CC BY
232
Сравнительная оценка эффективности и безопасности применения лекарственных средств ацеклофенак (Ак1а1®) и диклофенак фк1оро1®) у пациентов с гонартрозом 1-11 рентгенологической стадии
Мартусевич НА, Алешкевич А.И., Сидоренко Б.А., Сергейчик О.В.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Martusevich N.A., Aleshkevich A.I., Sidorenko VA., Sergeichik O.V.
Belarusian State Medical University, Minsk
Comparative evaluation of efficiency and safety
of aceclofenac (Airtal®) and diclofenac (Diclopol®) in patients with I-II radiological stage gonarthrosis
Резюме. Обследовано 60 пациенток старше 45 лет с гонартрозом I-II рентгенологической стадии. 30 женщинам (группа исследования) был назначен ацеклофенак (Аэртал®) 200 мг/сут; остальным 30 женщинам (группа сравнения) - диклофенак (Диклопол®) 100 мг/сут. Продолжительность приема препаратов составила один месяц. Независимо от принимаемой терапии (ацеклофенак 200 мг/ сут; диклофенак 100 мг/сут) выявлено достоверное снижение показателей болевого синдрома, выраженности функциональной недостаточности суставов, суммарного показателя индекса WOMAC; статистически значимое увеличение показателей шкал физического функционирования, физически-ролевого функционирования, эмоционально-ролевого функционирования, телесной боли, жизненной силы, психического здоровья с наиболее значимым влиянием на увеличение значений шкалы физическо-ролевого функционирования. Удельный вес пациентов, ответивших на терапию НПВС по критериям OMERACT и OARSI с полной/частичной редукцией синовита, был выше в группе пациентов, принимавших Airtal®. Меньшее число развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы (дестабилизация АД) также было отмечено в группе женщин, принимавших ацеклофенак (Airtal®).
Ацеклофенак (Airtal®) 200 мг/сут при непрерывном приеме в течение месяца у пациентов с гонартрозом I-II стадии показал лучшую эффективность и безопасность при сравнении с диклофенаком (Диклопол®) 100 мг/сут.
Ключевые слова: ацеклофенак, безопасность, визуальная аналоговая шкала, гонартроз, диклофенак, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, осложнения, остеоартроз, синовит.
Summary. 60 patients (women) after 45 years old with I-II gonarthrosis radiological stage were examined. 30 patients (experience group) used aceclofenac (.Airtal®) 200 mg daily; another 30 patients (controlgroup) -diclofenac (Diclopol®) 100 mg daily. Duration of application medicines was one month. Both medicines demonstrated comparable and reliable decrease of pain syndrome indices, joint’s functional insufficiency, summary scale of WOMAC; statistically significant increasing of scales SI-36: Physical Functioning, Role-Physical, Role-Emotional, Bodily Pain, Vitality, Mental Health wtth most significant influence on Physical Functioning scale. In experience group (aceclofenac; Airtal®) specific weight of patients with response on therapy by OMERACT (Outcome Measures In Rheumatology) and OARSI (Osteoarthritis Research Society International) criteria and with complete/incomplete synovitis reduction was higher. Usage of aceclofenac (Airtal®) appeared lesser number of gastrointestinal and cardiovascular complications.
Used aceclofenac (Airtal®) treatment in dose 200 mg daily during one month in patients with gonarthrosis on radiological stage (I-II) showed better efficacy and safety than diclofenac (Diclopol®) 100 mg daily. Keywords: aceclofenac, safety, visual analog scale, gonarthritis, diclofenac, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, complications, osteoarthritis, synovitis.
Согласно современным представлениям, под остеоартрозом (ОА) понимают гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками и исходом, приводящим к полной потере хряща и сопутствующему поражению других компонентов сустава (субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы и пе-риартикулярных мышц) [1]. Широкая распространенность болезни в популяции, неуклонно прогрессирующий характер течения заболевания, высокий риск инвалидизации при неадекватной и несвоевременной терапии придают проблеме ОА важное социальное и общемедицинское значение. ОА занимает ведущее место в структуре болезней костно-мышечной системы, поражая около 6% населения земного шара, достигая максимальных значений у лиц старшей возрастной группы (55—65 лет):
40,7% - у женщин и 30% - у мужчин.
