CC BY
551
УДК 615.371:604:578.834.1
https://doi.org/10.30895/2221-996X-2021-21-3-158-166
(F)]
Сравнительная характеристика вакцин против ШШ-19, используемых при проведении массовой иммунизации
Г. Г Онищенко1, Т. Е. Сизикова2, В. Н. Лебедев2, С. В. Борисевич2*
1 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования
«Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации, Трубецкая ул., д. 8, стр. 2, Москва, 119991, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «48 Центральный научно-исследовательский институт» Министерства обороны Российской Федерации,
ул. Октябрьская, д. 11, Сергиев Посад-6, Московская область, 141306, Российская Федерация
Пандемия начавшегося в декабре 2019 г. в КНР нового коронавирусного заболевания COVID-19 продолжает оказывать огромное воздействие на все сферы деятельности человечества. Коллективный иммунитет, являющийся наиболее эффективным средством предотвращения распространения заболевания, формируется двумя путями — пассивным (формирование невосприимчивого к повторному инфицированию контингента вследствие естественного распространения заболевания) и активным (массовая вакцинация населения). Высокие темпы вакцинации против COVID-19 стали возможны благодаря разработке и массовому производству новых вакцин. Выбор наиболее перспективных платформ для конструирования вакцин является одним из ключевых аспектов проведения успешной массовой вакцинации. Цель работы — сравнительная характеристика вакцин против COVID-19, используемых при проведении массовой иммунизации. В статье рассмотрены технологические платформы, лежащие в основе производства вакцин, эффективность разных типов вакцин по результатам клинических исследований, безопасность вакцин для различных групп населения, а также перспективы расширения производства вакцин для обеспечения необходимого объема вакцинации. В настоящее время в перечень вакцин, уже используемых для проведения массовой иммунизации входят следующие препараты: BNT162b2 (Pfizer/BioN-Tech), mRNA1273 (Moderna), Гам-КОВИД-Вак (НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи), Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson), ChAdOx1-S (AZD1222) (AstraZeneca), BBIBP-CorV (Sinopharm), CoronaVac (Sinovac Biotech) и NVX-CoV2373 (Novavax). Сравнение вакцин, проведенное по основным показателям, показало, что наиболее перспективными типами вакцин для специфической профилактики COVID-19 являются РНК-вакцины и векторные рекомбинантные вакцины на основе аденовирусов. Ключевые слова: COVID-19; SARS-CoV-2; массовая иммунизация; РНК-вакцины; векторные рекомбинантные вакцины; инактивированные вакцины; субъединичные вакцины; эффективность вакцины; клинические исследования
Для цитирования: Онищенко ГГ, Сизикова ТЕ, Лебедев ВН, Борисевич СВ. Сравнительная характеристика вакцин против COVID-19, используемых при проведении массовой иммунизации. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2021;21(3):158-166. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2021-21-3-158-166 * Контактное лицо: Борисевич Сергей Владимирович; [email protected]
Comparative characteristics of COVID-19 vaccines used for mass immunisation
G. G. Onishchenko1, T. E. Sizikova2, V. N. Lebedev2, S. V. Borisevich2
11. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), 8/2 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russian Federation
2 48 Central Scientific Research Institute,
11 Oktyabfskaya St., Sergiev Posad-6, Moscow Region 141306, Russian Federation
The pandemic of the new coronavirus (COVID-19) disease that began in December 2019 in China is still having a huge impact on all spheres of human life. The herd immunity, which is the most effective tool for preventing the spread of the disease, is formed in two ways: the passive way (i.e., the formation of a population not susceptible to re-infection due to the natural spread of the disease) and the active way (mass immunisation). High rates of COVID-19 vaccination were achieved thanks to the development and mass production of new vaccines. The selection of the most promising vaccine platforms is one of the key aspects of successful mass immunisation. The aim of the study was to compare the characteristics of COVID-19 vaccines used for mass immunisation. The paper analyses the vaccine technology platforms, efficacy of different types of vaccines based on clinical trial results, safety of vaccines for different population groups, and potential for scaling up vaccine production in order to ensure the necessary vaccination coverage. The vaccines currently used for mass immunisation are: BNT162b2 (Pfizer/BioNTech), mRNA1273 (Moderna), Gam-COVID-Vac (N.F. Gamaleya National Research Center for Epidemiology and Microbiology), Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson), ChAdOx1-S (AZD1222) (AstraZeneca), BBIBP-CorV (Sinopharm), CoronaVac (Sinovac Biotech), and NVX-CoV2373 (Novavax). The comparison of the main characteristics of the vaccines demonstrated that the most promising types of vaccines for COVID-19 specific prophylaxis are RNA vaccines and recombinant adenovirus vector-based vaccines.
Key words: COVID-19; SARS-CoV-2; mass immunisation; RNA vaccines; recombinant vector vaccines; inactivated vaccines; subunit vaccines; vaccine efficacy; clinical trials
For citation: Onishchenko GG, Sizikova TE, Lebedev VN, Borisevich SV. Comparative characteristics of COVID-19 vaccines used for mass immunisation. BlOpreparaty. Profilaktika, diagnostika, lechenie = BlOpreperations. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2021;21(3):158-166. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2021-21-3-158-166 * Corresponding author: Sergey V. Borisevich; [email protected]
Полтора года назад (11 марта 2020 г.) Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила о начале пандемии новой коро-навирусной инфекции COVID-19, которая продолжает оказывать огромное воздействие на все сферы деятельности человечества 1.
Согласно информации ВОЗ, по состоянию на 2 августа 2021 г. в мире с начала пандемии выявлено 198 022 041 заразившихся коронавирусом SARS-CoV-2, в 4 223 460 случаях болезнь закончилась летальным исходом 2.
Сопоставление количества инфицированных с общей численностью населения указывает на то, что борьба с пандемией займет еще достаточно продолжительное время.
