CC BY
23ив
ЦЩВ
МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
УДК 616-089.5:616.89-008.452/.441.13:615.21
ГРНТИ 76.29.45
O.O. Havrylov
Postgraduate student of department of anesthesiology, intensive care and emergency medicine, National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsia
M.L. Gomon Medical doctor, professor, head of department of anesthesiology, intensive care and emergency medicine, National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsia
COMPARATIVE CHARACTERISTICS OF EFFECTIVENESS AND SAFETY OF ADJUVANT SEDATION OF PATIENTS WITH ALCOHOLIC DELIRIUM
Гаврилов Алексей Олегович
аспирант кафедры анестезиологии, интенсивной терапии и медицины неотложных состояний, Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Гомон Николай Лонгинович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии, интенсивной терапии и медицины неотложных состояний, Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ АДЪЮВАНТНОЙ СЕДАЦИИ ПАЦИЕНТОВ С АЛКОГОЛЬНЫМ ДЕЛИРИЕМ
DOI: 10.31618/ESSA.2782-1994.2021.4.75.171
Abstract. Chronic alcoholism is one of the factors of early mortality in the world. The most formidable complication of this addiction is the state of alcohol withdrawal with delirium. It is based on a long-term imbalance of the GABA and glutamatergic systems in the brain. Today, the search for an optimal sedation regimen that would be effective on the one hand, and, on the other hand, would have a sufficient safety profile, remains relevant.
Three sedation regimens with the addition of ketamine, sodium oxybutyrate and dexmedetomidine were investigated. All were compared with the traditional sedation (control) regimen and with each other. The control points of the study were the following parameters: the duration of the episode of delirium, hemodynamics, plasma cortisol and serotonin, laboratory parameters of the state of the kidneys and liver.
As a result of the study, we found that all of the proposed schemes had a shorter duration of delirium compared to the control. The shortest episodes of delirium were observed in the dexmedetomidine group. None of the proposed groups could adequately normalize hemodynamic parameters. We believe that the reason for this is both the peculiarities of the mechanism of action of the drugs we have chosen, and electrolyte imbalance, in particular, hypomagnesemia. The safety of our proposed sedation regimens requires further comprehensive research.
Резюме. Хронический алкоголизм является одним из факторов ранней смертности в мире. Наиболее грозным осложнением данной зависимости является состояние алкогольной абстиненции с делирием. В его основе лежит длительно формирующийся дисбаланс ГАМК- и глутаматергической систем в головном мозге. На сегодняшний день актуальным остается поиск оптимальной схемы седации, которая была бы с одной стороны, эффективной, а с другой, имела достаточный профиль безопасности.
Исследовано три схемы седации с добавлением кетамина, оксибутирата натрия и дексмедетомидина. Все они сравнивались с традиционной схемой седации (контролем) и между собой. Контрольными точками исследования были следующие параметры: продолжительность эпизода делирия, гемодинамика, кортизол и серотонин плазмы, лабораторные показатели состояния почек и печени.
В результате исследования мы выявили, что все предложенные нами схемы имели меньшую продолжительность делирия по сравнению с контролем. Наиболее короткие эпизоды делирия наблюдались в группе и использованием дексмедетомидина. Ни одна из предложенных групп не могла адекватно нормализовать показатели гемодинамики. Причиной этого мы считаем как особенности механизма действия выбранных нами препаратов, так и нарушения электролитного баланса, в частности, гипомагниемия. Безопасность предложенных нами схем седации требует дальнейшего всестороннего исследования.
Key words: alcoholic delirium, sedation, ketamine, sodium oxybutyrate, dexmedetomidine.
Ключевые слова: алкогольный делирий, седация, кетамин, оксибутират натрия, дексмедетомидин.
Постановка проблемы.
Злоупотребление алкоголем является одним из ведущих факторов смертности в мире.[14] Этиловый спирт по своему воздействию на центральную нервную систему (ЦНС) является седативным веществом.[7] При длительном его употреблении возникает дисбаланс тормозной и возбуждающей медиаторных систем ЦНС. Процессы торможения в основном происходят с помощью гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), которая является главным тормозным медиатором. Свой эффект ГАМК осуществляет через одноименные ГАМКа-рецепторы.