Поражение коленных суставов -одна из наиболее частых локализаций первичного остеоартроза. По данным эпидемиологических исследований, распространенность рентгенологически подтвержденного гонартроза колеблется от 2,9% у женщин в возрасте 45-55 лет до 7,7-14,3% - в возрасте 55-65 лет [2].
Несмотря на тот факт, что развитие заболевания непосредственно не влияет на жизненный прогноз, ОА является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидности, уступая в этом отношении только ишемической болезни сердца [2]. Среди основных причин нетрудоспособности ОА коленных суставов, по данным Европейской антиревматической лиги (EULAR, 2003), занимает 4-е место у женщин и 8-е - у мужчин [2]. Риск утраты трудоспособности вследствие гонартроза так же велик, как при сер-
дечно-сосудистой патологии, и выше, чем при любых других заболеваниях у лиц пожилого возраста [2].
Основное клиническое проявление остеоартроза - болевой синдром. Именно боль, возникающая при движении в крупных суставах (коленных, тазобедренных), так называемая стартовая или возникающая в ночное время, приводит пациента на прием к врачу. Задача врача - купировать боль и приостановить прогрессирование заболевания, дегенерацию хрящевой ткани. Рекомендации ВОЗ для лечения коксартроза и го-нартроза определяют очередность и эффективность лекарственной терапии. Из медикаментозных средств на первом месте стоят неопиоидные анальгетики (ацетаминофен), затем следуют ингибиторы циклооксиге-назы-2 (ЦОГ2) - селективные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), симптоматические препараты медленного действия и лишь затем - неселективные НПВС [5-8].
При выборе анальгетического препарата врачи и пациенты предпочитают НПВС, базируясь на данных о большей их эффективности, по сравнению с ацетаминофеном, у больных ОА с умеренной синовиальной болью [8]. Анальгетические свойства НПВС основаны на их способности блокировать образование простагландинов (за счет пода-
вления активности ЦОГ-2), которые играют важную роль в развитии воспаления, нейрональной гипервозбудимости и гиперчувствительности [10]. Подавляя воспалительный процесс, в разной степени выраженности присутствующий в пораженном суставе при Оа, НПВС приводят к редукции клинически значимого и субклинически текущего синовита и, тем самым, к уменьшению интенсивности боли, проявляя свои симптоматические свойства.
Накапливается все больше данных о наличии у ряда НПВС (аце-клофенак (Аэртал®, Гедеон Рихтер), мелоксикам) модифицирующих болезнь свойств: при добавлении препарата в культуру хондроцитов усиливается синтез протеогликанов, снижается уровень Ил-1 р. Однако количества исследований, подтверждающих наличие у НПВС патогенетических модифицирующих болезнь свойств при применении их п ущ пока недостаточно для такого заключения.
НПВС различаются по степени выраженности противовоспалительного и анальгетического эффектов, индивидуальной чувствительности и переносимости. Выбор лекарственного средства врачом в каждом конкретном случае основывается на прогнозируемой эффективности и безопасности препарата.
Прочные позиции в лечении ОА
и других заболеваний суставов занял относительно новый препарат - ацеклофенак (Аэртал®). Он был синтезирован в 1982 г. и за эти годы зарекомендовал себя как препарат, обладающий высокой противоспа-лительной активностью и хорошей переносимостью. Ацеклофенак (Аэртал®) успешно применяется для лечения различных заболеваний более чем в 60 странах мира. Ацеклофенак является производным фенилацетиловой кислоты (2-[2,6-дихлорфенил] аминофени-лацетоуксусная кислота) и по своей структуре близок к диклофенаку, но обладает рядом преимуществ в отношении профиля безопасности и эффективности.