Формирование коллективного иммунитета, необходимого для предотвращения распространения заболевания, происходит двумя путями: за счет естественного распространения заболевания с последующим формированием невосприимчивого к повторному инфицированию контингента, а также путем массовой иммунизации населения.
По данным ВОЗ на 5 февраля 2021 г. количество вакцинированных против COVID-19 впервые превзошло число заразившихся с начала пандемии 3. На 2 августа 2021 г. в мире 1 143 446 607 человек (14,7% населения) полностью привиты против COVID-194.
Цель работы — сравнительная характеристика вакцин против COVID-19, используемых при проведении массовой иммунизации.
Характеристика основных типов вакцин против COVID-19
В соответствии с информацией ВОЗ на июль 2021 г. зарегистрированы 22 различные вакцины5; кроме того, многие вакцины находятся на стадии доклинического изучения [1, 2]. Вакцины, уже используемые в настоящее время для проведения массовой иммунизации, представлены в таблице 1. Рассматриваемые вакцины относятся к следующим типам:
- РНК-вакцины — BNT162b2 (Pfizer/BioNTech, Германия, США) и mRNA1273 (Moderna, США);
- векторные рекомбинантные вакцины — Гам-КОВИД-Вак (Спутник V) (НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи, Россия), Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson, США) и ChAdOx1 -S (AZD1222) (AstraZen-eca, Великобритания, Швеция);
- инактивированные вакцины — BBIBP-CorV (Sinopharm, Китай) и CoronaVac (Sinovac, Китай);
- субъединичные вакцины — NVX-CoV2373 (Novavax, США).
Вакцинация против COVID-19 может сопровождаться легкими побочными эффектами (небольшое повышение температуры тела или боль, покраснение кожи в месте инъекции), проявление которых в основном зависит от состояния индивидуального организма 6. Обычно побочные проявления вакцинации носят легкий или умеренный характер и являются непро-
должительными. Серьезные или продолжительные побочные эффекты возникают в очень редких случаях. Тем не менее редкие нежелательные явления в результате использования вакцин, такие как повышенная температура тела, озноб, головная боль, боль в мышцах, боль в месте введения, диарея, являются объектом непрерывного мониторинга со стороны разработчиков вакцин и органов здравоохранения. Вероятность возникновения какого-либо из указанных побочных эффектов может зависеть от конкретной вакцины 7.
Сведения о количестве проведенных прививок против COVID-19 в ряде стран с наибольшим уровнем заболеваемости представлены в таблице 2.
Идеальная вакцина должна вызывать долговременный иммунитет при однократном введении, обладать перекрестной реактивностью по отношению к различным филогенетическим линиям возбудителя и иметь незначительный риск возникновения поствакцинальных осложнений [12].
При характеристике каждой из указанных в таблице 1 вакцин рассмотрены их технологические платформы; безопасность вакцин для различных групп населения; эффективность вакцин по результатам III фазы клинических исследований; возможность расширения их производства для обеспечения необходимого объема вакцинации.
Вакцина BNT162b2 (Pfizer/BioNTech)
Важным достоинством вакцины на основе РНК является то, что она не содержит ни биологически активного возбудителя, ни его структурных белков, а только фрагменты геномной РНК, кодирующие информацию о строении определенного белка (как правило, используют фрагменты гена, кодирующего S-белок). РНК-вакцины содержат самоамплифицирую-щуюся мРНК, чувствительную к рибонуклеазам. Для защиты от воздействия последних и для более эффективного введения в клетку создают конструкцию, содержащую упакованную в липосомы мРНК. В случае РНК-вакцины используются ресурсы клетки для синтеза копий целевого вирусного белка.
Основным преимуществом РНК-вакцин на основе нуклеиновых кислот являются следующие: стимуляция как клеточного, так и гуморального иммунного ответа [13]; стимуляция образования интерферона 1-го типа [14]; возможность проведения быстрой модификации вакцины в случае проявления мутационной изменчивости в ходе естественной эволюции вируса SARS-CoV-2, которая может привести к появлению варианта с комплексом новых свойств; отсутствие так называемого антивекторного иммунитета, который может существенно снизить эффективность вакцин [14]; расщепление рибонуклеазами препятствует накоплению мРНК в макроорганизме.
В качестве определенного недостатка РНК-вакцин следует считать отсутствие (на момент возникновения пандемии
1 https://www.who.int/ru/news/item/30-01-2020-statement-on-the-second-meeting-of-the-international-health-regulations-(2005)-emergency-committee-regarding-the-outbreak-of-novel-coronavirus-(2019-ncov)
2 https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports
3 https://www.who.int/director-general/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19-5-february-2021
4 https://gogov.ru/covid-v-stats/world
5 https://extranet.who.int/pqweb/sites/default/files/documents/Status_COVID_VAX_15July2021.pdf
6 https://www.who.int/ru/news-room/q-a-detail/coronavirus-disease-(covid-19)-vaccines-safety
7 Там же.
и м
„ ffli^ ^ P
о °
я
ш ч ф m о п.
а. с с 2
CD
о Я
m Е
2 .i
S <л
CD <Л ^ Я
И с
п ^
О >.
s Я | £
> CD
О » " «
m cd s с
<3 "
0 °
1 2 и I
£Q m > s О
* О s
S3 о
s и
се is с^о я я
* СС .с
О
(Я X ф S с
£ ° 5 я £0 >
2*8 о а
5-Е
S= ia Si о
5 я re re
8& H <0
H
С м
<3 u vo
a> w С x От"
с
S ^ Si % Ё °
si i^H
(Q fifl 3 tt Z
IS i =
о
щ о. ™
■С !з го
г о о
о ^ й
».8-я ге^а о g
о
ю со
со го
о со
|=Ю IZ
о
S § 5 g
ф У
Н
* ге у
>
м.о о £ я з и ге
-8- ге-с _ -=
= ° °-я
| S ■ £ -Ц
|.а и
ге с и и
И 3 ф_
а -=
о см
о со
со со
О)
со со г-со
CD
со
CD
IZ
CO
H9 . Si а i э1Г||
((U ^ |U ) о .3
CO I
CM
fc - > 3C .й о
-8-g i фх = О Ш
тох
sg®: >. ОИ
с t: о о о
re 2
a ^
¡5 2
к
I 5
о о ф
e c
о о со он
X
X ф
га с
-о 'с
^'я н! с
о
Я 2 о ° g 8 <
СС^ г
ш СОЬ со
S "О
-а :
X U
S U
s ге
^ >
ге
оа о
П 0)
s a
н >
я (В
я ® ш >
I
CD
% ^09
< mcc - 2<
о?
