CC BY
5
Медико-биологические науки / Medicobiological sciences УДК 615.33:616.233/.616.24-085(470.323+478-25) DOI: 10.21626/vestnik/2022-04/05 EDN: LRXAUQ
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАЗНАЧЕНИЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ У БОЛЬНЫХ С ИНФЕКЦИЕЙ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ В УСЛОВИЯХ ТИПИЧНОЙ
ПРАКТИКИ Г.КУРСКА И Г.КИШИНЕВА
12 112 2 © Поветкин С.В. , Гикавый В.И. , Левашова О.В. , Корнилов А.А. , Бачински Н.Г. , Подгурски Л.А. ,
Цуркан Л.М.2, Сараев И.А.1
1 Курский государственный медицинский университет (КГМУ)
Россия, 305041, Курская область, г. Курск, ул. К. Маркса, д. 3 2 Государственный университет медицины и фармации им. Н. Тестемицану (ГУМФ им. Н. Тестемицану)
Республика Молдова, 2004, г. Кишинев, пр-т Штефан чел Маре ши Сфынт, д. 165
Цель: изучить структуру врачебных назначений антибактериальных лекарственных средств, применяемых у больных с различными вариантами инфекции бронхолегочной системы в условиях типичной практики г. Курска (Российская Федерация) и г. Кишинева (Республика Молдова).
Материалы и методы. Для оценки структуры назначения различных классов антибактериальных средств, используемых для терапии больных с инфекцией респираторной системы, проводили анкетирование врачей медицинских организаций г. Курска и г. Кишинева в период с октября 2019г. по январь 2020г. как одномоментное описательное исследование. В качестве модельных заболеваний взяты: острый бронхит с гнойной мокротой, обострение хронической обструктивной болезни легких с гнойной мокротой, нетяжелая внебольничная пневмония.
Результаты. Лидерами по назначению при остром бронхите с гнойной мокротой были цефалоспорины: в г. Курске их доля составила 24,0% (чаще всего назначался цефиксим), а в г. Кишиневе - 26,8% (лидерами были цефиксим и цефтриаксон). У больных с обострением хронической обструктивной болезни легких и гнойной мокротой врачи обеих когорт также чаще рекомендовали цефалоспорины: 29,4% и 36,1% для г. Курска и г. Кишинева, соответственно; среди них - цефиксим, цефтриаксон и цефотаксим были лидерами в г. Курске, в то время как в г. Кишиневе были приоритетны цефтриаксон, цефотаксим и цефуроксим аксетил. При нетяжелой внебольнич-ной пневмонии в г. Курске врачи предпочитали макролиды (чаще - азитромицин и кларитромицин), ингибиторо-защищенные пенициллины (чаще - амоксициллин/клавуланат) и цефалоспорины (преимущественно 3-го поколения), в г. Кишиневе чаще назначали цефалоспорины (в основном 3-го поколения) и пенициллины (в том числе ингибиторозащищенные), доля макролидов была существенно меньше.
Заключение. Врачи г. Кишинева и г. Курска реализуют фармакотерапию данного контингента больных в соответствии с современными клиническими рекомендациями; вместе с тем, фиксируются случаи нерационального применения отдельных лекарственных средств.
Ключевые слова: фармакоэпидемиология; фармакотерапия; острый бронхит; хроническая обструктивная болезнь легких; внебольничная пневмония; антибиотики.
Поветкин Сергей Владимирович - д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии, КГМУ, г. Курск. ORCID iD: 0000-0002-1302-9326. E-mail: clinfarm@kursknet.ru
Гикавый Виктор Иванович - д-р мед. наук, профессор, член-корреспондент Академии Наук Республики Молдова, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии, ГУМФ им. Н. Тестемицану, г. Кишинев. ORCID iD: 0000-0002-14125184. E-mail: pharmclin@yahoo.com
Левашова Оксана Васильевна - канд. мед. наук, доцент, доцент кафедры клинической фармакологии, КГМУ, г. Курск. ORCID iD: 0000-0002-4536-6263. E -mail: levashovaov@kursksmu.net
Корнилов Арсен Александрович - канд. мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии, КГМУ, г. Курск. ORCID iD: 0000-0002-0197-9826. E-mail: kornilovaa@kursksmu.net (автор, ответственный за переписку)
Бачински Николай Георгиевич - д-р мед. наук, зав. кафедрой фармакологии и клинической фармакологии, ГУМФ им. Н. Тестемицану, г. Кишинев. ORCID iD: 0000-0003-4854-5715. E-mail: nicolae.bacinschi@usmf.md
Подгурски Лилия Александровна - канд. мед. наук, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии, ГУМФ им. Н. Тестемицану, г. Кишинев. ORCID iD: 0000-0002-5922-7838. E-mail: pharmclin@yahoo.com
Цуркан Лучия Михайловна - канд. мед. наук, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии, ГУМФ им. Н. Тестемицану, г. Кишинев. ORCID iD: 0000-0003-1904-9464. E-mail: pharmclin@yahoo.com
Сараев Игорь Анатольевич - д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры внутренних болезней №2, КГМУ, г. Курск. ORCID iD: 0000-0001-5856-4894. E-mail: saraevia@kursksmu.net
Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) относятся к важнейшим нозологиям по распространенности, определяемой как ведущее место в структуре заболеваемости и преждевременной смертности населения. Например, вне-больничная пневмония (ВП) в середине текуще-
го десятилетия в странах Европы выявлялась у более чем 3 млн человек ежегодно, в Российской федерации - у около 1,5 млн человек ежегодно [1]. В Республике Молдова заболеваемость внебольничной пневмонией составляет
за последнее десятилетие 4-5,9 случаев на 1000 населения [2].
