Эффективность и безопасность дексмедетомидина, галоперидола и диазепама в лечении делирия: сравнительное исследование Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ НАРУШЕНИИ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 615.214.2/.3.03:616.89-02:547.262

Линев Д.В.12, Ярошецкий А.И.1,3, Проценко Д.Н.14, Гельфанд Б.Р.1

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ДЕКСМЕДЕТОМИДИНА, ГАЛОПЕРИДОЛА И ДИАЗЕПАМА В ЛЕЧЕНИИ ДЕЛИРИЯ: СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

1Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, 117997, г. Москва; 2Городская клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова ДЗ г. Москвы, 117049, г. Москва; 3Городская клиническая больница № 67 им. Л.А. Ворохобова ДЗ г. Москвы, 123423, Москва; 4Городская клиническая больница им. С.С. Юдина ДЗ г. Москвы, 115446, г. Москва

Введение. Сравнить эффективность и безопасность применения дексмедетомидина, галоперидола и диазепа-ма для седации и лечения делирия у пациентов ОРИТ на фоне самостоятельного дыхания. Материал и методы. В простое моноцентровое проспективное сравнительное рандомизированное исследование в параллельных группах включено 66 пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) с делирием (оценка по шкале ISDSC (Intensive Care Delirium Screening Checklist) > 4 баллов) на самостоятельном дыхании. В группе дексмедетомидина (n = 20) для терапии делирия и седации использовали дексмедетомидин в виде постоянной инфузии с начальной скоростью 0,7 мкг/кг/ч с последующим титрованием дозы от 0,2 до 1,2 мкг/кг/ч для достижения целевого уровня седации (-1—(-2) балла по шкале RASS). В группе терапии диазепамом (n = 25) седацию начинали с 20 мг внутривенно, и при отсутствии эффекта - с последующим увеличением дозы до 40 мг и при отсутствии эффекта - до 50-60 мг в сутки (дозу выбирали индивидуально в зависимости от степени выраженности возбуждения и массы тела). В группе галоперидола (n = 21) терапию начинали с 5 мг в/в и при отсутствии эффекта - с последующим увеличением дозы до 10 мг, и при отсутствии эффекта - до 15 мг в сутки. Критерий эффективности лечения делирия - устранение основных симптомов делирия - дезориентации, галлюцинаций и возбуждения. Ежедневную оценку психического статуса осуществляли на основании оценок по шкалам DSM-4, CAM-ICU, ISDSC и RASS, также выделяли наличие следующих симптомов: психомоторного возбуждения (ажитации), галлюцинаций, дезориентации в месте, времени или собственной личности; оценивали побочные эффекты - гипотензию, брадикардию, гипоксемию.

Результаты. Длительность делирия составила 3 (2; 4) суток для группы дексмедетомидина, 5 (4; 6) суток для группы галоперидола и 6 (4; 8) суток для группы диазепама (p = 0,008). В течение пяти суток происходило уменьшение тяжести делирия при оценке по шкале ISDSC у всех пациентов, более выраженное в группе дек-смедетомидина. В группе галоперидола оценка по шкале ISDSC была выше, а количество переведённых пациентов меньше в течение первых пяти суток. В группе диазепама 13 пациентов имели симптомы делирия через 5 суток (p < 0,033 с 24 по 96 ч). Дезориентация при применении дексмедетомидина сохранялась только у 30% пациентов через двое суток, на четвёртые сутки дезориентирован был только 1 пациент (5%), в то время как при применении галоперидола дезориентация сохранялась до четырёх суток у 66,7% пациентов, а в группе диазепама дезориентация на четвёртые сутки сохранялась у 60% пациентов (p < 0,005 с 24 по 120 ч). В группах галоперидола и диазепама галлюцинации через 96 ч отмечены у 60 и 61,9%, соответственно, в то время как в группе дексмедетомидина через 96 ч галлюцинации отмечены только у 1 пациента (5%), у 55% пациентов они были купированы через 48 часов (p < 0,003 с 48 по 120 ч). Артериальная гипотензия (снижение АД более, чем на 20% от исходного) отмечена при увеличении дозы дексмедетомидина более 1,0 мкг/кг/ч (n = 3) и дозы галоперидола 15 мг/сут (n = 18), брадикардия отмечена у 1 пациента в группе дексмедетомидина. Применение диазепама в дозе 50-60 мг/сут (n = 17) и галоперидола в дозе 15 мг/сут приводило к развитию гипоксемии (n = 18). Заключение. Применение дексмедетомидина для седации и лечения делирия по сравнению с галоперидолом и ди-азепамом обеспечивает управляемую седацию пациента и более быстрый регресс основных клинических проявлений делирия - ажитации, дезориентированности и галлюцинаций при меньшей частоте побочных эффектов. Ключевые слова: делирий; дексмедетомидин; галоперидол; диазепам.

Для цитирования: Линев Д.В., Ярошецкий А.И., Проценко Д.Н., Гельфанд Б.Р. Эффективность и безопасность дексмедетомидина, галоперидола и диазепама в лечении делирия: сравнительное исследование. Анестезиология и реаниматология. 2017; 62(6): 442-448. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-6-442-448

Linev D.V.12, Yaroshetskiy A.I.13, Protsenko D.N.14, Gelfand B.R.1 THE EFFICACY AND THE SAFETY OF DEXMEDETOMIDINE, HALOPERIDOL AND DIAZEPAM FOR TREATMENT OF DELIRIUM: A COMPARATIVE STUDY

1 Pirogov Russian National Research Medical University, 117997, Moscow, Russia 2 Pirogov City Hospital № 1, 117049, Moscow, Russia 3 Vorokhobov City Hospital № 67, 123423, Moscow, Russia 4 Yudin City Hospital, 115446, Moscow, Russia Purposes ofthe study: comparative evaluation of the efficacy and safety ofdexmedetomidine, haloperidol and diazepam for sedation and treatment of spontaneously breathing ICUpatients with delirium.