С2 я
ь cd о
ш S rn> ¡^ ТЗ я
О
tj cd CD С > ft <Л
^ С
о>
fe О ш ^О
Ю ТЗ
< га« тз с с я 'Я
3
со см о
<® ,9ocd
о. tj га о с^сл ш с
^ тсс >'¡5^
>s со я > ^О
ST3:J=<
^S т ® га« 5 S я cd с я ¡^ ^ СМ -р
^ S.S < iS
5оо
.
о
£ о>"
cd 'гг
>s о 15 О с с о ,_
С -С
CDO <
см Ч\ ^
^C^CD w >
is
^ iS
^ ^ " ii o\o< о
j -1- cd
i»o >
cd
Я
4- cd С ^ ■ ш ®'cj il.^O Я
t^ я ®'o О L
,38 s
> ш cd о CC
i§ ^^ ^^ ^^
i>o
С^СС СЯ я
cd
я я о m С о
о s я
S ^"О
т я CD
я Ш'-«
ii , ^ ^ £
J^M'jS So
О £ !lo6 g«
i^SE if g
S с^я о™ >
о s т cd сс
^ ш Огг<
CD С^гл
CL Я 1
я
К I
я s
т ^ п
s я-Я
д я
cd т 'cd
о cd
■ОФЗ
X с
- ^ ^
оч-оге
и i Я 3
a Е с
CD ТЗ о
_ в ^^
' Я о о
О ji ^ rL -1- ® m i^bE
CC
T3
i? 5
Об
О -3
cd N
(Л <
vo .a
re re
re _ Й о ^^ о ^^
re X
1 x
со см
CC E
^ >
S^Oo
0 Яо я
1 Л
00
c^ >
О О со см
^см
5Q
<N -с<
О Ci 0-
m m
со
,
со с; см
о
Л!
§ I
S Q
S -S о
с;
Таблица 2. Данные о вакцинации против COVID-19 в ряде стран с наибольшим уровнем заболеваемости (по состоянию на 06.08.2021)9
Table 2. Data on COVID-19 vaccination rates in a number of countries with the highest incidence (as of 6 August 2021)9
Страна Country Количество привитых, млн Number of vaccinated, mln Доля вакцинированных от общей численности населения, % Proportion of vaccinated people in the total population, %
КНР China 622 43,2
Индия India 385,6 27,9
США USA 193,2 58,4
Бразилия Brazil 108 50,8
Германия Germany 51,6 61,6
Великобритания Great Britain 46,9 69,1
Франция France 43,6 66,9
Турция Turkey 41,3 49,0
Италия Italy 39,2 64,8
Российская Федерация Russian Federation 38,1 26,0
Испания Spain 32,9 70,4
Канада Canada 27,1 71,9
ОАЭ UAE 7,9 79,8
Израиль Israel 5,8 67,0
COVID-19) данных тестирования препаратов этого класса на представительных по численному составу группах добровольцев. Следовательно, не исключена вероятность развития непредсказуемых редких серьезных реакций на введение вакцин; потенциальным последствием введения мРНК-вакцин могут стать аутоиммунные реакции и образование тромбов [14]. Низкая стабильность РНК-вакцины приводит к серьезным логистическим проблемам при их изготовлении и практическом использовании в ходе проведения массовой иммунизации.
Эффективность вакцины BNT162b2 не зависела от расовой и гендерной принадлежности, а также от возраста привитых. На первом этапе клинических исследований эффективность вакцины превысила 90% [15]. В ходе финальной стадии исследований вакцины BNT162b2 оценка ее эффективности составила 95% [3]. Было выявлено 170 случаев заражения участников тестирования вирусом SARS-CoV-2, при этом 162 случая пришлись на группу плацебо и только 8 (в том числе одно тяжелое заболевание) на группу участников клинических исследований, которым вводили вакцину. По данным компании Pfizer, эффективность вакцины для людей старше 65 лет составила 94%. При этом участники исследований, относящиеся к данному возрастному контингенту, легче переносили вакцинацию, о чем свидетельствует меньшее (для данной группы) количество жалоб на побочные эффекты, к которым относятся головная боль (у 2% участников исследования после введения
9 https://gogov.ru/covid-v-stats/ssha#data
10 https://www.fda.gov/media/144337/download
11 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04368728
второй дозы вакцины), повышенная утомляемость (у 3,8% после введения первой или второй дозы вакцины)10.
Исследования вакцины производства Pfizer/BioNTech, зарегистрированной в декабре 2020 г., позволили сделать вывод о том, что вакцина обеспечивает иммунитет на четыре-пять месяцев, после чего может возникнуть необходимость проведения повторной иммунизации. После проведения масштабной [16] иммунизации данной вакциной в Израиле зафиксировали спад числа заражений и госпитализаций больных COVID-19. Национальная программа вакцинации в Израиле началась 20 декабря 2020 г. Снижение числа новых случаев заболевания и госпитализированных пациентов произошло уже через три недели после начала кампании [17]. В ходе проведения масштабной иммунизации вакциной BNT162b2 в Израиле выявлено, что эффективность вакцинации зависит от правильности транспортировки, хранения препарата и возраста пациентов. Пожилые люди потенциально имеют пониженную или отсроченную реакцию на введение вакцины из-за возрастных особенностей их иммунной системы [17].