Среди неспецифических ИНДП лидирующие позиции по заболеваемости, длительности периода нетрудоспособности занимают острый бронхит (ОБ), ВП и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), а среди них две последние играют существенную роль и в структуре смертности [2-4]. В современной литературе накапливается все больше данных об увеличении в популяции доли тяжелых и затяжных форм этих нозологий с сопутствующей неблагоприятной тенденцией к повышению частоты осложнений: нагноительных процессов в плевральных полостях, абсцессов легкого, присоединения тяжелой дыхательной недостаточности, а в некоторых случаях - инфекционно-токсического шока. С точки зрения микробиологии в качестве этиологической особенности ИНДП следует отметить расширение спектра потенциальных возбудителей, что выдвигает особые требования к выбору рациональной фармакотерапии инфекционного процесса [5].
Не менее сложной проблемой остается частота нерациональных назначений при фармакотерапии ИНДП. Эти инфекции остаются не только наиболее частым поводом к назначению антибиотиков, но и главной ситуацией необоснованного или неоптимального их назначения. По данным статистики нерациональные терапевтические решения в выборе антибактериального препарата у больных ИНДП относятся к едва ли не самым частым ошибкам, возникающих в реальной клинической практике [6, 7].
В этом плане особенно важно осознавать необходимость рационального выбора антибактериальной терапии с учетом действующих клинических рекомендаций и протоколов лечения больных. Результаты многоцентровых рандомизированных клинических исследований, положенные согласно принципам доказательной медицины в основу современных рекомендаций, с каждым годом существенно расширяют имеющиеся данные об этиологической структуре ИНДП и резистентности антибактериальных препаратов к возбудителям [8, 9].
Подводя итог вышесказанному, следует заключить, что важным компонентом мониторинга рациональности выбора антибиотиков при ИНДП являются неинтервенционные исследования, в частности сравнительные межрегиональные фармакоэпидемиологические работы, позволяющие оценить на популяционном уровне рациональность назначаемой терапии и степень следования практикующими врачами положений действующих клинических рекомендаций [10-12].
Цель исследования: изучить структуру врачебных назначений антибактериальных лекарственных средств, применяемых у больных с различными вариантами инфекции бронхоле-гочной системы в условиях типичной практики г. Курска (Российская Федерация) и г. Кишинева (Республика Молдова).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для оценки структуры назначения различных классов антибактериальных средств, используемых для терапии больных с инфекцией респираторной системы, проводили анкетирование врачей медицинских организаций г. Курска и г. Кишинева в период с октября 2019 г. по январь 2020г. как одномоментное описательное исследование. В качестве моделей клинических ситуаций были выбраны следующие нозологии: ОБ с гнойной мокротой, обострение ХОБЛ с гнойной мокротой, нетяжелая ВП.
Каждому врачу предлагали анкету, включавшую общую информацию о респондентах и перечень вопросов, направленных на выяснение ряда фармакоэпидемиологических аспектов использования лекарственных препаратов, применяемых у больных с инфекцией бронхоле-гочной системы:
• специальность (терапевт, пульмонолог, другая специальность);
• место работы (стационар, поликлиника);
• стаж работы;
• частота использования различных классов антибактериальных средств, применяемых в определенных клинических ситуациях;
• частота назначения отдельных представителей каждого класса исследуемых препаратов, в зависимости от варианта рассматриваемой нозологии.
С помощью анкетирования мониторировали назначение следующих классов препаратов: пе-нициллины, цефалоспорины, ингибитороза-щищенные пенициллины и цефалоспорины, карбапенемы, макролиды, фторхинолоны, ами-ногликозиды, тетрациклины, гликопептиды, препараты других групп.
Условиями исследования не предусматривалось достижение однородности респондентов г. Курска и г. Кишинева по стажу, месту работы и специальности.
Общее число опрошенных врачей составило 160, из них 128 терапевтов в Курске и 32 врача (26 терапевтов, 5 пульмонологов и 1 кардиолог) - в Кишиневе. Распределение респондентов по месту работы было следующим: в г. Кишиневе - 25 (78,1%) и 7 (21,9%) докторов работали со-
ответственно в стационарных и амбулаторных учреждениях; все врачи г. Курска были сотрудниками поликлиник. Средний стаж работы у врачей г. Кишинева составил 18,9±11,2 лет, у коллег из г. Курска - 5 [2-10] лет.
Статистическую обработку данных проводили с помощью методов параметрической и непараметрической статистики [13, 14]. При сравнении дискретных величин в системе четырехпольных таблиц с помощью критерия х2, последний оценивали с коррекцией на непрерывность по Йетсу. При наличии в одном из полей таблицы 2^2 значения признака менее 5, использовали точный критерий Фишера. Результаты представляли в зависимости от характера распределения данных в виде M±SD или Ме [25-75 квартили]. Относительные показатели выражали в процентах. Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В результате анализа общих характеристик включенных в исследование врачей установили, что среди респондентов г. Курска и г. Кишинева имело место достоверное (р<0,001) отличие по соотношению терапевтов и специалистов другого профиля (100/0% и 81,2/18,8% соответственно), а также врачей стационарной и амбулаторной службы (0/100% и 78,1/21,9%, соответственно). Средний стаж работы респондентов г. Кишинева был достоверно больше (р<0,001), чем у коллег из г. Курска.
Результаты проведенного исследования показали, что у врачей г. Курска и г. Кишинева в большинстве случаев отсутствуют статистически значимые отличия в структуре назначений исследуемых классов антибактериальных препаратов, но при этом имеются определенные особенности использования отдельных групп антимикробных средств (табл. 1). Лидирующую позицию при всех трех рассматриваемых нозо-логиях в обоих регионах занимали цефалоспо-рины, достигая статистически значимых (р<0,05) различий между г. Курском и г. Кишиневом при сравнении тактики лечения ВП.
Пенициллины и макролиды чаще делили между собой 2-ое и 3-е места в структуре назначений врачами г. Курска и г. Кишинева. Пени-циллины практически в равной степени использовались при ОБ и ВП, в то время как при обострении ХОБЛ приоритет был отдан ингиби-торозащищенным формам. Различие по частоте выбора последней группы препаратов было достоверным (р<0,05) между регионами. Макролиды при ВП значительно чаще использовали
доктора г. Курска по сравнению с коллегами из г. Кишинева (р<0,01), при ОБ и ХОБЛ показатели были сопоставимы между собой.