Продолжительное воздействие алкоголя на эти рецепторы приводит к их качественному изменению и уменьшению их количества.[6] В то же время происходит накопление в ЦНС глутамата, который является возбуждающим медиатором и осуществляет свою функцию через NMDA-рецепторы.[11] Переизбыток глутамата оказывает повреждающее действие на нейроны, называемое эксайтотоксичностью.[12] Параллельно с этим увеличивается количество КМБЛ-рецепторов.[10] Все это приводит к тому, что резкое прекращение употребления алкоголя запускает гиперактивацию ЦНС, формируя синдром его отмены. Одним из наиболее опасных проявлений алкогольной абстиненции является алкогольный делирий.
Анализ последних исследований и публикаций.
На сегодняшний день открытым остается вопрос об эффективной, и, в то же самое время, безопасной схеме седации пациентов с алкогольным делирием. Препаратами выбора для этого остаются бензодиазепины. Известно, что чем более продолжительно употребление алкоголя и чем больше было случаев алкогольных делириев в анамнезе, тем менее чувствительным к седации становится пациент.[9] С целью устранить подобный эффект резистентности, многими авторами предложены различные препараты для адъювантной, то есть дополнительной седации. Существуют данные об уменьшении риска дыхательных расстройств и снижении потребления диазепама при параллельной медленной инфузии кетамина.[13] Другие авторы заявляют о перспективности применения оксибутирата натрия за счет его химической схожести с ГАМК.[3] Еще одним многообещающим направлением в этом вопросе является использование
дексмедетомидина. [ 1 ]
Выделение нерешенных ранее частей общей проблемы.
В целом, наблюдается отсутствие единого подхода к седации при алкогольном делирии, который сочетал бы в себе, с одной стороны, достаточную эффективность, а с другой, обладал достаточным профилем безопасности.
Цель исследования.
Целью нашего исследования было сравнить эффективность и безопасность кетамина, оксибутирата натрия и дексмедетомидина в
качестве адъювантной седации при алкогольном делирии.
Изложение основного материала.
Исследование было проведено на базе блока интенсивной терапии наркологического отделения №1 Центра терапии зависимости "Социотерапия" г. Винницы, а также отделения анестезиологии и интенсивной терапии Калиновской центральной районной больницы.
Исследовано 72 пролеченных случаев алкогольного делирия. Средний возраст пациентов составлял 46,99±9,29 лет в диапазоне от 26 до 78 лет. Подавляющим большинством наших больных были мужчины - 65 (90,3%). Информированное согласие на участие в исследовании было получено от всех законных представителей пациентов.
Диагноз алкогольной абстиненции был верифицирован по диагностическим критериям Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, fifth edition (DSM-5)[5]. Тяжесть состояния отмены оценивалась по Clinical Institute Withdrawal Assessment of Alcohol Scale, Revised (CIWA-Ar)[4] и в момент поступления в стационар все пациенты имели более 20 баллов по вышеуказанной шкале. Наличие или отсутствие делирия у пациентов оценивалось с помощью Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU)[8] каждые 8 часов. Уровень седации-ажитации контролировался использованием Richmond agitation-sedation scale (RASS)[2] каждые 8 часов. Целевым уровнем седации по вышеуказанной шкале, который удерживался у всех наших пациентов, был диапазон от 0 до -2 баллов.
Все больные были рандомно распределены на 4 исследовательских группы. В контрольной группе (n=18) использовалась традиционная схема седации, включавшая в себя введение диазепама по 10-20 мг каждые 4-6 часов. При недостаточном уровне седации начинали дополнительную инфузию барбитуратов. В исследовательской группе №1 (n=18) после индукции седации 20 мг диазепама проводили длительную инфузию дексмедетомидина со скоростью 0,7 мкг/кг/час с дальнейшей ее коррекцией в зависимости от качества седации и состояния гемодинамики. При необходимости болюсно вводилось 10 мг диазепама. В исследовательской группе №2 (n=18) после введения 20 мг диазепама начинали инфузию кетамина в дозе 0,75 мг/кг/час, которая корректировалась в соответствии с уровнем седации, дополнительно делались болюсы 10 мг диазепама каждые 8 часов. В исследовательской группе №3 (n=18) после вводной седации 20 мг диазепама внутривенно давали оксибутират натрия (ГОМК) в суточной дозе 50 мг/кг, разделенной на три приема с дополнительными болюсами диазепама при необходимости. Всем пациентам во всех группах с целью профилактики синдрома Вернике-Корсакова дополнительно назначали тиамин в дозе 250 мг в сутки, а также корректировали водный баланс.