Необходимо отметить, что в ходе проведения масштабной иммунизации вакциной BNT162b2 в отличие от данных, полученных в ходе проведения фазы III клинических исследований, были зарегистрированы серьезные побочные эффекты11. Так, были зарегистрированы случаи паралича лица у 13 граждан Израиля [16]. Было зарегистрировано 29 летальных случаев
в Норвегии12 и 55 — в США13, однако непосредственная связь вакцинации с гибелью людей ни в одном случае не была установлена.
Было показано, что вакцина производства Pfizer/BioNTech эффективна против новых штаммов коронавируса, обнаруженных в Великобритании и Южно-Африканской Республике (ЮАР), имеющих общую мутацию N501Y (замена аспарагина на тирозин в 501 аминокислотной позиции S-белка), поскольку выявлено, что в сыворотках крови 20 участников исследования обнаружены эквивалентные титры вируснейтрализующих антител против вирусов SARS-CoV-2, в генотипе которых имеются мутации N501 и Y501 [18].
Существуют факторы, которые могут затруднить применение рассматриваемой вакцины, так же как и других РНК-вакцин. Первым из таких факторов является ограниченная возможность расширения производственной базы для выпуска вакцины в связи со сложностью получения ее в промышленных масштабах и трудность масштабирования технологии получения препарата, связанная с использованием новой технологической платформы, не применявшейся ранее и не имеющей широкого распространения в биотехнологических производствах. Вторым фактором является то, что вакцина BNT162b2 при транспортировке и хранении требует соблюдения температурного режима -70 °C. Даже в условиях использования низкотемпературных холодильников с поддерживаемой температурой -20 °C будет происходить разрушение липидной капсулы, предохраняющей мРНК от действия рибонуклеаз. Данное обстоятельство в значительной мере осложняет транспортировку вакцины от производства до проведения иммунизации и ограничивает возможность к реализации лишь странами с развитой инфраструктурой здравоохранения при относительно небольшой территории.
Вакцина mRNA1273 (Moderna)
В состав вакцины mRNA1273 входит мРНК, кодирующая ген S-белка вируса SARS-CoV-2. По механизму действия она сходна с вакциной производства Pfizer/BioNTech.
По данным, полученным в ходе клинических исследований mRNA1273, реакция в поствакцинальный период была незначительной и непродолжительной [19]. У 9,7% человек была зафиксирована общая слабость и повышенная утомляемость. У 2,2% участников исследований отмечена миалгия, артралгия, в единичных случаях — паралич лицевого нерва. После вакцинации были зафиксированы и 9 летальных случаев, однако их связь непосредственно с вакцинацией не была установлена14.
Во время проведения III фазы клинических исследований на 30420 добровольцах COVID-19 был диагностирован у 196 человек (в группе плацебо — 185 случаев, в группе с введением вакцины — 11) [4]. Заявленная эффективность вакцины составила 94,5%.
Преимущества и недостатки вакцины mRNA1273 сходны с таковыми для вакцины производства Pfizer/BioNTech. Однако важным достоинством вакцины mRNA1273 является то, что ее можно хранить при температуре 2-8 °C (температура холодильной камеры бытового холодильника) до 30 суток или при -20 °C (температура морозильной камеры бытового холодиль-
ника) до 6 месяцев. Данное обстоятельство значительно улучшает логистику указанной вакцины.
Вакцина Гам-КОВИД-Вак (НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи)
Вакцина Гам-КОВИД-Вак (Спутник V), как и вакцины Ad26. COV2.S (Johnson & Johnson), ChAdOx1-S (AZD1222) (AstraZen-eca), относится к векторным рекомбинантным вакцинам. При конструировании таких вакцин против COVID-19 в качестве вектора используют тот или иной безопасный для человека аденовирус, в геном которого встроен ген SARS-CoV-2, кодирующий S-белок, входящий в состав оболочки коронавируса. При проникновении вектора в клетки запускается процесс экспрессии целевого белка с последующим формированием иммунного ответа [5, 20].
Безопасность аденовирусных векторов для создания вакцин на их основе достаточно хорошо изучена в клинической практике [21-23]. Векторная вакцина на основе аденовируса индуцирует как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ. Иммунитет формируется после однократной иммунизации, проведение же двукратной иммунизации обеспечивает формирование долговременного иммунитета. Значительным преимуществом вакцины Гам-КОВИД-Вак является использование схемы гетерологичной прайм-буст иммунизации двумя аденовирусными векторами разных серотипов. Подобный подход не используется ни в одной другой вакцине как от COVID-19, так и от других инфекционных заболеваний. Применяемый подход позволяет нивелировать иммунный ответ на аденовирусный вектор при введении второй дозы препарата, а следовательно, значительно повысить эффективность иммунизации. Схема вакцины Гам-КОВИД-Вак представлена на рисунке 1.
Вакцина Гам-КОВИД-Вак разработана на технологической платформе, которую ранее использовали для создания вакцин против лихорадки Эбола, ближневосточного респираторного синдрома (MERS), лихорадки Ласса15. Как было указано ранее, использование аденовирусного вектора позволяет стимулировать оба вида иммунитета: клеточный и гуморальный, при этом активация происходит с использованием естественных механизмов иммунитета человека, который на протяжении всей эволюции совершенствовался для борьбы с вирусами.
Проверка иммуногенности данной вакцины проведена с помощью иммуноферментного анализа путем определения различных изотипов IgG антител к полноразмерному S-белку и ре-цептор-связывающему домену (RBD) данного белка, а также в реакции нейтрализации при определении вируснейтрализующих антител (ВНА). Кроме того, регистрировали Т-клеточный иммунный ответ по пролиферации CD4^ СD8-клеток и по продукции гамма-интерферона [6, 20].