Material and Methods. We include 66 spontaneously breathing patients with delirium (ISDSC (Intensive Care Delirium Screening Checklist) > 4 points) in the prospective single-centre randomized trial in parallel groups. In dexmedetomi-dine group (n = 20) we start iv dexmedetomidine 0.7 mcg/kg/h with dose titration from 0.2 to 1.2 mcg/kg/h based on

442

АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(6)

sedation level (the goal was -1(-2) RASS points). In diazepam group (n = 25) we start from 20 mg diazepam iv, in case of insufficient sedation dose were increased gradually: first 40 mg/day, then 50-60 mg/day (dose were titrated individually based on level of agitation and body weight). In haloperidol group we start from 5 mg iv, in case of insufficient sedation dose were increased gradually: first 10 mg, then 15 mg/day. Regression of disorientation, hallucinations and agitation were used as criteria for efficacious delirium treatment. We calculate DSM-4, CAM-ICU, ISDSC and RASS everyday (the biggest value during the day). Also we recorded presence of disorientation, agitation and hallucinations and side effects- hypotension, bradycardia and hypoxemia every day.

Results. Delirium duration was 3 (2; 4) days in dexmedetomidine group, 5(4; 6) days in haloperidol group and 6 (4; 8) days for diazepam group (p = 0.008). During the first 5 days ISDCS score decreased in all patients which were more pronounced in dexmedetomidine group, in haloperidol group ISDSC score were higher during 5 days, in diazepam group 13 patients had delirium on the 5th day (p < 0.033 from 24 to 96 h). In dexmedetomidine group disorientation revealed only in 30% patients after 48 h and only 1 patient had disorientation on the 4th day but in haloperidol group disorientation revealed in 66.7% of patients up to 4th day and in diazepam group - 60% of patients on the 4th day (p < 0.005 from 24 to 120 h). Hallucinations were present in 60 and 61.9% of patients in haloperidol and diazepam group on the 4th day, respectively. In dexmedetomidine group hallucinations were recorded only in 1 patient on the 4th day, and were absent in 55% ofpatients at 48 h (p<0.003 from 48 to 120 h). Hypotension was recorded if dexmedetomidine dose increased more than 1.0 mcg/kg/h and haloperidol dose 15 mg/day (n = 3). Bradycardia was recorded in 1 patient in dexmedetomidine group. Hypoxemia were recorded if diazepam dose was 50-60 mg/day (n = 17) and haloperidol dose was 15 mg/day (n = 18).

Conclusion. Use of dexmedetomidine in comparision with haloperidol and diazepam for treatment of spontaneously breathing ICU patients with delirium leads to controlled level of light sedation and more rapid regression of agitation, disorientation and hallucinations with less frequency of side effects. Keywords: delirium; dexmedetomidine; haloperidol; diazepam.

For citation: Linev D.V., Yaroshetskiy A.I., Protsenko D.N., Gel'fand B.R.. The efficacy and the safety of dexmedetomidine, haloperidol and diazepam for treatment of delirium: a comparative study. Anesteziologiya I reanimatologiya (Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology). 2017; 62(6): 442-448. (In Russ.). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-6-442-448

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgment. The study had no sponsorship. Received 26.09.17 Accepted 03.11.17

Введение. Делирий является частой проблемой отделений интенсивной терапии, значительно увеличивая длительность и стоимость лечения и ухудшая прогноз

[1-3].

На сегодняшний день разработанные практические рекомендации по медикаментозной терапии делирия далеки от совершенства: не установлены препараты первой, второй линий и препараты резерва, используемые группы лекарственных средств имеют небольшую доказательную базу, а инструкции к препаратам часто не позволяют использовать эти медикаменты для «терапии делирия», а только лишь для медикаментозной седации с высокой вероятностью развития разнообразных побочных эффектов [4]. В итоге, всё лечение делирия сводится не к патогенетически и клинически обоснованному лечению, а к купированию лишь одного его проявления - психомоторного возбуждения (ажитации). Возникающая при таком подходе избыточная седация часто приводит к целому спектру жизнеопасных побочных эффектов - аспирации, острой дыхательной недостаточности (ОДН), гипотензии, снижению сердечного выброса и нарушению моторики желудочно-кишечного тракта и т. д. [1-4].

Для корреспонденции:

Ярошецкий Андрей Игоревич, канд. мед. наук, зав. отделом анестезиологии и реаниматологии НИИ Клинической хирургии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, 117997, г. Москва. E-mail: dr.intensivist@gmail.com For correspondence:

Andrey I. Yaroshetskiy, MD, PhD, Head of anesthesiology and critical care Department of Research institute for Clinical Surgery at Pirogov Russian National Research Medical University, 117997, Moscow, Russia. E-mail: dr.intensivist@gmail.com

Information about authors:

Yaroshetskiy A.I.: http://orcid.org/0000-0002-1484-092X; Protsenko D.N.: http://orcid.org/0000-0002-5166-3280.

Проведённое в 2011 г. мультицентровое исследование в 55 ОРИТ нашей страны по практике медикаментозной седации продемонстрировало разнообразие подходов к выбору препаратов для лечения делирия, которые часто назначают с нарушением инструкции и без контроля уровня седации [5, 6]. Так, диазепам для седации использовали в подавляющем большинстве случаев (65%), несмотря на его делириогенный эффект, плохую управляемость, активные метаболиты и высокую частоту побочных эффектов, на втором месте - тиопентал натрия (15%), а более управляемый пропофол использовали только у 7% пациентов; галоперидол, который, согласно инструкции, показан для купирования «психомоторного возбуждения», был назначен всего лишь у 1,5% пациентов [5]. Объективный контроль уровня седации применяли только у 18,8% пациентов, причём в 58% случаев оценка уровня седации носила субъективный характер: опрос, осмотр, клинически, визуально и т. д. [5].