В структуре назначений антибактериальных средств фторхинолоны чаще занимали четвертую позицию, однако частота их применения была больше в г. Курске и достигала достоверного уровня (р<0,01-0,001) при анализе тактики выбора данной группы при обострении ХОБЛ и ВП.
Следует также отметить выявленные достоверные различия по уровню использования карбапенемов - чаще (р<0,01-0,001) назначались врачами г. Кишинева при ОБ с гнойной мокротой и ХОБЛ, а также аминогликозидов - более высокая (р<0,01) частота применения в условиях г. Кишинева, что может быть обусловлено различием тактики лечения в стационарном и амбулаторном режимах.
Рассмотрение структуры назначения отдельных представителей в каждой из исследуемых групп антибактериальных препаратов выявило следующие особенности (табл.2). Лидером среди пенициллинов во всех случаях был амоксициллин, который чаще использовали врачи г. Курска, причем при ОБ и ВП отличия от аналогичного показателя в практике коллег из г. Кишинева были достоверными (р<0,001). Ампициллин при тех же нозологиях значимо чаще применяли доктора г. Кишинева. Из инги-биторозащищенных пенициллинов приоритетом у врачей обоих регионов пользовался амоксициллин с клавулановой кислотой, назначаемый в 52,6-75,5% случаев (в зависимости от рассматриваемой нозологии).
Из числа цефалоспоринов курские доктора наиболее часто применяли цефиксим, цефотак-сим, цефтриаксон, цефуроксим (суммарно в 3/4 случаев). У коллег из г. Кишинева указанный перечень препаратов нередко дополнялся цефоперазоном. Достоверные различия между регионами выявили при сравнении структуры применения цефуроксима и цефтриаксона при ВП (чаще в условиях г. Кишинева, р<0,01), а также при обострении ХОБЛ курские врачи значимо реже (р<0,001) назначали цефоперазон и чаще (р<0,01) цефиксим по отношению к своим коллегам из г. Кишинева.
Среди макролидов наиболее востребованными в обоих регионах были азитромицин и кларитромицин, в г. Курске значимую часть назначений занимал джозамицин (при всех исследуемых нозологиях). Статистически значимые (р<0,05) различия были выявлены для эритромицина (более часто использовался в г. Кишиневе при ОБ с гнойной мокротой), джозамицина (чаще применяли в г. Курске при ОБ с гнойной мокротой и ВП).
Таблица 1
Table 1
Структура (в %) назначения различных классов антибактериальных средств, применяемых для фармакотерапии заболеваний респираторного тракта врачами медицинских организаций
г. Курска и г. Кишинева
The structure (in %) of various classes of antibacterial agents prescribing used for pharmacotherapy of respiratory tract diseases by doctors
of medical organizations in Kursk and Chisinau
Группы антибактериальных средств Groups of antibacterial agents ОБ с гнойной мокротой AB with purulent sputum Обострение ХОБЛ с гнойной мокротой Exacerbation of COPD with purulent sputum Нетяжелая ВП Non-severe community-acquired pneumonia
Курск Kursk Кишинев Chisinau Курск Kursk Кишинев Chisinau Курск Kursk Кишинев Chisinau
Пенициллины Penicillins 18.2 22.5 6.9 9.5 12.8 17.6
Ингибиторозащи- щенные пенициллины Inhibitor-protected penicillins 20.5 14.4 22.1 15.8* 18.7 17.2
Цефалоспорины Cephalosporins 24.0 26.8 29.4 36.1 24.7 32.3*
Карбапенемы Carbapenems 0.7 3.8** 0.4 5.0*** 0.9 2.9
Макролиды Macrolides 19.3 16.3 14.7 15.4 20.5 11.8**
Фторхинолоны Fluoroquinolones 13.4 8.2 24.8 10.0*** 17.8 7 4***
Аминогликозиды Aminoglycosides 0.7 1.4 0.5 3.7** 1.7 2.9
Тетрациклины Tetracyclines 1.2 1.4 0.3 1.2 0.8 2.0
Гликопептиды Glycopeptides 0.2 1.4 0.2 1.2 0.4 1.5
Препараты других групп Other drugs 1.8 3.8 0.7 2.1 1.7 4.4
Примечание. Здесь и в таблице 2 - достоверность различий показателей между регионами: * - р<0,05; ** - р<0,01, *** - р<0,001.
Note. Here and in table 2 - the reliability of differences in indicators between regions: * - p<0.05; ** - p<0.01, *** - p<0.001. AB - acute bronchitis, COPD - chronic obstructive pulmonary disease.
Лидером в группе фторхинолонов в условиях фармацевтического рынка г. Курска был ле-вофлоксацин (39,6-46,2% назначений в зависимости от нозологии), в то время как у врачей г. Кишинева ведущим препаратом оказался ци-профлоксацин (35,3-40,0% назначений, соответственно). Достоверные различия между регионами по указанным препаратам были отмечены при анализе структуры назначений при ВП. Офлоксацин и моксифлоксацин доктора обоих городов применяли с варьирующей частотой, зависящей от конкретной нозологии, но не достигавшей уровня статистической значимости.