При проведении клинических исследований III фазы участники были случайным образом распределены на группу с введением вакцины и группу плацебо (соотношение численности 3:1) с распределением по возрастам. Вакцину вводили внутримышечно в дозе 0,5 мл в режиме праймирования-бустирова-ния с 21-суточным интервалом между первой дозой (аденовирус 26 типа) и второй дозой (аденовирус 5 типа), оба вектора содержали полноразмерный ген S-белка вируса SARS-CoV-2. Эффективность вакцинации определяли по соотношению участников в указанных группах, которые через 21 сутки после получения первой дозы вакцины заболели COVID-19 (с под-
12 https://www.fda.gov/media/144246/download#page=50
13 https://www.cdc.gov/vaccinesafety/ensuringsafety/monitoring/vaers/publications.html
14 https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7013e3.htm#suggestedcitation
15 https://sputnikvaccine.com/rus/about-vaccine/human-adenoviral-vaccines/
16 http://grls.rosminzdrav.ru/
SARS-CoV-2
S-белок S-protein
Í
RBD
51
52
Клонирование гена S-белка в rAd26 и rAd5 векторы S-protein gene cloning into rAd26 and rAd5 vectors
Компонент1 Component 1
rAd26-S
Компонент2 Component 2
rAd5-S
Рис. 1. Вакцина для профилактики COVID-19 Гам-КОВИД-Вак (схема). RBD — рецептор-связывающий домен S-белка вируса SARS-CoV-2; S1, S2 — субъединицы S-белка вируса SARS-CoV-2.
Fig. 1. COVID-19 vaccine Gam-COVID-Vac (scheme). RBD—receptor-binding domain of the S-protein of the SARS-CoV-2 virus; S1, S2—subunits of the S-protein of the SARS-CoV-2 virus.
тверждением наличия РНК коронавируса SARS-CoV-2 методом ПЦР в реальном времени) [5].
После введения второй дозы у 16 из 14964 человек в группе с введением вакцины и у 62 из 4902 в группе плацебо был диагностирован COVID-19 [5]. Эффективность вакцинации составила 91,6% (I95 85,6-95,2%). У 45 участников в группе с введением вакцины (0,3%) и у 23 участников в группе плацебо, были зарегистрированы осложнения (незначительное повышение температуры тела, головная боль), для которых, однако, не установлена связь с проведенной вакцинацией [5].
В настоящее время зарегистрирована лиофилизирован-ная форма вакцины (Гам-КОВИД-Вак-Лио) с температурным режимом хранения 2-8 °C и сроком хранения до 6 месяцев16. Однако основной используемой вакциной в настоящее время является Гам-КОВИД-Вак с условием хранения не выше -18 °C, что, вероятно, связано с невозможностью оперативного выпуска больших количеств лиофилизированной формы, что критически важно для скорейшей иммунизации в условиях пандемии.
Вакцина Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson)
Вакцина представляет рекомбинантный аденовирус человека 26 типа, содержащий вставку гетерологичной ДНК, кодирующей синтез S-белка оболочки вируса SARS-CoV-2. Рекомби-нантный аденовирус модифицирован таким образом, что при вакцинации в организме человека не происходит его репликации. ДНК в вакцине более устойчива, чем мРНК, а кроме того, защищена от разрушения оболочкой аденовируса. Вакцину можно хранить после размораживания в течение 3 месяцев при температуре бытового холодильника (2-8 °C). Поскольку для проведения эффективной вакцинации требуется всего одна инъекция17, ожидается, что данная вакцина будет пользоваться большим спросом, чем вакцины производства Pfizer/BioNTech и Moderna.
Вакцина производства Johnson & Johnson проходила клинические исследования фазы III в разных регионах, при этом показатель ее защитной эффективности составил от 57 до 72% [6]. Защита от вируса у добровольцев появилась через две недели после прививки. В клинических исследованиях участвовали
43783 человека из разных стран мира. Данные защитной эффективности по регионам: США — 72%, страны Южной Америки — 66%, Южной Африки — 57%18.
Вакцина AZD1222 (AstraZeneca)
При конструировании вакцины AZD1222 британо-шведской компании AstraZeneca в качестве рекомбинантного вектора использован аденовирус шимпанзе ChAdOx1 со встроенным геном S-белка вируса SARS-CoV-2. Отличительной от вакцины Гам-КОВИД-Вак особенностью вакцины AZD1222 является использование в качестве вектора аденовируса шимпанзе, а не человека, что должно снизить риски возникновения как нежелательных иммунных реакций, так и снижения эффективности иммунизации вследствие наличия у вакцинированного предсуществующего иммунитета к вектору, сформировавшегося вследствие ранее перенесенной аденовирусной инфекции [24]. В то же время такой иммунитет против вектора может сформироваться после первой иммунизации вакциной AZD1222, следствием чего может стать снижение эффективности повторной и последующих иммунизаций19.
Схема использования вакцины AZD1222: двукратное введение, праймирование в дозе 5,0х1010, бустирование — 2,5х1010 вирусных частиц (в пересчете на рекомбинантный вирус)20.
При проведении клинических исследований III фазы установлена различная эффективность вакцины AZD1222 при разных схемах применения. В случае если первая и вторая дозы вакцины были полными, эффективность составила 62% (по данным при проведении исследований на 8895 добровольцах) [7]. При использовании схемы «половинная первая доза — полная вторая доза» эффективность вакцинации была на уровне 90% (по данным при проведении исследований на 2741 добровольце). Средняя эффективность вакцины AZD1222 определена равной 70% [7]. Это выше, чем порог эффективности 50%, установленный ВОЗ как минимальный для вакцин.
Выявленные побочные реакции при проведении иммунизации вакциной AZD1222: покраснение и неприятные ощущения в месте укола, головная и мышечная боль [7]. При этом поствакцинальные осложнения у пожилых пациентов (старше 65 лет) проявлялись реже и были менее выражены.