Несмотря на то что нейролептики являются препаратами для купирования «психомоторного возбуждения» и лечения любых психозов, психиатры редко ставят диагноз делирий, или психоз, и, соответственно, вместо нейролептиков назначают любые другие седативные препараты, чаще всего бензодиазепины [1, 5, 6].

Дексмедетомидин - новый препарат, который, согласно инструкции, показан только для «седации у взрослых пациентов, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения - седации Ричмонда (RASS)», несмотря на показанный в различных исследованиях эффект по уменьшению длительности делирия и выраженности его симптомов.

Современные международные рекомендации также не дают точного ответа на большинство вопросов по выбору медикаментозной терапии делирия, не определена роль

443

RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(6)

Таблица 1

Нозологическая характеристика обследованных пациентов

Патология

Число пациентов

Сахарный диабет I типа, субкомпенсация Хроническая алкогольная интоксикация Травма

Черепно-мозговая травма

Острое нарушение мозгового кровообращения

Ишемическая болезнь сердца

Острая хирургическая патология органов брюшнс полости (после оперативного вмешательства)

Отравление психотропными препаратами

Внебольничная пневмония

Только психические заболевания

n %

1 1,5

22 33,3

11 16,7

9 13,6

2 3,03

4 6,06

3 4,54

3,03 12,12

6,06

нейролептиков и нет полной сравнительной оценки различных препаратов из этой группы, нет достаточного количества данных по дексмедетомидину, а диазепаму отведена роль в терапии абстинентного синдрома. Кроме того, не определены схемы комбинаций препаратов [4, 17, 18].

Отсутствие единого подхода к лечению делирия и сравнительной оценки разных групп препаратов для терапии делирия и послужили побудительной причиной для начала нашего исследования и определили его цель и задачи.

Материал и методы. В простое проспективное сравнительное рандомизированное исследование в параллельных группах включены 66 пациентов (44 мужчины) в возрасте 45 (36; 53) лет (здесь и далее данные представлены в виде медианы и 25%; 75% процентилей в скобках) отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) для лечения больных сочетанной соматической и психиатрической патологией №№ 21 ГКБ №№ 1 им. Н.И. Пирогова за период с 2012 по 2016 гг.

Общими для всех больных были следующие критерии включения:

1. сочетание соматической и/или хронической психической патологии с развитием явлений острого психоза (делирия);

2. оценка по шкале ISDSC (Intensive Care Delirium Screening Checklist) > 4 баллов;

3. спонтанное дыхание;

4. возраст старше 18 лет.

Критериями исключения были необходимость проведения искусственной вентиляции лёгких, беременность и послеродовой период (42 сут после родов), сопутствующие неизлечимые заболевания в стадии декомпенсации.

Оценка по шкале APACHE II на день включения пациентов в исследование 12 (10-13) баллов, по шкале SOFA 3 (2-4) балла. Оценка психического статуса на момент включения: DSM-4 (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4-е изд.) (все критерии), CAM-ICU (Confusion Assessment Method for Intensive Care Unit) все 4 критерия, ISDSC 7 (6; 7) баллов, RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale) + 3(+2; +3) балла.

Рандомизацию осуществляли методом конвертов.

Нозологическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Целью исследования была сравнительная оценка эффективности и безопасности применения дексмедетомидина, галопери-дола и диазепама для седации и лечения делирия у пациентов ОРИТ па фопе самостоятельного дыхания.

Критерием эффективности седации было достижение степени сонливости или лёгкой седации (-1-(-2) балла по шкале RASS). Критерием эффективности лечения делирия - устранение основных симптомов делирия: дезориентации, галлюцинаций и ажитации (психомоторного возбуждения).

Для достижения цели были выделены 3 параллельные группы. В группе дексмедетомидина (n = 20) для терапии делирия и седации использовали дексмедетомидин в виде постоянной инфузии с начальной скоростью 0,7 мкг/кг/ч с последующим титрованием дозы от 0,2 до 1,2 мкг/кг/ч для достижения целевого уровня седации. В группе терапии диазепамом (n = 25) се-дацию начинали с 20 мг внутривенно и при отсутствии эффекта с последующим увеличением дозы до 40 мг, и при отсутствии эффекта - до 50-60 мг в сутки (дозу выбирали индивидуально в зависимости от степени выраженности возбуждения и массы тела). В группе галоперидола (n = 21) терапию начинали с 5 мг в/в, и при отсутствии эффекта - с последующим увеличением дозы до 10 мг, и при отсутствии эффекта - до 15 мг в сутки.

Конечными точками исследования были:

• длительность лечения в ОРИТ;

• длительность нарушений психического статуса (ажитации, галлюцинаций, дезориентации в месте, времени или собственной личности);

• оценка частоты побочных эффектов (гипотензия, гипоксе-мия, брадикардия);

• оценка максимальных безопасных доз препаратов (доза без документированного побочного эффекта).