Представляя обсуждение результатов, полученных для когорты пациентов с ОБ, следует напомнить, что действующими клиническими рекомендациями при отсутствии дополнительных показаний применение антимикробных препаратов при ОБ не показано. С одной стороны, антибиотики при ОБ не оказывают достоверного влияния на динамику заболевания, с другой - способствуют повышению резистентности бактерий к антимикробной фармакотерапии. Тем не менее, многими авторами признается, что кашель с гнойной мокротой у больных ОБ может являться показанием,
Таблица 2
Table 2
Структура (в %) назначения врачами медицинских организаций г. Курска и г. Кишинева представителей (наиболее востребованных) различных классов лекарственных средств, для фармакотерапии
заболеваний респираторного тракта
The structure (in %) of prescribing by doctors of medical organizations in Kursk and Chisinau representatives of (the most popular) various classes of drugs for the pharmacotherapy of respiratory tract diseases
Группы антибактериальных средств Groups of antibacterial agents Антибактериальные препараты Antibacterial agents ОБ с гнойной мокротой AB with purulent sputum Обострение ХОБЛ с гнойной мокротой Exacerbation of COPD with purulent sputum Нетяжелая ВП Non-severe community-acquired pneumo nia
Курск Кишинев Курск Кишинев Курск Кишинев
Kursk Chisinau Kursk Chisinau Kursk Chisinau
Пенициллины Ампициллин Ampicillin 5.7 25.6*** 10.0 13.0 3.0 27.8***
Penicillins Амоксициллин Amoxicillin 88.7 57.5*** 80.0 65.2 89.5 55.6***
Ингибиторо- защищенные пенициллины Inhibitor-protected penicillins Амоксициллин + сульбактам Amoxicillin + sulbactam 21.7 20.0 11.7 13.2 14.3 17.1
Амоксициллин + клавулановая кислота 67.5 60.0 70.3 52.6 75.5 60.0
Amoxicillin + clavulanic acid
Цефуроксим аксетил Cefuroxime axetil 10.7 8.9 10.6 19.5 10.7 16.7*
Цефотаксим Cefotaxime 23.6 10.8 23.0 19.5 24.0 12.1
Цефалоспорины Cephalosporins Цефтриаксон Ceftriaxone 20.7 19.6 23.5 23.0 20.7 30.3*
Цефиксим Cefixime 24.3 19.6 27.0 11.5** 24.0 18.2
Цефоперазон Cefoperazone 5.0 12.5 2.9 14.9*** 5.0 7.6
Эритромицин Erythromycin 4.4 17.7* 5.8 8.1 4.7 4.2
Макролиды Джозамицин Josamycin 23.9 5.9* 31.8 8.1 24.3 4.2*
Macrolides Кларитромицин Clarithromycin 40.7 38.2 36.5 43.3 32.7 54.1
Азитромицин Azithromycin 31.0 38.2 25.9 40.5 38.3 37.5
Офлоксацин Ofloxacin 11.4 29.4 16.0 4.2 7.5 20.0
Фторхинолоны Ципрофлоксацин Ciprofloxacin 14.0 35.3 19.4 37.5 9.7 40.0**
Fluoroquinolones Левофлоксацин Levofloxacin 43.0 17.6 39.6 29.1 46.2 13.3*
Моксифлоксацин Moxifloxacin 17.7 5.9 14.6 20.8 20.4 6.7
для стартового назначения антибактериальной терапии [15-18], поэтому в настоящее исследование включали рекомендации респондентов по назначению антибактериальных лекарственных средств именно этим пациентам.
На сегодняшний день нет согласованной позиции клинических рекомендаций относительно выбора АБП у больных ОБ, поскольку проведенные рандомизированные клинические исследования не выявили статистически значимых отличий между основными классами препаратов (пенициллинами, цефалоспоринами, макролидами и респираторными фторхиноло-нами) по показателю излечения или улучшения при ОБ. Имеющиеся в литературе данные позволяют рекомендовать таким больным амокси-циллин, амоксициллин/клавуланат, азитроми-цин и кларитромицин [19].
В нашем исследовании препаратами-лидерами по назначению при ОБ с гнойной мокротой были цефалоспорины: в г. Курске их доля составила 24,0% (чаще всего назначался цефиксим), а в г. Кишиневе - 26,8% (лидерами были цефиксим и цефтриаксон). Второе место в г. Курске заняли ингибиторозащищенные пе-нициллины - 20,5% назначений (чаще всего назначался амоксициллин/клавуланат), в то время как в г. Кишиневе - незащищенные формы пенициллинов - 22,5% назначений (лидером был амоксициллин). Третье место осталось за макролидами - 19,3% и 16,3% для г. Курска и г. Кишинева, соответственно (курские врачи чаще всего предпочитали кларитромицин, Кишиневские - кларитромицин и азитромицин).
В аналогичном по дизайну фармакоэпиде-миологическом исследовании Филатовой К.А., 2016 при анализе историй болезни пациентов с диагнозом острый бронхит среди антибактериальных препаратов также лидировали цефалос-порины (39% от всех назначений), второе место занимали ингибиторозащищенные пеницил-лины (21%) и различные фторхинолоны (21%); макролиды были назначены в 11% случаев, соответственно [20]. Особенно следует учесть тот факт, что при назначении фармакотерапии врачами в этом исследовании не были оценены вышеназванные показания к назначению антибактериальной терапии при ОБ и ее получали 100% пациентов. Интересен также зарубежный опыт в отношении этих больных. Так, в проведенных ранее в Испании исследованиях АБП по поводу ОБ получали более чем 80% пациентов, аналогичные подходы демонстрировали врачи из США и других стран [21, 22].
В качестве противоинфекционной фармакотерапии у больных с обострением ХОБЛ и гнойной мокротой врачи обеих исследуемых когорт чаще всего рекомендовали цефалоспорины:
29,4% и 36,1% для г. Курска и г. Кишинева, соответственно; среди них - цефиксим, цефтриаксон и цефотаксим были лидерами в г. Курске, в то время как в г. Кишиневе были приоритетны це-фтриаксон, цефотаксим и цефуроксим аксетил. Второе и третье места в г. Курске заняли фторхинолоны и ингибиторозащищенные пе-нициллины (24,8% и 22,1%, соответственно), в г. Кишиневе - ингибиторозащищенные пени-циллины и макролиды (15,8% и 15,4%, соответственно).
Действующие клинические рекомендации по ХОБЛ [3, 23] и зарубежные авторы [24, 25] рекомендуют выбор терапии у таких пациентов согласовывать с тяжестью течения заболевания и наличием факторов риска. С учетом дизайна исследования под эти рамки в клинических рекомендациях попадают: категория больных ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения без факторов риска (в этом случае рекомендованы пенициллины, макролиды и цефалоспорины 3-го поколения), а также категория пациентов с ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения с наличием факторов риска (препараты выбора - ингибиторозащищенные пенициллины и респираторные фторхинолоны). Обновленные в 2022г. Международные рекомендации GOLD [26] предлагают выбор ингибиторозащищенных аминопенициллинов, макролидов, в некоторых случаях - тетрациклинов.