17 https://www.jnj.com/johnson-johnson-covid-19-vaccine-authorized-by-u-s-fda-for-emergency-usefirst-single-shot-vaccine-in-fight-against-global-pandemic
18 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-issues-emergency-use-authorization-third-covid-19-vaccine
19 https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/339882/WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE-recommendation-AZD1222-background-2021.2-eng. pdf?sequence=1&isAllowed=y
20 Там же.
Во время проведения клинических исследований вакцины AZD1222 был зарегистрирован случай воспаления спинного мозга у одного из участников эксперимента, завершившийся гибелью пациента. До тех пор пока эксперты не установили, что воспаление не связано с прививкой, исследование было приостановлено [25].
ЮАР отказалась от применения вакцины AZD1222 ввиду неэффективности препарата против южноафриканского штамма вируса SARS-CoV-221 [26]. На использование вакцины вводили временный запрет в ряде стран, в том числе Германии, Франции и Италии. Это решение было принято на фоне сообщений о развитии тромбоэмболии вакцинированных22.
Вакцины BBIBP-CorV (Sinopharm) и CoronaVac
(Sinovac Biotech)
Оба препарата, относящиеся к инактивированным вакцинам, разработаны фармацевтическими компаниями КНР. Технология получения инактивированных вакцин давно отработана и проверена годами применения таких препаратов.
Основой вакцин данного класса являются инактивирован-ные вирионы коронавируса, к структурным белкам которого формируется иммунный ответ при парентеральном введении препарата. Инактивированные препараты более безопасны по сравнению с векторными рекомбинантными вакцинами, но обычно менее иммуногенны, поскольку в процессе вакцинации в макроорганизме не происходит трансляции вирусных антигенов. Применение инактивированных вакцин обычно включает курс из нескольких инъекций, проводимых с определенной периодичностью. Достоинством инактивированных вакцин является то, что в цельновирионной инактивированной вакцине представлено максимальное число вирусных структурных белков по сравнению с РНК-вакциной или векторными рекомбинантными вакцинами, что определяет возникновение более выраженного гуморального иммунного ответа на вирусные белки, который сопоставим с таковым при естественной инфекции.
Особенностью проведения исследований вакцин BBIBP-CorV (Sinopharm) и CoronaVac (Sinovac) стало то, что, хотя Китай первым стал разрабатывать и исследовать вакцины против COVID-19, на момент начала III фазы клинических исследований в КНР резко снизилось число новых случаев заболевания. В связи с отсутствием подходящих условий для проведения данной фазы клинических исследований последние были проведены преимущественно в других странах.
В июле 2020 г. в КНР была проведена регистрация и выдача разрешения на применение вакцины производства Sinopharm. Эффективность инактивированной вакцины производства Sinopharm по данным III фазы клинических исследований составила 79,34%, доля привитых с выявленной конверсией ви-руснейтрализующих антител — 99,52%23. В ходе клинических исследований побочных эффектов у вакцинированных не вы-явлено24 [8-10].
В соответствии с данными клинических исследований вакцины CoronaVac (Sinovac), которые были проведены индонезийской фармацевтической компанией Bio Farma, продемонстрировано, что эффективность вакцины составила 97% [27].
Однако в дальнейших исследованиях эффективности этой вакцины при ее практическом применении в различных регионах получены противоречивые данные. Так, в Индонезии вакцина производства Sinovac показала эффективность в 65,3% случаев25, в Турции — в 91,5% [28]. Бразильский исследовательский институт Бутантан в Сан-Паулу сообщил, что эффективность вакцины производства Sinovac в клинических исследованиях в Бразилии оказалась почти на 30% ниже той, о которой заявляли ранее, и составляла только 50,4% [10]. Вместе с тем у вакцинированных не были выявлены тяжелые случаи заболевания26.
Необходимо отметить, что существенным недостатком инактивированных вакцин против COVID-19 является относительно низкий уровень содержания вируса SARS-CoV-2 при его культивировании в клетках-продуцентах, что будет препятствовать наработке объема вирусной биомассы, необходимого для производства больших объемов вакцин.
Вакцина NVX-CoV2373 (Novavax)
Вакцина NVX-CoV2373 фармацевтической компании Novаvax (США) относится к классу белковых субъединичных вакцин, содержащих необходимые для стимуляции иммунного ответа фрагменты вирусных белков, которые сейчас получают с помощью экспрессии генно-инженерных конструкций in vitro. В отличие от других классов вакцин, иммунный ответ при вакцинации субъединичными вакцинами формируется только на содержащиеся в их составе эпитопы S-белка вируса SARS-CoV-2. При проведении III фазы клинических исследований вакцины NVX-CoV2373 (N^vax) установлена эффективность, составившая 89,7% [11].
Важным достоинством данной вакцины является способность выработки иммунитета у вакцинированных к новым штаммам коронавируса. Согласно имеющимся данным, эффективность вакцины производства N^vax против исходного штамма вируса SARS-CoV-2 составляла 95,6%, а против более контагиозного штамма вируса B.1.1.7, выявленного в Великобритании, — 85,6%; против южноафриканского штамма возбудителя COVID — 19-60%. Возможным фактором, повлиявшим на пониженную величину последнего показателя, стало наличие ВИЧ у части добровольцев, поскольку эффективность вакцины среди данной группы составила всего 49,4% [29].
Заключение
Основной задачей, стоящей перед здравоохранением в связи с пандемией COVID-19, является проведение в очень сжатые сроки массовой вакцинации, необходимой для остановки распространения заболевания. С решением подобного рода задачи здравоохранение столкнулось впервые. Разработка и внедрение в практику здравоохранения вакцин против нового возбудителя проводились в условиях пандемии и быстрого распространения инфекции.