Ежедневную оценку психического статуса осуществляли на основании оценок по шкалам DSM-4, CAM-ICU, ISDSC и RASS

Таблица 2

Сравнительная характеристика пациентов по подгруппам терапии

Показатель Группы психокоррекции P

Дексмедетомидин, n = 20 Диазепам, n = 25 Галоперидол, n = 21

Мужчины/женщины (% женщин) 16/4 (25%) 22/3 (14%) 16/5 (31%) 0,572

Возраст, лет 49 (39; 57) 43 (35; 51) 44 (35; 53) 0,391

Масса тела, кг 81,5 (74,0; 90) 86,0 (77,5; 91,0) 75,0 (67,5; 84,0) 0,101

APACHE II, баллы 13 (10; 15) 13 (10; 15) 13 (10; 14) 0,109

SOFA, баллы 3 (2; 4) 3 (2; 3) 4 (3; 4) 0,261

CAM-ICU, баллы 4 (4; 4) 4 (4; 4) 4 (4; 4) 1,000

RASS, баллы 3(1; 3) 3 (2; 3) 3 (2; 3) 0,261

ICSDSC, баллы 7 (6; 7) 7 (6; 7) 7 (6; 7) 0,738

444

АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(6)

25,00 -

0,00

ICS DSC

DSM

CAM Ш Заключение психиатра

Рис. 1. Диагностика делирия на основе оценки шкал DSM-4, САМ-1Си и ICSDSC и осмотра психиатрами.

(фиксировали наивысшее значение), также выделяли наличие следующих симптомов: психомоторного возбуждения (ажитации), галлюцинаций, дезориентации в месте, времени или собственной личности. Проводили ежедневную оценку влияния препаратов на соматический статус (фиксировали минимальный индекс PaO2/FiO2, минимальный уровень артериального давления, частоту сердечных сокращений). Также документировали длительность лечения в ОРИТ.

В табл. 2 представлены данные по сравнительной характеристике возраста, пола, тяжести состояния пациентов и оценке психического статуса в подгруппах терапии. Сравнение сопутствующих заболеваний между группами не выявило достоверных различий.

Исследование одобрено локальным Этическим комитетом.

Статистическую обработку данных осуществляли при помощи программы SPSS 19 for Mac (IBM Company, США) на компьютере MacBook Pro (Apple Inc, США). Производили оценку описательных статистик (частоты, медианы, 95%-ные доверительные интервалы, 25 и 75 процентили), расчёт частот, для сравнения распределений измеряемых величин в динамике использовали критерий Фридмана, для сравнения распределений в подгруппах - критерий Краскалла-Уоллиса, нулевую гипотезу отклоняли при p < 0,05. Для оценки длительности делирия строили кривую Каплана-Майера.

Результаты. Нами установлено соответствие диагностической точности для выявления делирия между шкалами DSM-4, CAM-ICU, ISDSC на момент включения пациентов в исследование. При осмотре пациентов независимыми врачами-психиатрами диагноз делирий был установлен только в 35 случаях, что составляет 53% от всего количества пациентов (рис. 1).

Длительность делирия в соответствии с критериями диагностики делирия составила 3 (2; 4) сут для группы дексмедетомидина, 5 (4; 6) суток для группы галоперидо-

8 1

6 -

л

I-

е (0 т

2 -

PI R

x

> J-

> ■j.

pj x

—L_J- г r

3 4 5 6 7 8 9 10 11 21 Продолжительность лечения в ОРИТ

Dexdor

BD

Haloperidol

Рис. 2. Продолжительность лечения в ОРИТ в подгруппах терапии: Dexdor - группа дексмедетомидина; BD - группа диазепама; Haloperidol - группа галоперидола.

ла и 6 (4; 8) сут для группы диазепама (р = 0,008). На рис. 2 (см. на 2-й стр. обложки) представлена длительность лечения в ОРИТ в исследуемых подгруппах.

Кривая продолжительности делирия в зависимости от выбранной схемы лечения делирия представлена на рис. 3, на котором обращает внимание длительный «хвост» госпитализации в ОРИТ среди пациентов группы диазепама. Так, некоторые пациенты из этой группы находились на лечении более 20 сут.

При оценке пациентов в динамике по шкале ISDSC выявлено, что в течение первых пяти суток (после которых были переведены из ОРИТ большинство пациентов) происходит уменьшение тяжести делирия при оценке по шкале ISDSC у всех пациентов, более выраженное в группе дексмедетомидина, в группе галоперидола оценка по шкале ISDSC была выше, а количество переведённых пациентов меньше в течение первых пяти суток, в группе диазепама более половины пациентов имели симптомы делирия через 5 суток (табл. 3).

При лечении делирия представляет интерес изучение влияния терапии на регресс основных симптомов делирия - ажитации, дезориентации и галлюцинаций.

Для сравнительной оценки влияния препаратов на степень ажитации и седации в динамике использовали шкалу RASS. В течение пяти суток лечения у большинства пациентов на фоне применения дексмедетомидина отмечен стабильный уровень сонливости или лёгкой седации, при применении диазепама через 24 ч у многих пациентов сохранялась ажитация, при применении галоперидола через 24 ч сохранялась ажитация с переходом с 48 по 120 ч на-

Таблица 3

Оценка симптомов делирия по шкале Т8ЭС8 и количество переведённых пациентов в группах лечения

ISDSC в группах Дексмедетомидин, n = 20 Диазепам, n = 25 Галоперидол, n = 21 p для ISDSC

исследования, часы ICDSC, баллы Переведены, n ICDSC, баллы Переведены, n ICDSC, баллы Переведены, n

24 5,50 (3,25; 6,75) 0 6,00 (5,00; 7,00) 0 6,00 (5,00; 6,00) 1 0,041

48 4,50 (3,00; 5,75) 4 5,00 (4,00; 6,00) 0 5,00 (4,00; 6,00) 1 0,033

72 3,00 (2,75; 4,25) 10 4,50 (3,75; 6,00) 3 4,00 (4,00; 5,00) 5 0,007

96 2,00 (2,00; 5,00) 14 4,00 (3,75; 5,00) 7 4,00 (4,00; 4,00) 10 0,005

120 3,00 (2,00; -) 17 4,00 (2,00; 4,00) 12 3,50 (3,00; -) 19 0,956

RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(6)