Сопоставляя полученные результаты с данными литературы, следует привести результаты исследования Видякиной Е.Э, Мальчиковой С.В., 2016, по результатам которого 23,9% больных на амбулаторном этапе получали ингибитороза-щищенные пенициллины, 13,4% - макролиды, 16,4% - цефалоспорины 3-го поколения, соответственно [27]. Также авторы отмечают назначение фармакотерапии, не имеющей доказательной базы у этого контингента больных: витамин Е, глюконат кальция и др.
Следует отметить, что во многих случаях фармакоэпидемиологические исследования были проведены для стационарных случаев назначения антибиотиков, а сама структура их назначений претерпевала изменения в ответ на оптимизацию клинических рекомендаций. Так. Бочанова Е.Н. и соавт., 2015 продемонстрировали, что приоритет в назначениях принадлежал цефтриаксону, левофлоксацину и азитромици-ну, что соответствовало действующим на тот момент клиническим рекомендациям [28].
При анализе когорты больных с нетяжелой ВП было установлено, что в г. Курске практикующие врачи предпочитали назначать макролиды (чаще - азитромицин и кларитромицин), ингибиторозащищенные пенициллины (чаще -амоксициллин/клавуланат) и цефалоспорины
(преимущественно 3-го поколения). Их Кишиневские коллеги чаще назначали цефалоспори-ны (в основном 3-го поколения) и пенициллины (в том числе ингибиторозащищенные), доля макролидов была существенно меньше.
Клинические рекомендации предусматривают разделение пациентов с нетяжелой ВП на две категории. К первой отнесены больные без сопутствующих заболеваний, не принимавшие за последние 3 месяца системные антибиотики 2 дня и более и не имеющие дополнительных факторов риска (к ним относятся пребывание в доме престарелых или других учреждениях длительного ухода, наличие госпитализаций по любому поводу в течение 2-х суток и более в предшествующие 90 дней, внутривенная терапия, наличие сеансов диализа или лечение ран в домашних условиях в предшествующие 30 дней). В этом случае препарат выбора -амоксициллин внутрь, альтернатива - азитро-мицин или кларитромицин внутрь. Ко второй категории относят больных, имеющих вышеперечисленные критерии, повышающие риск инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями. В этом случае препараты выбора - пероральные ингибиторозащищенные пенициллины, альтернатива - пероральные респираторные фторхинолоны [29].
В исследовании Дерюшкина В.Г. и соавт., 2019, проведенному в г. Москва у больных с вне-больничной пневмонией в амбулаторной практике лидерами антибактериальной терапии были амоксициллин/клавуланат (49,0%), амокси-циллин (25,5%) и различные цефалоспорины (15,7%) [30]. Авторы исследования пришли к выводу, что предпочитаемая терапия не полностью соответствовала действующим клиническим рекомендациям.
Эти же авторы в другом, фармакоэкономи-ческом исследовании [31] также отмечают, что существенная доля расходов (около 50%) была связана с назначением цефалоспоринов, не указанных в рекомендациях в числе препаратов первого выбора, из них 30,54% приходилось на цефтриаксон. Доля макролидов составила 18,67%, амоксициллина - всего 5,23%. Опыт ряда зарубежных исследований демонстрирует аналогичную тенденцию. Так, в работе Trinh НТ и соавт., 2015 [32] 29,3% больных ВП получали це-фалоспорины третьего поколения, среди получавших комбинацию антибиотиков (в большинстве случаев необоснованную) доля этих препаратов достигала 40,4%.
Таким образом, сопоставление структуры назначений различных классов антибактериальных препаратов, применяемых для терапии больных с инфекцией респираторной системы, с действующими клиническими рекомендация-
ми, свидетельствует о том, что врачи г. Кишинева и г. Курска реализуют фармакотерапию данного контингента больных в соответствии с требованиями современных протоколов и рекомендаций по ведению пациентов с указанной патологией. Вместе с тем, фиксируются случаи нерационального назначения отдельных лекарственных средств, не имеющих приоритетного положения в схемах фармакотерапии пациентов с рассматриваемыми нозологиями.
Учитывая, что средний стаж работы анкетированных врачей г. Кишинева достоверно превалировал над аналогичным показателем у коллег из г. Курска, кроме того, имело место отличие по числу респондентов, имеющих различную специализацию, а также работающих в амбулаторных и стационарных учреждениях, это могло, в определенной мере, повлиять на выбор препаратов, назначаемых для фармакотерапии больных с инфекцией респираторной системы.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ Авторы заявляют об отсутствии финансирования.
ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРОВ Поветкин С.В. - разработка концепции исследования, редактирование текста статьи; Гикавый В.И. -разработка дизайна исследования, критический пересмотр текста статьи; Левашова О.В. - набор и систематизация материала, написание текста статьи; Корнилов А.А. - набор и систематизация материала, систематизация и анализ данных литературы, сопоставление полученных и литературных данных; Ба-чински Н.Г. - разработка концепции исследования, редактирование текста статьи; Подгурски Л.А. -набор и систематизация материала, систематизация и анализ данных литературы, сопоставление полученных и литературных данных; Цуркан Л.М. -набор и систематизация материала, формулировка заключения; Сараев И.А. - статистическая обработка данных.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Зайцев А.А. Современный взгляд на режимы антимикробной терапии внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2016;24(12):786-790 [Zaitsev A.A. Modern view on antimicrobial therapy regimens for community-acquired infections of the lower respiratory tract. Russian medical inquiry. 2016;24(12):786-790 (in Russ.)]. EDN: WHKNON.
2. Pneumonia comunitara la adult. Protocol clinic national. Chisinau. 2020. 39p. [Community-acquired Pneu-
monia in the adult. National clinical Protocol. Chis-inau. 2020. 39 p. [(in Rom.)].
