CC BY
48УДК: 616.33-008.17-031+616-08:615
Сравнительная эффективность некоторых ингибиторов протонной помпы при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
И.Л. Кляритская, Е.В. Тарасенко
Крымский государственныймедицинский университет им. С. И. Георгиевского, Симферополь
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ингибиторы протонной помпы, пантасан
А ктуальность гастроэзофаге /_\ альной рефлюксной болез А. Жди (ГЭРБ) обусловлена высокой распространенностью данного заболевания, развитием такого грозного осложнения как пищевод Барретта, который повышает риск развития аденокарциномы пищевода, а также других осложнений; существенными затратами на лечение и значимо нарушенным качеством жизни пациентов, в связи с чем заболевание приобретает медико-социальное значение. ГЭРБ является кислотозависимым заболеванием, возникающим на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного канала. Изжога является основной жалобой и наблюдается примерно у 80
% пациентов с ГЭРБ. Типичными жалобами при ГЭРБ являются также регургитация, реже ретро-стернальная боль, отрыжка, дис-фагия, тошнота, вздутие живота, быстрое насыщение и другие. В зависимости от наличия или отсутствия поражения слизистой оболочки пищевода различают эндоскопически эрозивную рефлюкс-ную болезнь и эндоскопически негативную рефлюксную болезнь.
Цели идеальной терапии ГЭРБ состоят в том, чтобы излечить повреждения слизистой оболочки при наличии таковых, эффективно устранить клиническую симптоматику, предотвратить рецидивы и осложнения и улучшить качество жизни пациентов.
В настоящее время в лечении
ГЭРБ применяются следующие препараты: антациды и альгина-ты, блокаторы Н9-гистаминовых рецепторов, прокинетики и ингибиторы протонной помпы.
Существует прямая корреляция между продолжительностью и выраженностью антисекреторных эффектов различных антисекреторных средств и скоростью заживления эзофагита. Для заживления повреждений слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ необходимо поддержание внутриже-лудочного рН > 4 не менее 18 часов в сутки. Этим эффектом обладают только ингибиторы протонной помпы (ИПП). Все ИПП представляют собой слабые основания, что предопределяет их накопление в зонах с низким значе-
нием рН (в организме человека это исключительно секреторные канальцы париетальных клеток), в кислой среде они превращаются в активную субстанцию — сульфо-намид, который затем реагирует с молекулами цистеина Н+ - К+ АТ-Фазы, образуя ковалентную связь, в результате чего активность фермента необратимо блокируется. Это объясняет почему антисекреторный эффект этих препаратов продолжается значительный период времени после снижения их концентрации в плазме крови.
Известны несколько поколений ИПП: омепразол, ланзопра-зол, пантопразол, рабепразол, эзо-мепразол.
Механизм действия различных представителей класса ИПП одинаков, различия относятся в основном к фармакокинетике и фармакодинамике. Обзор исследований показал, что несмотря на ряд общих свойств, характерных для всех блокаторов протонного насоса, между ними существуют и клинически значимые различия, влияющие на ход лечения. ИПП первых поколений (омепразол, ланзопразол, пантопразол) имеют следующие характеристики: отсроченное начало ингибировання кислотообразования, недостаточное ингибирование кислотообразования в ночное время (ночные прорывы с эпизодами рН ниже 4), изменчивость биодоступности препаратов, их возможное взаимодействие с системой цхггохрома Р 450 (особенно у пациентов пожилого возраста). Это проявляется во взаимодействии с другими лекарственными средствами — омепразол замедляет выведение из организма диазепама, варфарина, фенитоина; ланзопразол повышает клиренс теофиллина. Клиническая эффективность омепразо-ла, ланзопразола не всегда достигается при использовании стандартных доз и повышается при увеличении дозы в несколько раз. В меньшей степени эти недостатки присущи пантопразолу.
Препараты нового поколения рабепразол (париет) и эзомепра-
зол (нексиум) лишены многих недостатков, свойственных предыдущим. Рабепразол отличается от других препаратов этой фармакологической группы более сбалансированным метаболизмом, который проходит не только в печени при участии СУР 2С19 цитохрома Р450, (как остальные препараты этой группы), но и в большей степени путем неэнзиматических превращений. Это, с одной стороны, обусловливает отсутствие взаимодействий рабепразола с диазе-памом, фенигоииом, варфарином и другими лекарственными средствами, а с другой стороны, определяет отсутствие генетически детерминированного полиморфизма СУР 2С19, характерного для других ИПП. Последнее обстоятельство крайне важно для клиники, поскольку обеспечивает стабильность метаболизма, клиренса и биодоступности препарата, а, следовательно, и постоянство его мощного антисекреторного эффекта уже с первых часов приема [3].
