,5 381,8 %
Мифолиан 6 8 ± 1,4 48 1 5,6 ± 0,2 1 2,1 %% 0 9,7 ± 1,4 73,2 % 12,9 ± 0,7 130,0 % 25,6 ± 1,46 357,1 %
Мифепрекс 7 9,3±1,9 65 1 5,4 ± 0,4 5 7,7 %% 0 7,6 ± 0,45 40,7 % 12,2 ± 0,8 125,9 % 24,0 ± 3,7 344,4 %
Пенкрофтон 6 8,6 ± 2,0 52 1 5,3 ± 0,2 8 15,4 %% 0 8,1 ± 0,65 52,8 % 13,1 ± 1,2 147,2 % 24,0 ± 4,69 352,8 %
исходило позже, чем в контрольной и других подопытных группах (р < 0,05).
Во второй серии опытов доза назначаемых ан-тигестагенов была снижена до 10 мг на животное при сохранении условий эксперимента. При этом во всех опытных группах животных роды также происходили в более ранние сроки — на 22 день беременности, с 10 до 18 часов. В группах, получавших мифегин, мифепристон и пенкрофтон, начало родовой деятельности у большинства животных отмечалось с 9.00 до 12.00 часов (88,9 %, 75 % и 91,7 %, соответственно), тогда как при введении мифепрекса лишь у половины животных (53,9 %) роды проходили в этот временной промежуток, у остальных животных с задержкой на три часа. При назначении мифолиана у большинства животных (53,8 %) роды были отсрочены и протекали с 12.00 до 15.00 (табл. 7).
Во всех подопытных группах летальность была минимальной и составила 1-2 новорожденных. Средняя масса тела при рождении во всех опытных группах не различалась и имела сходные значения с результатами в первой серии опытов (табл. 4).
Прирост массы тела подопытных новорожденных в течение всего периода наблюдений соответствовал контролю. Следует отметить, что в группах, получавших мифепристон, мифепрекс и пенкрофтон, на 4-й день наблюдений, так же как и в первой серии опытов, наблюдалась гибель новорожденных (9,7 %, 7,7 % и 15,4 %, соответственно), однако в значительно меньшем количестве. В дальнейшем гибели в пометах не было.
Данные физического развития потомства подопытных животных представлены в таблице 5. Было отмечено, что прорезывание резцов и открытие глаз в группе животных, получавших пенкрофтон, мифолиан и мифепрекс, происходило позднее, чем в других подопытных группах (р < 0,05).
По скорости формирования сенсорно-двигательных рефлексов («переворачивание на плоскости» и «избегание обрыва») животные во всех сравниваемых группах развивались равномерно (табл. 6).
Заключение
Экспериментальные данные, полученные в настоящем исследовании на беременных крысах
Таблица 5
Наблюдение за физическим развитием потомства крыс, получавших антигестагены в дозе 10 мг/кг
Препарат Кол-во животных в группе, шт. Кол-во крысят, шт. Отлипание ушной раковины, день Появление первичного волосяного покрова, день Прорезывание резцов, день Открытие глаз, день
Контроль 7 47 3,7 ± 0,9 4,4 ± 0,5 9,9 ± 0,7 17,0 ± 0,5
Мифегин 4 24 4,5 ± 0,6 4,5 ± 0,6 11,7 ± 0,6 18,3 ± 0,5
Мифолиан 6 47 4,0 ± 0,0 5,0 ± 0,0 12,0 ± 0,0* 19,0 ± 0,05*
Мифепристон 7 61 5,0 ± 0,0 5,0 ± 0,0 10,0 ± 0,5 18,0 ± 0,0
Пенкрофтон 6 51 4,5 ± 0,6 4,0 ± 0,0 12,0 ± 0,0* 19,0 ± 0,0*
Мифепрекс 7 64 4,9 ± 0,4 4,0 ± 0,0 11,7 ± 0,5* 19,0 ± 0,0*
* — р < 0,05 по сравнению с контрольной группой
Таблица 6
Скорость созревания некоторых сенсорно-двигательных рефлексов потомства крыс, получавших антигестагены в дозе 10 мг/жив.
Препарат Кол-во жив. в группах, шт. Кол-во крысят, шт. Переворачивание на плоскости, день Отрицательный геотаксис, день Избегание обрыва, день Поднимание головы, день
Контроль 7 47 3,5 ± 0,6 5,0 ± 0,0 6,3 ± 0,8 8,0 ± 1,4
Мифегин 4 24 4,0 ± 0,0 5,0 ± 0,0 6,0 ± 0,0 8,0 ± 0,0
Мифолиан 6 47 4,0 ± 0,0 5,0 ± 0,0 6,0 ± 0,0 8,0 ± 0,0
Мифепристон 7 61 4,0 ± 0,0 5,0 ± 0,0 6,0 ± 0,0 8,0 ± 0,0
Пенкрофтон 6 51 4,0 ± 0,0 5,0 ± 0,0 6,0 ± 0,0 8,0 ± 0,0
Мифепрекс 7 64 4,0 ± 0,0 5,0 ± 0,0 6,0 ± 0,0 8,0 ± 0,0
Таблица 7
Скорость созревания некоторых сенсорно-двигательных рефлексов потомства крыс, получавших антигестагены в дозе 10 мг/жив.