3. Bronhopneumopatia obstructiva cronica. Protocol clinic national. Chisinau. 2020. 39p. [Chronic obstructive bronchopneumopathy. National clinical Protocol. Chisinau. 2020. 39 p. [(in Rom.)].
4. Белевский А.С., под ред. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2014 г.) перевод. Москва: Российское респираторное общество, 2014:92. [Belevsky A.S., ed. Global strategy for the diagnosis, treatment and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (revision 2014) translated. Moscow: Russian Respiratory Society, 2014: 92. (in Russ.)].
5. Мавзютова Г.А., Кузовкина О.З., Галиева Г.А., Ха-санова Г.Ф., Мавзютова А А. Этиологические и иммунологические особенности инфекций нижних дыхательных путей. Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН. 2019;(3):10 [Mavzyutova G.A., Kuzovkina O.Z., Galieva G.A., Khasanova G.F., Mavzyutova A.A. Etiological and immunological features of lower respiratory tract infections. Byulleten' Orenburgskogo nauchnogo tsentra UrO RAN. 2019;(3):10 (in Russ.)]. DOI:10.24411/2304-9081-2019-13019. EDN: PXSAQB.
6. Синопальников А.И. Внебольничные инфекции нижних дыхательных путей: подходы к рациональной антибактериальной терапии. Болезни органов дыхания. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2017;(1):45-51 [Sinopalnikov A. I. Community-acquired infections of the lower respiratory tract: approaches to rational antibacterial therapy. Bolezni organov dykhaniya. Prilozheniye k zhurnalu Consilium Medicum. 2017;(1):45-51 (in Russ.)]. DOI: 10.26442/2075-1753_19.11.1.45-51.
EDN: ZSMBFN.
7. Синопальников А.И. Антибиотики и внеболь-ничные инфекции нижних дыхательных путей. Кому? Какой? Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019;26(5):47-60 [Si-nopalnikov A. I. Antibiotics and community-acquired infections of the lower respiratory tract. To whom? Which one? Klinicheskaya mikrobiologiya i anti-mikrobnaya khimioterapiya. 2019;26(5):47-60 (in Russ.)]. DOI: 10.18565/pharmateca.2019.5.47-60. EDN: FXUBVI.
8. Синопальников А.И., Романовских А.Г. Внеболь-ничные инфекции нижних дыхательных путей у взрослых: диагностика и антимикробная химиотерапия. Эффективная фармакотерапия. 2014;(40):28-43 [Sinopalnikov A.I., Romanov-skikh A.G. Community-acquired lower respiratory tract infections in adults: diagnosis and antimicrobial chemotherapy. Effektivnaya farmakoterapiya. 2014;(40):28-43 (in Russ.)]. EDN: SXMYVL.
9. Лазарева Н.Б. Амбулаторная терапия инфекций нижних дыхательных путей. Медицинский совет. 2012;(3):8-11 [Lazareva N.B. Outpatient therapy of lower respiratory tract infections. Medical council. 2012;(3):8-11 (in Russ.)]. EDN: OYGCWL.
10. Зайцев А.А. Эпидемиология и фармакотерапия инфекций нижних дыхательных путей: место
«защищенных» аминопенициллинов. Медицинский совет. 2018;(15):76-81 [Zaitsev A. A. Epidemiology and pharmacotherapy of lower respiratory tract infections: the place of "protected" aminopeni-cillins. Medical council. 2018;(15):76-81 (in Russ.)]. DOI: 10.21518/2079-701X-2018-15-76-81. EDN: VBMBQX.
11. Крамарев С.А., Гречуха Е.О. Аспекты лечения инфекций нижних дыхательных путей с точки зрения клинических руководств разных стран (бронхиолит, бронхит, внебольничная пневмония). Актуальная инфектология. 2019;7(4):181-188 [Kramarev S. A., Grechukha E.O. Aspects of the treatment of lower respiratory tract infections from the point of view of clinical guidelines from different countries (bronchiolitis, bronchitis, community-acquired pneumonia). Aktual'naya infektologiya. 2019;7(4):181-188 (in Russ.)]. DOI: 10.22141/2312-413x.7.4.2019.178878. EDN: IKNLSW
12. Bacinschi N., Plesca C., Caracas A., Vasilache E., Stirba D., Gutu I. Terapia antibacteriana a pneumoni-ilor comunitare. Buletinul Academiei de Stiin^e a Moldovei. Stiin^e medicale. 2021;1(69):116-120. [Bacinschi N., Plesca C., Caracas A., Vasilache E., Shtirba D, Gutu I. antibacterial therapy of community pneumonias. Bulletin of the Academy of Sciences of Moldova. Medical Sciences. 2021 ;1(69):116-120 (in Rom.)]. DOI: 10.52692/1857-0011.2021.1-69.
13. Боровиков, В. П., Боровиков И.П. Statistica: стат. анализ и обработка данных в среде Windows. Москва: Информационно-издательский дом «Филинъ», 1998. 608 c. [Borovikov, V. P., Borovi-kov I.P. Statistica: stat. data analysis and processing in the Windows environment. Moscow: Informatsionno-izdatel'skiy dom «Filin"», 1998. 608 p. (in Russ.)].
14. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Москва: Практика, 1998. 459 c. [Glants S. Medico-biological statistics. Moscow: Praktika, 1998. 459 p. (in Russ.)].
15. Острый бронхит у взрослых. Клинические рекомендации. Москва, 2022. 40с. [Acute bronchitis in adults. Clinical recommendations. Moscow. 2022. 40p. (in Russ.)].
16. Wark P. Bronchitis (acute). BMJ Clin Evid. 2015:1508.
17. Зайцев А.А., Кулагина И.Ц. Фармакотерапия острого бронхита. Consilium medicum. 2012;(14): 16-21 [Zaitsev A.A., Kulagina I.T. Pharmacotherapy of acute bronchitis. Consilium medicum. 2012;(14): 16-21 (in Russ.)]. EDN: RAIFPJ.
18. Mainous A.G. 3rd, Saxena S., Hueston W.J., Everett C.J., Majeed A. Ambulatory antibiotic prescribing for acute bronchitis and cough and hospital admissions for respiratory infections: time trends analysis. J R Soc Med. 2006;99(7):358-362.