Эзомепразол — принципиально новый препарат в ряду ингибиторов протонного насоса. Он представляет собой энантиомер омеп-разола — Б-изомер. Б-изомеры ИПП имеют значительные преимущества в фармакокинетике над своими Н-изомерами и, соответственно, над их рацемическими смесями, которые представляют собой существующие сегодня лекарственные препараты (омепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол). Создать стабильный Б-изомер удалось пока только для омепразола. Эзомепразол имеет более выраженный антисекреторный эффект, чем омепразол в аналогичной дозе. Это связано с тем, что эзомепразол в меньшей степени подвергается гидроксшшрова-нию с участием цитохрома Р 450 в печени и имеет меньший клиренс, чем И-изомср омепразола. Причина этого кроется в том, что изоформы цитохрома Р 450 имеют различную активность в отношении Б и II изомеров. Это свойство принципиально отличает эзомепразол от всех существующих
ингибиторов протонного насоса. В популяции существует полиморфизм гена СУР2С19 и у представителей европейской расы только 2 — 5% имеют структуру гена и, соответственно, цитохрома Р 450, благоприятную для метаболизма ИПП, остальные довольно быстро их метаболизируют и при этом в разной степени. Все это не позволяет с большой точностью предсказывать эффективность применения существующих ИПП, а так же обуславливает наличие лиц, резистентных к лечению ими. Только создание эзомепразола позволило преодолеть этот недостаток. Кроме того, низкий клиренс и большая продолжительность действия эзомепразола позволяет применять его через день в схемах поддерживающей терапии и даже в сверхнизкой дозировке — 2 таблетки в неделю [2, 4 ].
Накопленный клинический опыт выявил и существенные различия в эффективности между отдельными ИПП. В частности, антисекреторный эффект рабепразола начинается значительно быстрее, чем у других представителей, что приводит к более выраженному подавлению кислотной продукции. Так, в первые сутки после приема рабепразола интра-гастральный рН поддерживался на уровне более 4 на протяжении 45% времени, а после приема эзомепразола — лишь 30%. Следствием более быстрого антисекреторного эффекта рабепразола является и более быстрое исчезновение клинических симптомов при его применении. Более высокая эффективность рабепразола по сравнению с омепразолом была отмечена при курсовом применении у больных с дуоденальными язвами. Через 4 недели после начала лечения боли в дневное время исчезли у 92% больных, получавших рабепразол (20 мг), и лишь у 83%, получавших омепразол [ 1 ].
ИПП имеют уникальный профиль безопасности. Почти двадцатилетний опыт применения омепразола создал ему репутацию одного из самых безопасных препаратов в мире. При применении
Таблица 1.
Эффективность подавления желудочной секреции при введении пантопразола (пантасан) и ранитидина здоровым добровольцам.
Дни лечения, показатели Пантопразол (пантасан), доза - 80 мг/сут Ранитидин, доза - 300 мг/сут Р
1-й день, среднесуточное значение рН 4,3 3,5 <0,05
% времени с рН >4 50% 45%
2-й день, среднесуточное значение рН 4,8 4,1 <0,05
% времени с рН >4 55% 48%
3-й день, среднесуточное значение рН 4,8 4,1 <0,05
% времени с рН >4 58% 48%
Таблица 2.
Показатели внутрижелудочной рН- метрии при использовании различных доз пантасана и омепразола у больных ГЭРБ на 5-й день приема препаратов.
Показатели суточной рН -метрии Пантасан, 80 мг/сут Пантасан, 40 мг/сут 0мепразол,40 мг/сут
Дополнительное время с рН >4 в течение суток (по сравнению с омепразолом), часы 5,8 2,7
Время с рН > 4 за 24 часа, часы 12,2 10,6 10,2
% времени суток с рН >4, % 58% 45% 34%
Среднесуточное значение рН 4,8 4,2 4,2
Таблица 3.
Количество больных, у которых рН>4 удерживалась в течение 12 или 16 часов на 5-й день лечения стандартными дозами ИПП.