ив
ЦЩВ
В ходе нашего исследования контролировались, оценивались и сравнивались следующие параметры: продолжительность эпизода делирия, среднее артериальное давление (САД) и частота сердечных сокращений (ЧСС), уровень плазменного кортизола и серотонина, лабораторные показатели состояния почек (мочевина, креатинин) и печени (АЛТ, АСТ). Мониторинг показателей гемодинамики осуществлялся круглосуточно. Сравнивались физикальные и лабораторные данные, полученные в первый и третий день лечения.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы SPSS Statistica 28 версии. С целью определения статистической значимости различий мы использовали Т-критерий Вилкоксона для сравнения сравнения показателей в первый и третий день лечения внутри каждой группы, U-критерий Манна-Уитни для попарного сравнения результатов лечения между группами, а также H-критерий Крускалла-Уоллиса для сравнения между собой более двух групп. Выбор статистических критериев базировался на утверждении, что полученные нами данные не подчинялись нормальному закону распределения.
Статистически достоверным считалось различие с уровнем р<0,05.
При анализе полученных результатов по продолжительности делирия (табл. 1) оказалось, что у всех исследовательских групп данный показатель был достоверно ниже чем в контрольной группе, р<0,05. При этом в группе дексмедетомидина продолжительность делирия была достоверно ниже, чем в двух других исследовательских группах, р<0,05. Статистически значимой разницы между группами кетамина и оксибутирата выявлено не было, р>0,05. Такие результаты можно объяснить тем обстоятельством, что дексмедетомидин имеет принципиально другой механизм действия, а именно является а2-агонистом. Его использование позволяет повлиять на ЦНС сразу с нескольких точек приложения, что делает лечение делирия более быстрым.
Во всех исследовательских и контрольной группах мы наблюдали тенденцию к гипертензии (табл. 1). Все группы показали достоверное снижение уровня САД на третий день лечения, р<0,05. При попарном сравнении показателей САД на третий день лечения между контрольной и исследовательскими группами не было выявлено статистически значимой разницы, р>0,05. Клиническое наблюдение показало, что на третий день лечения в контрольной группе был 1 случай (5%) гипотонии, в группе дексмедетомидина - 1 случай (5%), в группе кетамина - 2 случая (10%), в группе оксибутирата натрия - ни одного случая. При этом гипертензия на третий день сохранялась у 2-х пациентов (10%) контрольной группы, у 3-х больных (15%) в группе кетамина и у 2-х пациентов (10%) группы оксибутирата натрия. В группе дексмедетомидина не было ни одного случая резистентной гипертонии.
При исследовании средних показателей ЧСС (табл. 1) в группах мы отметили, что во всех из них наблюдалась тенденция к тахикардии. На третий день лечения наблюдалось достоверное снижение данного показателя во всех группах, р<0,05, кроме той где использовался дексмедетомидин, р>0,05. При попарном сравнении с контролем показателей ЧСС на третий день только группа дексмедетомидина показала статистически значимую разницу, р<0,05. При клиническом наблюдении мы обнаружили, что тахикардия на третий день сохранялась у 1 пациента (5%) контрольной группы, у 8 больных (40%) группы дексмедетомидина, у 5 пациентов (25%) группы кетамина и у 3-х больных (15%) группы оксибутирата натрия. Случаев брадикардии ни в одной из групп выявлено не было.
Проанализировав полученные результаты мы можем предположить, что ни одна из предложенных схем не смогла равномерно нормализовать показатели гемодинамики. Это можно связать как с недостаточным и диссоциированным влиянием на гемодинамику оксибутирата натрия и кетамина соответственно, так и с дисбалансом электролитов, а именно магния.
Таблица 1.