DOI: 10.1177/014107680609900719.
19. Дворецкий Л.И. Пожилой больной острым и хроническим бронхитом: Ключевые вопросы антибактериальной терапии. Фарматека. 2015;6(299):39-45 [Dvoretsky L.I. Elderly patient with acute and chronic bronchitis: Key issues of antibacterial therapy. Pharmateca. 2015;6(299):39-45 (in Russ.)]. EDN: TQANER.
20. Филатова К.А. Фармакоэпидемиологический анализ антибактериальной терапии острого бронхита в амбулаторной практике. Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2016;6(5):935 [Filatova K. A. Pharmacoepidemiological analysis of antibacterial therapy of acute bronchitis in outpatient practice. Bulletin of medical Internet conferences. 2016;6(5):935 (in Russ.)]. EDN: XCYYPB.
21. Picazo J.J., Pеrez-Cecilia E., Herreras A., Grupo DIRA en Atencrnn Primaria. Respiratory infections outside the hospital. DIRA study. Enferm Infec Microbiol Clin. 2003;21:410-416. DOI: 10.1016/s0213-005x(03)72978-4.
22. Gonzales R., Steiner J.F., Sande M.A. Antibiotic prescribing for colds, upper respiratory tract infections, and bronchitis by ambulatory care physicians. JAMA. 1997;278:901-904.
23. Хроническая обструктивная болезнь легких. Клинические рекомендации. Москва, 2021. 60с. [Chronic obstructive pulmonary disease. Clinical recommendations. Moscow, 2021. 60p. (in Russ.)].
24. Wilson R., Anzueto A., Miravitlles M., Arvis P., Alder J., Haverstock D., Trajanovic M., Sethi S. Moxi-floxacin versus amoxicillin/clavulanic acid in outpatient acute exacerbations of COPD: MAESTRAL results. Eur Respir J. 2012;40(1):17-27.
DOI: 10.1183/09031936.00090311.
25. Yoon H.I., Lee C.H., Kim D.K., Park G.M., Lee S.M., Yim J.J., Kim J.Y., Lee J.H., et al. Efficacy of levofloxa-cin versus cefuroxime in treating acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2013;8:329-334.
DOI: 10.2147/C0PD.S41749.
26. The Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD (updated 2022), the Pocket Guide (updated 2022). 2022. 177p.
27. Видякина Е.Э., Мальчикова С.В. Изучение типичной практики ведения больных хронической обструктивной болезнью легких на амбулаторном этапе. Практическая медицина. 2016;3(95): 22-24 [Vidyakina E.E., Malchikova S.V. The study of the typical practice of managing patients with chronic obstructive pulmonary disease at the outpatient stage. Prakticheskaya meditsina. 2016;3(95):22-24 (in Russ.)]. DOI: 10.21518/2079-701X-2016-19-158-160. EDN: WAIBUX.
28. Бочанова Е.Н., Зырянов С.К., Демко И.В., Гордее-ва Н.В., Головина Н.И. Фармакоэпидемиология антибактериальных препаратов в пульмоноло-
гии (на примере отделения пульмонологии краевой клинической больницы). Клиническая фармакология и терапия. 2015;24(4):95-98 [Bochano-va E.N., Zyryanov S.K., Demko I.V., Gordeeva N.V., Golovina N.I. Pharmacoepidemiology of antibacterial drugs in pulmonology (on the example of the Department of pulmonology of the regional clinical hospital). Clinical pharmacology and therapy. 2015;24(4):95-98 (in Russ.)]. EDN: VPRAPL.
29. Внебольничная пневмония у взрослых. Клинические рекомендации. Москва, 2021. 96с. [Community-acquired pneumonia in adults. Clinical recommendations. Moscow. 2021. 96p. (in Russ.)].
30. Дерюшкин В.Г., Тернавский А.П., Ульянова Е.А., Гацура С.В. Выбор антибиотика при внебольнич-ной пневмонии - результаты опроса врачей и анализ реальной амбулаторной практики. Качественная клиническая практика. 2019;(4):50-54 [Deryushkin V.G., Ternavsky A.P., Ulyanova E.A., Gatsura S.V. The choice of an antibiotic for community-acquired pneumonia - the results of a survey of doctors and an analysis of real outpatient practice. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2019;(4):50-54 (in Russ.)]. DOI 10.1016/2588-0519-2019-4-50-54. EDN: IPOVEA.
31. Дерюшкин В.Г., Тернавский А.П., Гацура С.В. Фармакоэкономический анализ назначения антимикробных препаратов первого выбора для амбулаторного лечения нетяжелой внебольнич-ной пневмонии. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020;13 (4):329-336 [Deryushkin V.G., Ter-navsky A.P., Gatsura S.V. Pharmacoeconomical analysis of the appointment of antimicrobial drugs of the first choice for outpatient treatment of mild community-acquired pneumonia. Farmakoekonomika. Sov-remennaya farmakoekonomika i farmakoepidemi-ologiya. 2020;13 (4):329-336 (in Russ.)]. DOI: 10.17749/2070-
4909/farmakoekonomika.2020.048. EDN: BJOUME.
32. Trinh H.T., Hoang P.H., Cardona-Morrell M., Nguyen H.T., Vu D.H., Dong P.T., Cao T.T., Nguyen S.T., et al. Antibiotic therapy for inpatients with community-acquired pneumonia in a developing country. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2015;24(2):129-136. DOI: 10.1002/pds.3614.