Особенности фармакокинетики и фармакодинамики. Ацеклофенак (Аэртал®) обладает высокой степенью связывания с белком (99%), быстро и полностью адсорбируется, быстро достигает пика концентрации в крови, имеет короткий период по-лувыведения, в высокой концентрации накапливается в синовиальной жидкости. Механизм действия (препарат является преимущественно селективным ЦОГ2 ингибитором) обусловливает высокую эффективность при низком риске развития побочных эффектов. Дополнительная способность ацеклофенака (Аэрта-ла®) ингибировать интерлейкин-1Ь, подавляющий синтез хондроцитов
и активизирующий деградацию хряща, играет значимую роль при лечении гонартроза, сопровождающегося персистирующим синовитом.
Опыт применения ацеклофенака (Аэртала®) при различных заболеваниях в различных странах мира позволяет рассматривать его как высокоэффективный лекарственный препарат с низким риском развития побочных эффектов [3, 4]. Опубликовано достаточное количество исследований, подтверждающих эффективность применения ацеклофенака (Аэртала®) при лечении ОА. Продолжительность применения НПВС при обострении ОА составляет в среднем две недели, за это время достигается стойкое снижение болевого синдрома, редукция воспалительного процесса, который в большей или меньшей степени присутствует при ОА. Доминирование в структуре ОА метаболического и возрастного фенотипов (у больных 45 лет и старше), которые протекают с более выраженным воспалительным компонентом, позволяет предположить целесообразность применения более продолжительного курса НПВС.
Большинство исследований проводилось у пациентов со 11-111 рентгенологической стадией ОА, когда использование всех рекомендуемых для лечения ОА препаратов не столь эффективно, как на ранней стадии заболевания.
Нами выполнено сравнительное изучение эффективности и безопасности применения препаратов ацеклофенак (Airtal®) и диклофенак (Diclopol®) у пациентов с метаболическим фенотипом гонартроза на ранней (I-II) стадии.
В исследование были включены 60 пациенток старше 45 лет с достоверным (по критериям ACR, 1991) диагнозом гонартроз, соответствующим I-II рентгенологической стадии по Kellgren, с выраженностью болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) более 35 мм. Все больные проходили обследование и находились на амбулаторном лечении в Республиканском центре медицинской реабилитации и бальнеолечения. Критерии исключения из исследования: тяжелые сопутствующие заболевания (сахарный диабет, онкологические заболевания, инфаркт миокарда, неконтролируемая артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность высокого функционального класса); наличие в анамнезе ревматоидного артрита (РА) или других хронических воспалительных заболеваний суставов; желудочно-кишечное кровотечение на момент обследования или в течение последних трех лет, предшествующих обследованию; травмы коленных суставов, полученные не позднее чем за 6 месяцев до скрининга; хирургические вме-
шательства на коленных суставах; остеопороз; внутрисуставное введение глюкокортикоидов и применение симптоматических препаратов медленного действия в течение 6 месяцев до скрининга.
Все обследуемые были разделены на две группы: первую (группа исследования, n=30) составили женщины, которым был назначен ацеклофенак (Аэртал®) в дозе 200 мг/ сут; вторую (группа сравнения, n=30) - женщины, которым был назначен диклофенак (Диклопол®) в дозе 100 мг/сут.
Средний возраст пациенток, принимающих ацеклофенак, на момент включения в исследование составил 51,73±9,96 года, возраст начала заболевания - 48,77±9,20 года, продолжительность заболевания - 3,10±2,44 года. Средний возраст пациенток группы сравнения - 50,27±9,03 года; возраст начала заболевания -46,53±7,43 года; средняя продолжительность болезни - 3,8±2,97 года.
В группе исследования преобладали пациенты с избыточной массой тела (индекс массы тела 28,72±4,55 кг/м2) и ожирением - 87,33% (n=25). Нормальную массу тела имели 16,67% женщин (n=5).
Аналогичная ситуация отмечалась в группе сравнения: 73,33% (n=22) -женщины с избыточной массой тела и ожирением (индекс массы тела 27,50±3,77 кг/м2), 26,67% (n=8) - жен-
щины с нормальной массой тела.