Сравнение показателей эффективности и безопасности между группами
Контроль (n=18) Группа №1 (n=18) Группа №2 (n=18) Группа №3 (n=18) Значение р
Продолжительность делирия, дни 5,56±1,51 1,61±0,61 2,11±0,69 2±0,78 <0,001*
САД (день 1), мм.рт.ст. 107,78±11,06 104,17±5,89 107,61±8,15 108,33±8,96 0,391
САД (день 3), мм.рт.ст. 92,72±6,48 94,17±4,91 95,17±10,63 98,5±6,94 0,257
ЧСС (день 1), уд/мин 97,61±7,94 94,44±7,83 94,11±9,88 96,11±6,05 0,819
ЧСС (день 3), уд/мин 80,78±6,6 90,89±7,89 86,28±9,01 82,94±4,94 0,025*
Кортизол (день 1), нмоль/л 22,63±3,07 22,07±3,05 22,41±3,02 23,14±3,63 0,824
Кортизол (день 3), нмоль/л 18,88±2,43 15,98±2,11 18,08±2,6 18,57±2,4 0,035*
Серотонин (день 1), нг/мл 41,24±9,48 40,56±8,23 40,78±7,25 39,52±9,07 0,732
Серотонин (день 3), нг/мл 62,63±10,58 70,68±9,62 65,01±9,75 64,23±10,61 0,319
Мочевина (день 1), ммоль/л 7,01±1,92 5,15±1,57 5,36±1,67 6,49±0,85 0,024*
Мочевина (день 3), ммоль/л 7,14±0,85 5,82±2,34 5,76±1,05 8,11±0,75 0,002*
Креатинин (день 1), мкмоль/л 97,22±12,58 85,86±27,53 80,33±13,26 93,97±7,59 0,001*
Креатинин (день 3), мкмоль/л 96,94±11,37 89,2±16,96 91,5±9,25 103,52±7,37 0,071
АЛТ (день 1), мкмоль/(с*л) 1,19±0,48 1,38±0,28 1,28±0,2 1,1±0,28 0,232
АЛТ (день 3), мкмоль/(с*л) 1,27±0,39 1,78±0,33 1,24±0,29 1,09±0,21 0,153
АСТ (день 1), мкмоль/(с*л) 1,13±0,42 1,15±0,16 1,11±0,18 0,99±0,2 0,179
АСТ (день 3), мкмоль/(с*л) 1,11±0,32 1,88±0,63 1,17±0,33 0,96±0,17 0,138
• Данные представлены в виде М±с, где М - среднее значение, а с - среднее квадратическое отклонение;
• Значение р рассчитано с помощью Н-критерия Крускалла-Уоллиса: * - статистически достоверное различие.
При анализе показателей плазменного кортизола мы обратили внимание на тот факт, что практически у всех наших пациентов его значение в начале лечения было выше нормы. На третий день лечения мы наблюдали достоверное снижение показателей кортизола во всех группах, р<0,05. При попарном сравнении средних значений плазменного кортизола в третий день исследовательских групп с контрольной мы выявили достоверную разницу только у группы дексмедетомидина, р<0,05. При аналогичном сравнении исследовательских групп между собой средний показатель кортизола плазмы был достоверно ниже в группе дексмедетомидина, р<0,05.
Содержание серотонина в плазме крови в первый день лечения было снижено у всех наших пациентов. На третий день мы выявили достоверное повышение уровня данного биомаркера во всех группах, р<0,05. Попарное сравнение исследовательских групп с контрольной показало, что достоверная разница в среднем показателе серотонина с контролем выявлена
только в группе дексмедетомидина, р<0,05. Мы выявили статистически значимую разницу между уровнями серотонина в группах дексмедетомидина и оксибутирата натрия, р<0,05. При сравнении между собой групп кетамина и дексмедетомидина достоверной разницы не было обнаружено, р>0,05.
Полученные данные позволяют
предположить, что исследованные нами высокоточные биомаркеры (кортизол, серотонин) лучше всего реагируют на применение дексмедетомидина.
При исследовании лабораторных показателей состояния почек мы обнаружили следующие особенности: статистически значимое повышение уровня мочевины в плазме крови на третий день лечения было выявлено в группах кетамина и оксибутирата натрия, р<0,05. В контрольной группе и группе дексмедетомидина разница была статистически недостоверной, р>0,05. При этом уровень креатинина достоверно повышался во всех группах (р<0,05), кроме контрольной, р>0,05.
Анализ динамики АЛТ и АСТ как показателей состояния печени не выявил каких-либо
ив
ЩОВ
статистически значимых особенностей. Уровень АЛТ и АСТ во всех группах достоверно не изменялся, р>0,05.
Данные по влиянию предложенных схем седации на почки и печень, по-нашему мнению, являются несколько противоречивыми и требуют дальнейшего всестороннего исследования.
Выводы и предложения.
Адъювантная седация кетамином,
оксибутиратом натрия и дексмедетомидином позволяет сократить продолжительность делирия, при этом наиболее выраженный эффект достигался при использовании последнего.