Препарат Кол-во жив. в группе День наступления родов Время наступления родов
9.00-12.00 12.00-15.00 > 15.00
Контроль 13 23,1 ± 0,79 92,3 % 7,7 % —
Мифегин 9 22 ± 0,0 88,9 % 11,1 % —
Мифепристон 12 22 ± 0,0 75 % 25 % —
Мифолиан 11 22 ± 0,0 38,5 % 53,8 % 7,7 %
Мифепрекс 10 22 ± 0,0 53,9 % 46,1 % —
Пенкрофтон 10 22 ± 0,0 91,7 % 8,3 % —
в опытах in vivo, свидетельствуют о том, что все изученные антигестагены (мифегин, мифепри-стон, мифолиан, пенкрофтон, мифепрекс) при двукратном введении на 21-й день беременности как в дозе 25 мг/жив., так и 10 мг/жив. способны индуцировать более раннее (по сравнению с контролем) наступление родовой деятельности. Учитывая выраженную положительную динамику массы тела новорожденных животных на протяжении всего периода наблюдений, можно косвенно полагать, что изучаемые антигестагенные препараты, назначаемые в эксперименте с целью индукции родовой деятельности, не угнетают лактацию на ранних этапах постнатального развития. Следует отметить, что применение антигестагенов в уменьшенной дозе (10 мг/жив.) приводило к снижению гибе-
ли новорожденных во всех сравниваемых группах. Изучение состояния потомства в гостнатальный период не выявило каких-либо значительных различий в физическом развитии и формировании сенсорно-двигательных рефлексов у новорожденных в подопытных и контрольной группах.
литература
1. Айламазян Э. К. Акушерство: учебник для медицинских вузов. — 6-е изд. — СПб.: СпецЛит, 2007. — 528 с.
2. Абрамченко В. В. Простагландины и антигестагены в акушерстве и гинекологии. — М.: Мед ЭкспертПресс, 2003.
3. Влияние мифегина на сократительную деятельность миометрия in vitro при доношенной беременности / Га-спарян Н. Д. [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2001. — № 3. — C. 12-14.
4. Корхов В. В., Тапильская Н. И. Гестагены в акушерско-гинекологической практике. — СПб.: СпецЛит, 2005. — 141 с.
5. Краснопольский В. И., Сергеев П. В., Гаспарян Н. Д. Новые пути фармакологической коррекции слабости родовой деятельности // Акуш. и гин. — 2002. — № 4. — С. 19-24.
6. Edwards M. S. Mifepristone: cervical ripening and induction of labor // Clin. Obstet. Gynecol. — 1996. — Vol. 39, N 2. — P. 469-473.
7. Elliott C. L., Brennand J. E., Calder A. A. The effects of mifepristone on cervical ripening and labor induction in primigravidae // Obstetrics Gynecology. — 1998. — Vol. 92. — P. 804-809.
8. Gemzell-Danielsson K., Ostlund E. Termination of second trimester pregnansy with Mifepristone and Gemeprost // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2000. — Vol. 79. — P. 702-706.
9. Hart De R. M., Morehead M. S. Mifepristone // Ann. Pharmacother. — 2001. — Vol. 35. — P. 707-719.
10. Induction of Labor with Mifepristone — a Randomized, DoublBlind study Versus Placebo / Stenlund P. M. [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1999. — Vol. 78, N 9. — P. 793-798.
11. Mifepristone for Induction of Labor / Frydman R. [et al.] // Lancer. — 1991. — Vol. 337. — P. 488-489.
Статья представлена Е. В. Мозговой, ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта,
Санкт-Петербург
THE COMPARISON OF DIFFERENT SYNTHETIC ANTIGESTAGENS INFLUENCE ON BEGINNING OF CONTRACTIVE ACTIVITY ON PREGNANT RATS AND POSTNATAL DEVELOPMENT OF THEIR OFFSPRING
Kuzminykh T. U., Petrosyan M. A.
■ Summary: The comparison of different synthetic antige-stagens (miphepristone, miphegin, mipholiane, pencraphtone, mipheprex) on beginning of contractive activity on pregnant rats has been performed experimentally in vivo with further estimation of postnatal effects in rats offspring (14 days after delivery). It was established that synthetic antigestagens in doses 10 and 25 mg used twice in 4 hours on the 21 st day of pregnancy induced earlier labor (22 nd day)in comparison with control group (23 d day). Any significant physical development and reflex formation of newborn rats both in experimental and control groups.
■ Key words: antigestagens; contractive activity; rats; postnatal development.
■ Адреса авторов для переписки-
Кузьминых Татьяна Ульяновна — к. м. н., старший научный сотрудник родильного отделения.
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: [email protected]
Петросян Мария Анатольевна — к. м. н., старший научный сотрудник родильного отделения.
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: [email protected]
Kuzminykh Tatyana Ulyanovna — c. m. s., scientific collaborator. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3. E-mail: [email protected]
Petrosyan Mariya Anatolyevna — c. m. s., scientific collaborator. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3. E-mail: [email protected]