Клинические признаки синовита были выявлены у 60% (n=18) больных группы исследования и у 66,67% (n=20) больных группы сравнения, что подтверждает значимую роль воспалительного компонента у пациентов с метаболическим фенотипом ОА.
Артериальная гипертензия II стадии наблюдалась у 26,67% (n=8) рандомизированных пациентов из группы исследования и у 36,67% (n= 10) - из группы сравнения
Продолжительность лечения составила 1 месяц.
Эффективность терапии оценивалась по срокам субъективной стабилизации самочувствия пациентов (выраженность болевого синдрома, скованности, функциональной недостаточности в пораженном суставе); оценке удельного веса больных, ответивших на терапию на основании объединенных критериев OMERACT (Outcome Measures In Rheumatology) и OARSI (Osteoarthritis Research Society International), в которых комплексно учитывалось влияние лечения на относительные и абсолютные цифры уменьшения болевого синдрома, функциональной недостаточности суставов; оценке удельного веса пациентов с редукцией синовита по данным клинического осмотра, УЗИ коленных суставов; оценке качества жизни пациентов с использованием Western Ontario and McMaster Osteoarthritis scale (опросник
WOMAC) и индекса оценки качества жизни больного 5Р36, которые выполнялись исходно и в динамике через 1 месяц.
Переносимость терапии оценивалась по удельному весу пациентов, завершивших исследование; безопасность - по числу развившихся желудочно-кишечных осложнений (на основании данных клинического обследования и эзофагогастроду-оденоскопии (ЭФГДС), которая выполнялась при наличии клинических проявлений осложнений) и кардиоваскулярных осложнений (клинически и по результатам измерения АД стандартным методом; ЭКГ, которая выполнялась исходно и при развитии жалоб).
Исследование завершили 30 пациентов группы исследования и 29 пациентов группы наблюдения (одна пациентка самостоятельного прекратила прием препарата «Диклопол®», поэтому результаты ее обследования не учитывались при оценке динамики изменений в группе сравнения).
Индекс ^ОЫАС. На фоне проводимой терапии и после ее завершения больные обеих групп отмечали субъективное улучшение состояния, уменьшение болевого синдрома, незначительное уменьшение скованности, значительное облегчение повседневной деятельности вследствие уменьшения функциональной недостаточности и улучшения эмо-
Таблица 1. Динамика значений шкал индекса WOMAC
Шкалы индекса WOMAC Іруппа исследования (Аэртал®), n=30 Іруппа сравнения (Диклопол®), n=30
до лечения после лечения до лечения после лечения
Выраженность боли, мм 144,37±50,54 81,27±35,30* 128,83±31,30 71,90±25,62*
Скованность 63,27 ±27,98 45,07±24,10 22,90±12,03 17,80±11,20
Функциональная недостаточность, мм 444,93±172,36 258,18±125,47* 355,70±89,06 206,28 ±102,35*
WOMAC суммарно 652,57±228,15 384,52 ±167,15* 507,23±120,80 295,98±131,29*
*р<0,05 - статистически достоверное различие.
Таблица 2. Динамика значений шкал опросника SF-36
Шкалы опросника SF-36 Іруппа исследования (Аэртал®), n=30 Іруппа сравнения (Диклопол®), n=29
до лечения после лечения до лечения после лечения
GH (General Health) 52,53±6,25 54,00±6,16 51,66±7,30 53,50±6,65
PF (Physical Functioning) 54,00±9,43 66,17±9,70* 53,00±7,89 69,67±8,07*
RP (Role-Physical) 41,5±15,88 72,83±16,14* 41,67±17,90 75,67±16,93*
RE (Role-Emotional) 55,83±18,64 75,7±15,55* 53,60±17,70 85,67±13,88*
SF (Social Functioning) 44,23±5,16 48,13±4,85 46,53±5,07 46,50±4,77
BP (Bodily Pain) 40,5±8,04 55,40±6,68* 39,00±6,57 52,53±5,14*
VT (Vitality) 47,00±7,39 57,50±7,14* 45,33±7,90 56,50±6,49*
MH (Mental Health) 58,33±6,02 66,73±6,39* 58,4±6,86 66,00±5,84*
*р< 0,05 - статистически достоверное различие.