Установлено, что влияние оксибутирата натрия, кетамина и дексмедетомидина на гемодинамику является недостаточным с точки зрения нормализации ее основных показателей. Одним из путей решения данной проблемы может быть рутинная диагностика электролитных нарушений, а именно определение уровня натрия и магния, а также адекватная их коррекция.
Наибольшее влияние на динамику биомаркеров (кортизол, серотонин) оказало использование дексмедетомидина.
Профиль безопасности всех предложенных нами схем требует дальнейшего всестороннего изучения.
Список литературы
1. Beg M, Fisher S, Siu D, Rajan S, Troxell L, Liu VX. Treatment of Alcohol Withdrawal Syndrome with and without Dexmedetomidine. Perm J.2016;20(2):49-53. doi:10.7812/TPP/15-113
2. Boettger S, Meyer R, Richter A, et al. Delirium in the intensive care setting dependent on the Richmond Agitation and Sedation Scale (RASS): Inattention and visuo-spatial impairment as potential screening domains. Palliat Support Care. 2020;18(2):148-157.
doi:10.1017/S1478951519000683
3. Busardo FP, Kyriakou C, Napoletano S, Marinelli E, Zaami S. Clinical applications of sodium oxybate (GHB): from narcolepsy to alcohol withdrawal syndrome. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19(23):4654-4663.
4. Eloma AS, Tucciarone JM, Hayes EM, Bronson BD. Evaluation of the appropriate use of a CIWA-Ar alcohol withdrawal protocol in the general hospital setting. Am J Drug Alcohol Abuse. 2018;44(4):418-425. doi:10.1080/00952990.2017.1362418
5. Grant BF, Goldstein RB, Saha TD, et al. Epidemiology of DSM-5 Alcohol Use Disorder: Results From the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions III. JAMA Psychiatry. 2015;72(8):757-766. doi:10.1001/jamapsychiatry.2015.0584
6. Hansen AW, Almeida FB, Bandiera S, et al. Correlations between subunits of GABAA and NMDA receptors after chronic alcohol treatment or withdrawal, and the effect of taurine in the hippocampus of rats. Alcohol. 2020;82:63-70. doi:10.1016/j.alcohol.2019.08.005
7. Harrison NL, Skelly MJ, Grosserode EK, et al. Effects of acute alcohol on excitability in the CNS. Neuropharmacology. 2017;122:36-45. doi:10.1016/j.neuropharm.2017.04.007
8. Kotfis K, Marra A, Ely EW. ICU delirium - a diagnostic and therapeutic challenge in the intensive care unit. Anaesthesiol Intensive Ther. 2018;50(2):160-167. doi:10.5603/AIT.a2018.0011
9. Langlois H, Cormier M, Villeneuve E, Hoffman RS, Longo C, Gosselin S. Benzodiazepine resistant alcohol withdrawal: What is the clinician's preferred definition?. CJEM. 2020;22(2):165-169. doi:10.1017/cem.2019.421
10. Mira RG, Tapia-Rojas C, Pérez MJ, et al. Alcohol impairs hippocampal function: From NMDA receptor synaptic transmission to mitochondrial function. Drug Alcohol Depend. 2019;205:107628. doi:10.1016/j.drugalcdep.2019.107628
11. Morisot N, Ron D. Alcohol-dependent molecular adaptations of the NMDA receptor system. Genes Brain Behav. 2017;16(1):139-148. doi:10.1111/gbb. 12363
12. Sabogal-Guáqueta AM, Hobbie F, Keerthi A, et al. Linalool attenuates oxidative stress and mitochondrial dysfunction mediated by glutamate and NMDA toxicity. Biomed Pharmacother. 2019;118:109295. doi:10.1016/j.biopha.2019.109295
13. Shah P, McDowell M, Ebisu R, Hanif T, Toerne T. Adjunctive Use of Ketamine for Benzodiazepine-Resistant Severe Alcohol Withdrawal: a Retrospective Evaluation. J Med Toxicol. 2018;14(3):229-236. doi:10.1007/s13181-018-0662-8
14. Stockwell T, Zhao J, Panwar S, Roemer A, Naimi T, Chikritzhs T. Do "Moderate" Drinkers Have Reduced Mortality Risk? A Systematic Review and Meta-Analysis of Alcohol Consumption and All-Cause Mortality. J Stud Alcohol Drugs. 2016;77(2):185-198. doi:10.15288/jsad.2016.77.185