Общей проблемой всех разработанных вакцин является недостаточный масштаб производства, что может приводить к задержкам поставок требуемого количества доз вакцин на фармацевтический рынок. При существующих темпах вакцинации против COVID-19 для создания необходимого уровня
21 https://www.sciencemag.org/news/2021/02/south-africa-suspends-use-astrazenecas-covid-19-vaccine-after-it-fails-clearly-stop
22 https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazeneca-covid-19-vaccine-review-very-rare-cases-unusual-blood-clots-continues
23 https://www.precisionvaccinations.com/vaccines/sinopharm-covid-19-vaccine-bbibp-corv
24 https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/341252/WH0-2019-nCoV-vaccines-SAGE-recommendation-BIBP-background-2021.1-eng. pdf?sequence=1&isAllowed=y
25 https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/sage/2021/april/5_sage29apr2021_critical-evidence_sinovac.pdf
26 Там же.
коллективного иммунитета потребуется не меньше 2 лет. Угроза продолжения пандемии может быть связана с вероятностью спонтанного возникновения нового, более вирулентного или контагиозного для человека штамма вируса SARS-CoV-2, примерами которых являются британский штамм B.1.1.7 и вариант Дельта B.1.617.2, впервые выявленный в Индии. В связи с этим на первое место выходят аспекты масштабируемости технологии производства вакцин, а также возможность гибкой и быстрой адаптации технологии производства вакцин к новым штаммам коронавируса.
Для проведения массовой иммунизации лидирующее положение в мире занимают рассмотренные в обзоре вакцины, относящиеся к четырем основным типам: РНК-вакцины, векторные рекомбинантные вакцины, инактивированные вакцины и субъединичные вакцины. Именно эти вакцины с большой вероятностью способны занять около 90% фармацевтического рынка. В настоящее время в плане решения задач увеличения масштаба производства наибольшие перспективы имеют РНК-вакцины и векторные рекомбинантные вакцины, наработка которых может быть осуществлена экстенсивными методами за счет передачи от разработчика вакцины лицензии на производство препарата другим производителям, располагающим необходимыми производственными мощностями.
Вклад авторов. Г. Г. Онищенко — обоснование концепции проводимых исследований; Т. Е. Сизикова — анализ и обобщение данных литературы по созданию вакцин против COVID-19, анализ существующих технологических платформ для создания вакцин против COVID-19, написание текста рукописи; В. Н. Лебедев — анализ существующих технологических платформ для создания вакцин против COVID-19; С. В. Борисевич — анализ и обобщение данных литературы по COVID-19, разработка дизайна исследования, редактирование и переработка текста рукописи.
Authors' contributions. Gennadiy G. Onishchenko—substantiation of the study concept; Tatyana E. Sizikova—analysis and summarising of literature on COVID-19 vaccine development, analysis of the existing COVID-19 vaccine technology platforms, writing the text; Vitaliy N. Lebedev—analysis of the existing COVID-19 vaccine technology platforms; Sergey V. Bo-risevich—analysis and summarising of literature on COVID-19, elaboration of the study design, editing and revision of the paper.
Благодарности. Исследование проводилось без спонсорской поддержки.
Acknowledgements. The study was performed without external funding.
Конфликт интересов. С. В. Борисевич является членом редакционной коллегии журнала «БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение».
Conflict of interest. Sergey V. Borisevich is a member of the Editorial Board of the BlOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment.
Литература/References
1. Kumar A, Dowling WE, Román RG, Chaudhari A, Gurry C, Le TT, et al. Status report on COVID-19 vaccines development. Curr Infect Dis Rep. 2021;23(6):9. https://doi. org/10.1007/s11908-021-00752-3
2. Kim JH, Marks F, Clemens JD. Looking Beyond COVID-19 vaccine phase 3 trials. Nat Med. 2021;27:205-11. https:// doi.org/10.1038/s41591-021-01230-y
3. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med. 2020;383(27):2603-15. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577
4. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, et al. Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. N Engl J Med. 2021;384(5):403-16. https:// doi.org/10.1056/NEJMoa2035389
5. Logunov DY, Dolzhikova IV, Shcheblyakov DV, Tukhvatu-lin AI, Zubkova OV, Dzharullaeva AS, et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet. 2021;397(10275):671-81. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00234-8
6. Sadoff J, Gray G, Vandebosch A, Cárdenas V, Shuka-rev G, Grinsztejn B, et al. Safety and efficacy of single-dose Ad26.COV2.S vaccine against Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(23):2187-201. https://doi.org/10.1056/NEJMoa 2101544
7. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, Weckx LY, Folegat-ti PM, Aley PK, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet. 2021;397(10269):99-111. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32661-1
8. Cohen J. China'svaccine gambit.Science.2020.370(6522):1263-7. https://doi.org/10.1126/science.370.6522.1263
9. Xia S, Zhang Y, Wang Y, Wang H, Yang Y, Gao GF, et al. Safety and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine, BBIBP-CorV: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 trial. Lancet Infect Dis. 2021;21(1):39-51. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30831-8
10. Palacios R, Patiño EG, de Oliveira Piorelli R, Conde MTRP, Batista AP, et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled phase III clinical rial to evaluate the efficacy and safety of treating healthcare professionals with the adsorbed COVID-19 (inactivated) vaccine manufactured by Sinovac-PROFISCOV: a structured summary of a study protocol for a randomised controlledtrial. Trials. 2020;21(1):853. https:// doi.org/10.1186/s13063-020-04775-4
11. Heath PT, Galiza EP, Baxter DN, Boffito M, Browne D, Burns F, et al. Safety and efficacy of NVX-CoV2373 Cov-id-19 vaccine. N Engl J Med. 2021:NEJMoa2107659. https:// doi.org/10.1056/NEJMoa2107659