ционального статуса по результатам динамики показателей шкал индекса WOMAC и SF36. Результаты динамики индекса WOMAC до и после лечения в представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, прием ацеклофенака (Аэртал®) и дикло-фенака (Диклопол®) в стандартных дозах в обеих группах сопрово-
ждался статистически достоверным снижением выраженности болевого синдрома с 144,37±50,54 до 81,27±35,30 мм (группа исследования, р<0,01), с 128,83±31,30 до 71,90±25,62 мм (группа сравнения, р<0,01); выраженности функциональной недостаточности с 444,93±172,36 до 258,18±125,47 мм
Таблица 3. Динамика уменьшения синовита (клинически и по данным УЗИ коленных суставов), %
Характеристика синовита [руппа исследования (Аэртал®), п=30 Іруппа сравнения (Диклопол®), п=29
до лечения после лечения до лечения после лечения
Клинически выраженный синовит 60 6,67 66,67 33,30
Выраженный синовит* 13,30 0 16,67 6,67
Умеренно выраженный синовит* 36,70 3,33 40,00 26,67
Незначительный синовит* 36,70 30 36,67 53,30
Отсутствие синовита* 13,30 66,67 6,67 13,30
Полная редукция синовита - 61,50 - 7,14
Неполная редукция синовита (уменьшение) - 38,50 - 92,86
П р и м е ч а н и е : * - по данным УЗИ коленных суставов.
Таблица 4. Частота развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта
Побочные явления Іруппа исследования (Аэртал®), Іруппа сравнения (Диклопол®),
УВ (%) АЧ (чел.) УВ (%) АЧ (чел.)
Острая язва желудка 0 0 3,33 1
Эрозия желудка - - 3,33 1
Гиперемическая Гастродуоде-нопатия 3,33 1 10 3
Всего 3,33 1 16,67 5
(группа исследования, р<0,02) и с 355,70±89,06 до 206,28 ±102,35 мм (группа исследования, р<0,05), значение индекса WOMAC суммарно с 652,57±228,15 до 384,52 ±167,15 мм (группа сравнения, р<0,01) и с 507,23±120,80 до 295,98±131,29 мм (группа исследования, р<0,02), что подтверждает значимую роль НПВС в купировании болевого синдрома у пациентов с ОА. Различия по шкале
скованности были недостоверны в обеих группах.
Динамика шкал опросника SF36 в группах исследования и наблюдения исходно и на фоне проводимой терапии отражена в табл. 2. Как видно из представленных данных, оба препарата достоверно влияли на качество жизни пациентов с остеоартрозом коленных суставов. Прием как диклофенака (Диклопол®), так
и ацеклофенака (Аэртал®) улучшал качество жизни пациентов по следующим параметрам: физическое функционирование, физическо-ро-левое функционирование, эмоционально-ролевое функционирование, телесная боль, жизненная сила, психическое здоровье. Наиболее существенно препараты влияли на значения шкалы физическо-ролево-го функционирования - увеличение шкалы в 1,78 раза в группе исследования и в 1,8 раза - в группе сравнения, что свидетельствует об облегчении физического функционирования в повседневной деятельности после лечения.
Удельный вес (УВ) больных, ответивших на терапию по критериям ОМЕЯАСТ - OARSL В группе исследования УВ больных, ответивших на прием ацеклофенака, составил 86,67% (п=26), в группе сравнения -76,67% (п=22).
Удельный вес пациентов с редукцией синовита (по данным клинического исследования и УЗИ суставов) имеет особое значение в оценке эффективности терапии. Динамика УВ пациентов с признаками синовита в обеих группах до и после лечения отражена в табл. 3.