445

Таблица 4

Сравнительная оценка ажитации - седации в группах лечения

RASS, баллы Группы исследования

Дексмедетомидин, п = 20 Диазепам, п = 25 Галоперидол, п = 21 р

через 24 ч -1 (-2; 0) 2 (0,5; 3) 1 (-0,5; 2) 0,001

через 48 ч -1 (-2;0) 0(-2; 2) -3 (-3; -2) < 0,0001

через 72 ч -0,5 (-2; 0) -0,5 (-2; 1) -3 (-4; -3) 0,005

через 96 ч 0 (-0,5; 0) 0(-1; 1) -3 (-3; 0) 0,008

через 120 ч -1 (-2; -) 0(-1; 1) -2 (-3; -) 0,281

Таблица 5

Сравнительная оценка дезориентации в группах лечения

Дезориентация, п Группы исследования

Дексмедетомидин, п = 20 Диазепам, п = 25 Галоперидол, п = 21 р

через 24 ч 15 25 21 0,002

через 48 ч 6 25 20 < 0,0001

через 72 ч 2 20 20 < 0,0001

через 96 ч 1 15 14 < 0,0001

через 120 ч 0 10 8 0,005

блюдения в глубокую седацию (около -3 баллов по шкале RASS), различия между группами было достоверны с первых и до четырёх суток (табл. 4).

При сравнительной оценке влияния терапии на дезориентацию отмечено раннее исчезновение этого симптома при применении дексмедетомидина: дезориентация сохранялась только у 30% пациентов через двое суток, а на четвёртые сутки дезориентирован был только 1 пациент (5%), в то время как при применении галоперидола дезориентация сохранялась до четырёх суток у 66,7% пациентов. Аналогичная ситуация отмечена и в группе диа-зепама: дезориентация на четвёртые сутки сохранялась у 60% пациентов, различия между группами были достоверны с первых и до четвёртых суток (табл. 5).

Аналогичная ситуация отмечена и с регрессом галлюцинаторного синдрома. Так, в группах галоперидола и диазепама галлюцинации отмечали у большинства пациентов через 96 ч (60 и 61,9%, соответственно), в то время как в группе дексмедетомидина через 96 ч галлюцинации отмечены только у 1 пациента (5%), у большинства пациентов они были купированы через 48 часов, различия между группами были достоверны со вторых и до пятых суток (табл. 6).

В ходе терапии была оценена эффективность седатив-ного эффекта и побочные эффекты различных доз исследуемых препаратов. Целевым значением седации считали оценку по шкале RASS -1-(-2) балла.

Для дексмедетомидина мы начинали с дозы 0,7 мкг/кг/ч, добиваясь уровня седации от -1 до -2 баллов по RASS, при более глубокой седации дозу снижали до 0,4 мкг/кг/ч, и если оценка по шкале RASS сохранялась менее -2 баллов, то снижали ещё до 0,2 мкг/кг/ч. При стартовой дозе дексмедетомидина уровень седации составил -2 (-3; -2), при 0,4 мкг/кг/ч -2 (-3; -2), а при 0,2 мкг/кг/ч -1(-2; -1) балла по шкале RASS (различия между двумя последними дозировками достоверны с р = 0,002). У части пациентов (п = 8) ввиду неэффективности доза была увеличена до 1,0 мкг/кг/ч, при этом уровень седации составил -4 (-4; -3) балла по шкале RASS (различия достоверны по сравнению с 0,7 мкг/кг/ч с р = 0,014), а у 2 пациентов - до 1,2 мкг/кг/ч. У большинства пациентов подобранная эффективная доза составила 0,4-0,7 мкг/кг/ч. В диапазоне дозировок от 0,2 до 0,7 мкг/кг/ч изменения артериального давления были незначительны (99 (88; 123) мм рт. ст. при 0,7 мкг/кг/ч vs 99 (87; 103) мм рт. ст. при 0,4 мкг/кг/ч и 99 (92; 110) мм рт. ст. при 0,2 мкг/кг/ч, р = 0,467 между соседними дозировками в обоих случаях). Также незначительно было и изменение ЧСС в диапазоне дозировок от 0,2 до 0,7 мкг/кг/ч: 88 (71; 99) уд/мин при 0,7 мкг/кг/ч, 83 (74; 103) уд/мин при 0,4 мкг/кг/ч и 93 (81; 100) уд/мин при 0,2 мкг/кг/ч,

Таблица 6 Сравнительная оценка наличия галлюцинаций в группах лечения

Галлюцинации, п Группы исследования

Дексмедетомидин, п = 20 Диазепам, п = 25 Галоперидол, п = 21 р

Через 24 ч 20 25 21 0,867

Через 48 ч 9 25 21 < 0,0001

Через 72 ч 3 22 20 < 0,0001

Через 96 ч 1 15 13 < 0,0001

Через 120 ч 0 11 6 0,003

р = 0,673 между соседними дозировками в обоих случаях). Побочные эффекты были отмечены при увеличении дозы дексмедетомидина до 1,0 мкг/кг/ч и выше: у трёх пациентов отмечено снижение АД более, чем на 20% по сравнению с исходным, у четырёх пациентов снижение ЧСС более, чем на 15% по сравнению с исходным (различия не достигли достоверности виду малой выборки), у одного пациента зарегистрирована брадикардия с ЧСС 58 уд./мин. Влияния на оксигенацию при применении дексмедетомидина в применяемых дозировках от 0,2 до 1,2 мкг/кг/ч отмечено не было (индекс Ра02^Ю2: при 0,7; 0,4; 0,2; 1,0 и 1,2 мкг/кг/ч, соответственно: 342 (305;451) мм рт. ст. vs 369 (292; 454) мм рт. ст. vs 370 (322; 420) мм рт. ст., 310(265; 397) мм рт. ст. и 317 (288; -) мм рт. ст., р = 0,268).