12. Онищенко ГГ, Сизикова ТЕ, Лебедев ВН, Борисевич СВ. Анализ перспективных направлений создания вакцин против COVID-19. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2020;20(4):216-27. [Onishchenko GG, Sizikova TE, Lebedev VN, Borise-vich SV. Analysis of promising approaches to COVID-19 vaccine development. BlOpreparaty. Profilaktika, diag-nostika, lechenie = BlOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2020;20(4):216-27 (In Russ.)] https://doi. org/10.30895/2221-996X-2020-20-4-216-227
13. Hobernik D, Bros M. DNA vaccines — how far from clinical use? Int J Mol Sci. 2018;19(11):3605. https://doi. org/10.3390/ijms19113605
14. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018:17(4);261-79. https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243
15. Khehra N, Padda I, Jaferi U, Atwal H, Narain S, Parmar MS. Tozinameran (BNT162b2) vaccine: the journey from preclinical research to clinical trials and authorization. AAPS Pharm-SciTech. 2021;22(5):172. https://doi.org/10.1208/s12249-021-02058-y
16. Dagan N, Barda N, Kepten E, Miron O, Perchik S, Katz MA, et al. BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine in a nationwide mass vaccination setting. N Engl J Med. 2021;384(15):1412-23. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2101765
17. Wise J. Covid-19: Pfizer BioNTech vaccine reduced cases by 94% in Israel, shows peer reviewed study. BMJ. 2021;372:n567. https://doi.org/10.1136/bmj.n567
18. Xie X, Liu Y, Liu J, Zhang X, Zou J, Fontes-Garfias CR. et al. Neutralization of SARS-CoV-2 spike 69/70 deletion, E484K
and N501Y variants by BNT162b2 vaccine-elicited sera. Nat Med. 2021:27(4);620-1. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01270-4
19. Thompson MG, Burgess JL, Naleway AL, Tyner HL, Yoon SK, Meece J, et al. Interim estimates of vaccine effectiveness of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 vaccines in preventing SARS-CoV-2 infection among health care personnel, first responders, and other essential and frontline workers — Eight U.S. locations, December 2020-March 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(13):495-500. http://doi.org/10.15585/mmwr.mm7013e3
20. Logunov DY, Dolzhikova IV, Zubkova OV, Tukhvatulin AI, Shcheblyakov DV, Dzharullaeva AS, et al. Safety and im-munogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia. Lancet. 2020;396(10255):887-97. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31866-3
21. Wold WS, Toth K. Adenovirus vectors for gene therapy, vaccination and cancer gene therapy. Curr Gene Ther. 2013;13:421-33. https://doi.org/10.2174/156652321366613 1125095046
22. Volpers C, Kochanek S. Adenoviral vectors for gene transfer and therapy. J Gene Med. 2004;6(S1):S164-71. https://doi. org/10.1002/jgm.496
23. Ковыршина АВ, Должикова ИВ, Гроусова ДМ, Балясин МВ, Ботиков АГ, Панина ЛВ и др. Комбинированная векторная вакцина для профилактики ближневосточного респираторного синдрома индуцирует формирование длительного протективного иммунного ответа к коро-навирусу БВРС-КоВ. Иммунология. 2020;41(2):135-43. [Kovyrshina AV, Dolzhikova IV, Grousova DM, Balyasin MV, Botikov AG, Panina LV, et al. A heterologous virus-vectored vaccine for prevention of Middle East respiratory syndrome induces long protective immune response against MERS-
CoV. Immunologiya = Immunology. 2020;41(2):135-43. (In Russ.)] https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-2-135-143
24. Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, Angus B, Becker S, Belij-Rammerstorfer S, et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2020;396(10249):467-78. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)31604-4
25. Román GC, Gracia F, Torres A, Palacios A, Gracia K, Harris D. Acute transverse myelitis (ATM): clinical review of 43 patients with COVID-19-associated ATM and 3 post-vaccination ATM serious adverse events with the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222). Front Immunol. 2021;12:653786. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.653786
26. Madhi SA, Baillie V, Cutland CL, Voysey M, Koen AL, Fairlie L, et al. Efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 Co-vid-19 vaccine against the B.1.351 variant. N Engl J Med. 2021;384(20):1885-98. http://doi.org/10.1056/NEJ-Moa2102214
27. Xia S, Duan K, Zhang Y, Zhao D, Zhang H, Xie Z, et al. Effect of an inactivated vaccine against SARS-CoV-2 on safety and immunogenicity outcomes: interim analysis of 2 randomized clinical trials. JAMA. 2020;324(10):951-960. https://doi. org/10.1001/jama.2020.15543
28. Tanriover MD, Doganay HL, Akova M, Güner HR, Azap A, Akhan S, et al. Efficacy and safety of an inactivated whole-virion SARS-CoV-2 vaccine (CoronaVac): interim results of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial in Turkey. Lancet. 2021:398(10296);213-22. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01429-X
29. Callaway E, Mallapaty S. Novavax offers first evidence that COVID vaccines protect people against variants. Nature. 2021;590(7844):17. https://doi.org/10.1038/d41586-021-00268-9
Об авторах / Authors
Онищенко Геннадий Григорьевич, д-р мед. наук, проф., акад. РАН. Gennadiy G. Onishchenko, Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of RAS. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0135-7258
Сизикова Татьяна Евгеньевна, канд. биол. наук. Tatyana E. Sizikova, Cand. Sci. (Biol.). ORCID: http://orcid.org/0000-0002-1817-0126
Лебедев Виталий Николаевич, д-р биол. наук, проф. Vitaliy N. Lebedev, Dr. Sci. (Biol.), Professor. ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6552-4599
Борисевич Сергей Владимирович, д-р биол. наук, проф., член-корр. РАН. Sergey V. Borisevich, Dr. Sci. (Biol.), Professor, Corr. Member of RAS. ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6742-3919
Поступила 13.05.2021 Received 13 May 2021
После доработки 06.08.2021 Revised 6 August 2021
Принята к публикации 03.09.2021 Accepted 3 September 2021