Прием ацеклофенака и дикло-фенака влиял на выраженность синовита коленных суставов клинически и по данным УЗИ коленных суставов. Исходно обе группы
наблюдения имели сопоставимую частоту встречаемости синовита, однако после лечения уменьшение/ редукция синовита происходила с разной эффективностью. Прием ацеклофенака (Аэртал®) оказал положительный эффект в виде полного клинического купирования синовита у 88,9% (п=27) пациентов, в то время как диклофенак (Диклопол®) оказал противовоспалительное действие на синовит (клинически) у 50% (п=10) пациентов.
УВ больных с полной редукцией си-новита в группе исследования (прием Аэртала®) по данным УЗИ коленных суставов составил 61,5% (п=18), а в группе сравнения (прием Диклопо-ла®) - 7,14% (п=2).
Удельный вес больных с неполной редукцией синовита в группе исследования (прием ацеклофенака) по данным УЗИ коленных суставов составил 38,5% (п=11), а в группе сравнения (прием диклофенака) -92,86% (п=27)
Безопасность применения препаратов - один из ключевых моментов исследования.
Частота развития побочных эффектов со стороны желудочнокишечного тракта (ЖКТ) в группе сравнения (прием Диклопола®) составила 16,67% (п=5), в группе исследования (прием Аэртала®) -3,33% (п=1). Среди наиболее частых побочных действий было отмечено
развитие гиперемической гастроду-оденопатии (3,33% (п=1) в группе исследования (Аэртал®) и 10% (п=3) в группе сравнения (Диклопол®)). Острая язва желудка обнаружена по результатам ЭФГДС у одной пациентки (3,33%) группы сравнения (табл. 4).
Артериальное давление. Дестабилизация уровня артериального давления по результатам измерения АД пациентом была отмечена у одного пациента в группе исследования (3,33%) и 3 пациентов группы сравнения (10%)
Выводы:
1. Прием препаратов ацеклофенак (АИа1®) в дозе 200 мг/сут и диклофенак ^с1оро1®) в дозе 100 мг/сут в течение месяца сопровождался достоверным снижением показателей болевого синдрома, выраженности функциональной недостаточности, суммарного показателя индекса WOмAС; статистически значимым увеличением показателей шкал физического функционирования, физически-ролевого функционирования, эмоционально-ролевого функционирования, телесной боли, жизненной силы, психического здоровья как в группе исследования, так и в группе контроля.
Наиболее значимо препараты влияли на увеличение значений шка-
лы физически-ролевого функционирования.
2. Удельный вес пациентов, ответивших на терапию НПВП по критериям OMERACT - OARSI, был выше в группе исследования (Airtal®) - 86,67% (в группе сравнения -76,67%).
3. Прием ацеклофенака (Airtal®) в дозе 200 мг/сут и диклофенака (Diclopol®) в дозе 100 мг/сут в течение месяца приводил к полной и частичной редукции синовита, которая была достоверно более значимой в группе исследования (Airtal®).
4. В группе исследования (Airtal®) реже развивались побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы (дестабилизация АД), чем в группе сравнения.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Алексеева Л.И. // Фарматека. - 2003. - №5. -С.20-24.
2. Бадокин В.В. // Consilium medicum. - 2001. -№8. -С.145-150.
3. Чичасова Н.В. // Consilium medicum. - 2001. -№8. - C.43-48.
4. Насонова В.А. // РМЖ. - 2008. - №2. - С.12-16.
5. Geva G.P., Weaver A.L., Polls A.B. et al. // JAMA. - 2002. - N 287. - P. '64-71.
6. Leeb B.F. Schweitzen H, MoritaaK, Smolen I.S. // J. Rheum. - 2000. - N 27 (1). -Т.205-211.
7. Pavelka K, Gatterova J., Giacovelli G. et al. // AR. - 2004. -N 4(Suppl).
8. Pincus T, Swearingen C, Cummins P. et al. // J. Rheum. - 2000. -N 27. - P.1020-1027.
9. Tumbach M.E., Seth Spraggins D, Randich A. // Pain. - 2002. - N 97. - P.33-45.