В группе диазепама начинали с дозы 20 мг в сутки, при этом оценка по шкале RASS составила 2 (1; 3) балла, что потребовало увеличения дозы до 40 мг у 20(80%) пациентов, при этом оценка по шкале RASS составила 0 (-1; 1) балл (р = 0,002). У 17(68%) пациентов потребовалось дальнейшее увеличение дозы диазепама до 50-60 мг в сутки (дозу выбирали индивидуально в зависимости от степени выраженности возбуждения и массы тела), однако это привело к избытку седации: -3 (-4; -2) балла по шкале RASS (р < 0,0001). При увеличении дозы диазепама происходило снижение среднего артериального давления: со 100 (89,75; 107,4) мм рт. ст. на фоне 20 мг до 96,5 (85,5; 107,5) мм рт. ст. на фоне 40 мг диазепама (р = 0,046), при увеличении дозы до 50-60 мг АД по сравнению с дозой 40 мг достоверно не изменилось: 86 (73; 110) мм рт. ст (р = 0,546). При увеличении дозы диазепама отмечено влияние на индекс Ра02М02: снижение с 320 (269; 354) мм рт. ст. при 20 мг до 314 (246; 368) мм рт. ст. при 40 мг

446

АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(6)

(p = 0,564) и 282 (180; 310) мм рт. ст. при дозе диазепама 50-60 мг (p = 0,03 по сравнению с 40 мг).

В группе галоперидола начинали с дозы 5 мг, при этом сохранялось возбуждение (2(2; 3) балла по шкале RASS), что потребовало увеличения дозы у 18 (85,7%) пациентов до 10 мг, а затем до 15 мг (-1 (-2; 1) балл и -3(-3; -2) балла по шкале RASS, соответственно) (p < 0,0001 между первым и вторым и между вторым и третьим этапами), что часто приводило к избыточной седации. При увеличении дозы с 5 до 10 мг значительного изменения АД не произошло (98 (85; 109) мм рт. ст. vs 99 (80; 103) мм рт. ст., p = 0,637). Снижение АД отмечено при увеличении дозы с 10 до 15 мг (99(80; 103) мм рт. ст. vs 90 (70; 90) мм рт. ст., p < 0,0001). Одним из самых неблагоприятных побочных эффектов оказалось снижение индекса PaO2/FiO2 при увеличении дозировки галоперидола: с 230 (205; 300) мм рт. ст. до 207 (197; 262) мм рт. ст. при переходе от 5 к 10 мг, p < 0,0001, и до 198 (196; 201) мм рт. ст. при переходе с 10 до 15 мг (p = 0,02).

Обсуждение. Единственной группой препаратов, официально зарегистрированной в РФ для лечения пациентов с делирием, являются нейролептики. Применение любых седативных препаратов, включая бензодиазепины, пропо-фол и дексмедетомидин, не является юридическим основанием для лечения делирия, а только средством для се-дации. В нашем исследовании нейролептик галоперидол применяли только в одной группе пациентов, остальные пациенты получали препараты, разрешённые только для седации, что, к сожалению, соответствует рутинной практике ОРИТ в России [5].

Несмотря на прописанные в инструкции к галопери-долу показания к применению, в клинических рекомендациях 2013 г. по лечению боли, ажитации и делирия у взрослых пациентов ОРИТ («Clinical Practice Guidelines for the management of Pain, Agitation, and Delirium in Adult Patients in the Intensive Care Unit») указано следующее: «Не существует опубликованных доказательств, что лечение галоперидолом уменьшает длительность делирия у взрослых пациентов ОРИТ» [4]. Эти рекомендации основаны на нескольких исследованиях последних лет.

Первое мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование (МРКИ) MIND опубликовано лишь в 2010 г. [7]. В этом исследовании (n = 101) сравнили эффективность галоперидола, зиспразидона (атипичный нейролептик) и плацебо. Доза галоперидола составила 15 (11-17 мг), зиспразидона - 113 (81-140) мг. Достоверных отличий между группами по длительности делирия получено не было. Следует отметить, что на момент включения в исследование 35% пациентов в группе галоперидола, 32% пациентов в группе зиспразидона и 40% в группе плацебо были в коме, что существенно ограничивает интерпретацию результатов исследования.

В упомянутых выше рекомендациях 2013 г. [4] на вопрос: «уменьшают ли атипичные нейролептики длительность делирия у взрослых пациентов ОРИТ?» дан следующий ответ: «Атипичные нейролептики могут снижать длительность делирия у взрослых пациентов ОРИТ (категория доказательств С)», что основано на опубликованном в 2010 г. МРКИ по сравнению с эффективностью атипичного нейролептика кветиапина с плацебо у пациентов с делирием (n = 36) [8], где в группе кветиапина отмечено значительное уменьшение длительности делирия (36 (12; 87) часов vs 120 (60; 185) часов в группе плацебо, p = 0,006).

Применение хлорпромазина (известного у нас в стране как аминазин), вообще не рассматривают как терапию делирия первой линии ввиду выраженности побочных эффектов - гипотензии, тахикардии, аритмии, м-холиноблокирующего эффекта, снижения когнитивной

функции и даже проделириогенного эффекта (за счёт выраженной м-холиноблокируюшей активности) при схожей эффективности с галоперидолом [1].

Первое РКИ по лечению гиперактивного делирия дек-смедетомидином было опубликовано только в 2016 г. [9]. В этом исследовании в контрольной группе использовали пропофол у 90% пациентов, мидазолам у 15% пациентов и нейролептики у 19% пациентов, а группе дексмедетоми-дина к аналогичной терапии добавляли дексмедетомидин; всем пациентам проводили ИВЛ. В этом исследовании, которое достаточно полно соответствует реальной клинической практике, в группе дексмедетомидина отмечено более быстрое разрешение делирия (на 16 ч) и уменьшение длительности ИВЛ.