Поступила в редакцию 14.09.2022 Подписана в печать 23.12.2022
Для цитирования: Поветкин С.В., Гикавый В.И., Левашова О.В., Корнилов А.А., Бачински Н.Г., Подгурски Л.А., Цуркан Л.М., Сараев И.А. Сравнительная фармакоэпидемиологическая характеристика назначений антибактериальных препаратов, применяемых у больных с инфекцией нижних дыхательных путей в условиях типичной практики г. Курска и г. Кишинева. Человек и его здоровье. 2022;25(4):44-53. РР1: 10.21626М^тк/2022-4/05. ЕР№ LRXAUQ_
COMPARATIVE PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL CHARACTERISTICS OF ANTIBACTERIAL DRUGS PRESCRIPTIONS USED IN PATIENTS WITH LOWER RESPIRATORY TRACT INFECTION
IN A TYPICAL PRACTICE IN KURSK AND CHISINAU
© Povetkin S.V.1, Gikavy V.I.2, Levashova O.V.1, Kornilov A.A.1, Bachinsky N.G.2, Podgursky L.A.2,
Tsurkan L.M.2, Saraev I.A.1
1 Kursk State Medical University (KSMU)
3, K. Marx St., Kursk, Kursk region, 305041, Russian Federation 2 Nicolae Testemitanu State University of Medicine and Pharmacy (N. Testemitanu USMF)
165, Stefan cel Mare si Sfint av., Chisinau, 2004, Republic of Moldova
Objective: to study the structure of medical prescriptions for antibacterial drugs used in patients with various types of infection of the bronchopulmonary system in the conditions of typical practice in Kursk (Russian Federation) and Chisinau (Republic of Moldova).
Materials and methods. In order to assess the structure of prescribing various classes of antibacterial agents used to treat patients with infections of the respiratory system, a survey of doctors from medical organizations in Kursk and Chisinau was conducted in the period from October 2019. to January 2020 as a one-time descriptive study. As model diseases are taken: acute bronchitis with purulent sputum, exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease with purulent sputum, non-severe community-acquired pneumonia.
Results. The leaders in prescription for acute bronchitis with purulent sputum were cephalosporins: in Kursk, their share was 24% (cefixime was most often prescribed), and in Chisinau, 26.8% (leaders were cefixime and ceftriaxone). In patients with exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and purulent sputum, doctors from both cohorts also more often recommended cephalosporins: 29.4% and 36.1% for Kursk and Chisinau, respectively; among them, cefixime, ceftriaxone and cefotaxime were leaders in Kursk, while ceftriaxone, cefotaxime and cefuroxime axetil were the priorities in Chisinau. For non-severe community-acquired pneumonia, doctors in Kursk preferred macrolides (more often - azithromycin and clarithromycin), inhibitor-protected penicillins (more often - amoxicillin/clavulanate) and cephalosporins (mainly of the 3rd generation), in Chisinau, cephalosporins (mainly of the 3rd generation) and penicillins (including inhibitor-protected) were more often prescribed, the proportion of macro-lides was significantly less.
Conclusion. Doctors from Chisinau and Kursk implement pharmacotherapy for this group of patients in accordance with modern clinical guidelines; at the same time, cases of irrational use of certain medicines are recorded.
Keywords: pharmacoepidemiology; pharmacotherapy; acute bronchitis; chronic obstructive pulmonary disease; community-acquired pneumonia; antibiotics.
Povetkin Sergey V. - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology, KSMU, Kursk, Russian Federation. OR-CID iD: 0000-0002-1302-9326. E-mail: clinfarm@kursknet.ru
Ghicavii Victor I. - Dr. Sci. (Med.), University Professor, Correspondent of ASM, Professor a the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, N. Testemitanu USMF, Chisinau, Republic of Moldova. ORCID iD: 0000-0002-1412-5184. E-mail: pharmclin@yahoo.com
Levashova Oksana V. - Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology, KSMU, Kursk, Russian Federation. ORCID iD: 0000-0002-4536-6263. E-mail: levashovaov@kursksmu.net
Kornilov Arsen A. - Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology, KSMU, Kursk, Russian Federation. ORCID iD: 0000-0002-0197-9826. E-mail: kornilovaa@kursksmu.net
Batchinschi Nicolae G. - Dr. Sci. (Med.), University Professor, Head of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, N. Testemitanu USMF, Chisinau, Republic of Moldova. ORCID iD: 0000-0003-4854-5715. E-mail: nicolae.bacinschi@usmf.md
Pjdgurschi Lilia A. - Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, N. Testemitanu USMF, Chisinau, Republic of Moldova. ORCID iD: 0000-0002-5922-7838. E-mail: pharmclin@yahoo.com
Turcan Lucia M. - Cand. Sci. (Med.), Associate Professor at the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, N. Testemitanu USMF, Chisinau, Republic of Moldova. ORCID iD: 0000-0003-1904-9464. E-mail: pharmclin@yahoo.com
Saraev Igor A. - Dr. Sci. (Med.), Professor, Professor of Department of Internal Diseases No. 2, KSMU, Kursk, Russian Federation. ORCID iD: 0000-0001-5856-4894. E-mail: saraevia@kursksmu.net
critical revision of the text of the article; Levashova O.V. - collection and systematization of the material, The authors declare the absence of obvious and potential con- Writing the text of the article; Kornilov A.A. - collection and sys-
fhcts of interest related to the publication of this article. tematization of material, systematization and analysis of literature
data, comparison of received and literary data; Bachinsky N.G. -development of the research concept, editing the text of the article; The authors state that there is no funding for the study. Podgursky L.A. - collection and systematization of material, sys-
tematization and analysis of literature data, comparison of received AUTHORS CONTRIBUTION and literary data; Tsurkan L.M. - collection and systematization of
material, formulation of conclusion; Saraev I.A. - statistical data
CONFLICT OF INTEREST
SOURCE OF FINANCING
Povetkin S.V. - development of the research concept, editing of the article text; Gikavy V.I. - development of research design,
processing.
Received 14.09.2022 Accepted 23.12.2022
For citation: Povetkin S.V., Gikavy V.I., Levashova O.V., Kornilov A.A., Bachinsky N.G., Podgursky L.A., Tsurkan L.M., Saraev I.A. Comparative pharmacoepidemiological characteristics of antibacterial drugs prescriptions used in patients with lower respiratory tract infection in a typical practice in Kursk and Chisinau. Humans and their health. 2022;25(4):44-53. DOI: 10.21626/vestnik/2022-4/05. END: LRXAUQ