В 2014 г. опубликовано исследование по сравнительной эффективности дексмедетомидина и пропофола для седации и лечения делирия в кардиохирургии. В этом исследовании в группе дексмедетомидина отмечено уменьшение длительности лечения в ОРИТ (1,1 сут vs 2,6 сут, p = 0,006), однако в группе дексмедетомидина отмечено более частое развитие брадикардии (39% vs 11%, p = 0,004), а частота гипотензии была выше в группе пропофола (59% vs 32% в группе дексмедетомидина, p = 0,002) [10, 11].

В сравнительном исследовании дексмедетомидина и галоперидола для лечения делирия у пожилых пациентов с переломами шейки бедра (2012-2014 гг.) отмечено уменьшение длительности делирия на 30% по сравнению с га-лоперидолом, а также лучшая способность к кооперации с медицинским персоналом в группе дексмедетомидина [12].

Похожее сравнительное исследование по лечению послеоперационного делирия дексмедетомидином и галопе-ридолом опубликовано в 2017 г. [13]. В этом исследовании в группе дексмедетомидина также отмечено сокращение длительности делирия и сроков лечения в ОРИТ, быстрое наступление седативного эффекта и возможность кооперации с персоналом.

Что касается бензодиазепинов в лечении делирия, то эти препараты уже давно не рассматривают как средства седации и лечения делирия ввиду их проделириогенного эффекта, способности к кумуляции и выраженных осложнений [1, 4]. Так, в когортном исследовании, опубликованном в 2006 г., бензодиазепины увеличивают риск делирия при использовании их для седации пациентов при проведении ИВЛ, и этот эффект увеличивался с увеличением дозы [14]. В МРКИ MENDS, опубликованном в 2007 г., сравнили эффективность седации лоразепамом и дексме-детомидином при проведении ИВЛ у пациентов ОРИТ [15]. Исследование продемонстрировало, что бензодиазе-пины глубже угнетают сознание при одинаковой эффективности седации по сравнению с дексмедетомидином, в группе дексмедетомидина была меньше длительность делирия и комы.

В нашем исследовании мы целенаправленно сравнили 3 группы препаратов: нейролептики (галоперидол), которые официально рекомендованы для лечения делирия, бензоди-азепины, которые анестезиологи-реаниматологи и психиатры часто назначают для седации пациентов с делирием, и дексмедетомидин, который вошёл в рекомендации 2013 г. по лечению боли, ажитации и делирия у пациентов в ОРИТ как снижающий длительность делирия с категорией доказательств 2B, но не является официально зарегистрированным в России препаратом для лечения делирия.

Мы получили схожие с указанными выше исследованиями результаты по уменьшению длительности делирия при применении дексмедетомидина по сравнению с другими группами препаратов. Одно из основных отличий нашего исследования от многих, описанных выше, - применение седации на фоне самостоятельного дыхания, что позволило

RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(6)

447

детально оценить регресс основных симптомов делирия -ажитации, дезориентации и галлюцинаций, продемонстрировав более быстрое разрешение этих проявлений делирия в группе дексмедетомидина, превосходящее официально рекомендованный нейролептик галоперидол.

Мы не отметили высокой частоты гипотензии и бра-дикардии при применении дексмедетомидина в средних рекомендованных дозах, вероятно, потому, что использовали препарат не просто для седации пациентов в послеоперационный период [10, 11, 16], а для лечения пациентов с исходной артериальной гипертензией и тахикардией. Неожиданным эффектом оказалось развитие гипоксемии при применении галоперидола, которая была более выражена, чем при использовании диазепама, что требует проверки в дальнейших исследованиях.

Ограничениями нашего исследования можно считать отсутствие строгого протокола дозирования препаратов, что сближает результаты исследования с реальной клинической практикой отделений интенсивной терапии, когда дозы подбирают в зависимости от степени выраженности ажитации пациента.

Заключение

Применение дексмедетомидина для седации и лечения делирия по сравнению с галоперидолом и диазепамом обеспечивает управляемую седацию пациента и более быстрый регресс основных клинических проявлений делирия - ажитации, дезориентированности и галлюцинаций при меньшей частоте побочных эффектов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Аторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки.

ЛИТЕРАТУРА (п.п. 2-4, 7-9, 14, 15, 17 см. REFERENCES)

I. Гельфанд Б.Р., Краснов В.Н., ред. Острые психические расстройства в интенсивной терапии. Практическое руководство. М.: Московское информационное агентство; 2014.

5. Белышев С.Ю., Левит А.Л., Лейдерман И.Н., Байбиков В., Батаков Л., Башкирова А. и др. Контролируем ли мы седацию в ОРИТ? Результаты мультицентрового исследования. Анестезиология и реаниматология. 2012; 57(2): 72-7.

6. Белышев С.Ю., Левит А.Л. Седация в интенсивной терапии. Обзор современного состояния проблемы. Анестезиология и реаниматология. 2012; 57(3): 56-62.

10. Еременко А.А., Чернова Е.В. Применение дексмедетомидина для внутривенной седации и лечения делирия в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических пациентов. Анестезиология и реаниматология. 2013; 58(5): 4-8.

II. Еременко А.А., Чернова Е.В. Применение дексмедетомидина и пропофола для внутривенной седации в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических пациентов. Анестезиология и реаниматология. 2014; 59(2): 37-41.

12. Конкаев А.К., Бекмагамбетова Н.В. Сравнительный анализ седации дексмедетомидином и галоперидолом делирия у пожилых пациентов с переломами шейки бедра. Анестезиология и реаниматология. 2015; 60(1): 8-11.

13. Махлай А.В., Пасечник И.Н., Губайдуллин Р.Р., Онегин М.А. Стратегии седативной терапии у пациентов с послеоперационным делирием. Анестезиология и реаниматология. 2017; 62(2): 152-7.

16. Никода В.В., Грицан А.И., Еременко А.А., Заболотских И.Б., Киров М.Ю., Лебединский К.М. и др. Эффективность и безопасность применения дексмедетомидина для седации больных при проведении продлений ИВЛ в отделениях реанимации и интенсивной терапии (результаты Российского многоцентрового исследования). Анестезиология и реаниматология. 2015; 60(5): 47-53. 18. Муронов А.Е. Периоперационное ведение пациентов с алкогольной зависимостью. Вестник интенсивной терапии. 2017; (2): 61-8.

REFERENCES

1. Gel'fand B.R., Krasnov V.N., eds. Acute Psychotic Dysorders in Intensive Care. Textbook [Ostrye psikhicheskie rasstroystva v intensivnoy terapii. Prakticheskoe rukovodstvo]. Moscow: Moskovskoe informat-sionnoe agentstvo; 2014. (in Russian)

2. Ely E.W., Gautam S., Margolin R., Francis J., May L., Speroff T. et al. The impact of delirium in the intensive care unit on hospital length of stay. Intensive Care Med. 2001; 27(12): 1892-900.

3. Salluh J.I., Soares M., Teles J.M., Ceraso D., Raimondi N., Nava V.S. et al. Delirium epidemiology in critical care (DECCA): an international study. Crit. Care. 2010; 14(6): R210.

4. Barr J., Fraser G.L., Puntillo K., Ely E.W., Gelinas C., Dasta J.F. et al. Clinical Practice Guidelines for the management of Pain, Agitation, and Delirium in Adult Patients in the Intensive Care Unit. Crit. Care Med. 2013; 41(1): 263-306.

5. Belyshev S.Yu., Levit A.L., Leyderman I.N., Baybikov V., Batakov L., Bashkirova A. et al. Are we controlling the sedation in ICU? A multicenter study results. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2012; 57(2): 72-7. (in Russian)

6. Belyshev S.Yu., Levit A.L. Sedation in Intensive Care: a review of the State-of-the-Art. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2012; 57(3): 56-62. (in Russian)

7. Girard T.D., Pandharipande P.P., Carson S.S., Schmidt G.A., Wright P.E., Canonico A.E. et al. Feasibility, efficacy, and safety of antipsychotics for intensive care unit delirium: The MIND randomized, placebo-controlled trial. Crit. Care Med. 2010; 38(2): 428-37.

8. Devlin J.W., Roberts R.J., Fong J.J., Skrobik Y., Riker R.R., Hill N.S. et al. Efficacy and safety of quetiapine in critically ill patients with delirium: A prospective, multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled pilot study. Crit. Care Med. 2010; 38(2): 419-27.

9. Reade M.C., Eastwood G.M., Bellomo R., Bailey M., Bersten A., Cheung B. et al. Effect of Dexmedetomidine Added to Standard Care on Ventilator-Free Time in Patients with Agitated Delirium a Randomized Clinical Trial. J.A.M.A. 2016; 315(14): 1460-8.

10. Eremenko A.A., Chernova E.V. Dexmedetomidine use for intravenous sedation and delirium treatment during early postoperative period in cardiosurgical patients. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2013; 58(5): 4-8. (in Russian)

11. Eremenko A.A., Chernova E.V. Comparision of dexmedetomidine and propofol for short-term sedation in early postoperative period after cardiac surgery. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2014; 59(2): 37-41. (in Russian)

12. Konkaev A.K., Bekmagambetova N.V. Comparision of sedation with dexmedetomidine and haloperidol in patients with delirium after fractures of the femur. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2015; 60(1): 8-11. (in Russian)

13. Makhlay A.V., Pasechnik I.N., Gubaydullin R.R., Onegin M.A. Stratege sedation in patients with postoperative delirium. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2017; 62(2): 152-7. (in Russian)

14. Pandharipande P., Shintani A., Peterson J., Pun B.T., Wilkinson G.R., Dittus R.S. et al. Lorazepam Is an Independent Risk Factor for Tran-sitioning to Delirium in Intensive Care Unit Patients. Anesthesiology. 2006; 104(1): 21-6.

15. Pandharipande P., Pun B.T., Herr D.L., Maze M., Girard T.D., Miller R.R. et al. Effect of Sedation with Dexmedetomidine vs Lorazepam on Acute Brain Dysfunction in Mechanically Ventilated Patients: the MENDS randomized controlled trial. J,A,M,A. 2007; 298(22): 264453.

16. Nikoda V.V., Gritsan A.I., Eremenko A.A., Zabolotskikh I.B., Kirov M.Yu., Lebedinskiy K.M. et al. The efficacy and safety of dexme-detomidine for sedation of patients during prolonged mechanical ventilation in intensive care unit patients (Russian multicenter study results). Anesteziologiya i reanimatologiya. 2015; 60(5): 47-53. (in Russian)

17. Aldecoa C., Bettelli G., Bilotta F., Sanders R.D., Audisio R., Borozdina A. et al. European Society of Anaesthesiology evidence-based and consensus-based guideline on postoperative delirium. Eur. J. Anaesthesiol. 2017; 34(4): 192-214.

18. Muronov A.E. Perioperative treatment of patients with alcohol abuse. Vestnik intensivnoy terapii. 2017; (2): 61-8. (in Russian)

Поступила 26.09.2017 Принята к печати 03.11.2017

448

АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(6)