Препараты Количество больных с рН> 4 (%) > 12 часов > 16 часов Рза 12 часов Р за 16 часов
Омепразол 20 мг/сут 43% 18% <0,05 <0,05
Пантопразол (Пантасан) 40 мг/сут 58% 26%
Эзомепразол (Нексиум) 40 мг/сут 95% 35% <0,05
Пантопразол (Пантасан) 40 мг/сут 54% 24% <0,001
Эзомепразол (Нексиум) 40 мг/сут 95% 35% <0,001 >0,05
Пантопразол (Контролок) 40 мг/сут 68% 30%
ИПП не было зафиксировано никаких тяжелых побочных эффектов, не было отмечено развитие толерантности ни для одного лекарственного препарата.
Чаще всего при коротких курсах терапии встречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие
как головная боль (2-3%), утомляемость (2%), головокружение (1 %), и со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея у 2% больных пли запоры у 1 % пациентов ). В редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При внутривенном введении
омепразола описана возможность возникновения нарушений зрения и слуха.
При длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном приеме блокаторов протонного насоса группы омепразола, ланзопразола и пантопразола у больных возникает гипергастри-
немия, прогрессируют явления атрофического гастрита, а у ряда пациентов отмечается обратимое повышение плотности эндокринных клеток ( ECL-клеток ) слизистой оболочки желудка, вырабатывающих гистамин. Риск развития узелковой гиперплазии ECL-клеток становится особенно высоким в тех случаях, когда уровень сывороточного гастрина превышает уровень 500 пг/мл. Нужно отметить, что эти изменения бывают обычно выраженными при длительном применении высоких доз блокаторов протонного насоса (не менее 40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг ланзопразо-ла ). На практике необходимость длительного поддерживающего приема таких высоких доз блока-торов протонного насоса имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и у пациентов с тяжелым течением эро-зивно-язвенного эзофагхгга. Распространенное среди врачей мнение о повышении риска развития злокачественных опухолей на фоне длительного применения омепразола не имеет научных доказательств [5,6].
Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности пантопразола (пантасан, SUN) у пациентов с ГЭРБ, а также сравнение клинической эффективности пантасана с другими ингибиторами протонной помпы.
Материалы и методы
Под нашим наблюдением находились 57 пациентов с различными формами ГЭРБ. Из них мужчин -49, женщин-8. Эндоскопически негативная ГЭРБ и ее легкие формы ( I — II степень по классификации Savary-Miller) отмечались у большинства больных ( 54 ), тяжелые формы (III — IV степень по Savary-Miller) — у 3 больных. 52 пациент находились на лечении впервые, у 5 отмечался рецидив заболевания после отмены ранее проводимого эффективного лечения. В ходе лечения 13 пациентов получалипантопразол (пантасан)
в дозе 40 мг 2 раза в сутки, 13 пациентов — пантопразол (пантасан) 40 мг 1 раз в сутки; 10 пациентов получали омепразол 20 мг 2 раза в сутки; 11 пациентов — эзо-мепразол 40 мг 2 раза в сутки; 10 пациентов — пантопразол (конт-ролок 40 мг 2 раза в сутки). А также 20 здоровых добровольцев (по 10 в каждой группе), получавших пантопразол (пантасан) ирашгги-дин.
Перед назначением лечения всем больным было проведено клиническое обследование, общий анализ крови, биохимическое исследование крови, эндоскопия верхних отделов пищеварительного канала с биопсией, определение инфицированности Н. pylori с помощью дыхательного теста, быстрого уреазного теста и гистологического исследования. При выявлении Н. pylori назначалась тройная терапия (пантасан 40 мг 2 р/ сут + клацид 500 мг 2 р/сут + фле-моксин-солютаб 1000 мг 2 р/сут).
Контроль заживления осуществлялся через 4 и 8 недель лечения путем проведения контрольной эндоскопии. Контроль эрадикации проводился через 4 недели при помощи дыхательного теста. Всем больным проводилась рН-метрия. В течение всего периода лечения проводилась оценка клинической симптоматики.
Полученные результаты и их обсуждение
Полное купирование изжоги к 28-ому дню лечения (ее отсутствие в течение 7 последовательных дней) достигалось у 25 из 26 (96,2%) больных, принимавших пантасан. Заживление эрозивного эзофагита при лечении панта-саном отмечалось у 8 больных в течение 4-х недель и у 2 - в течение 8 недель, При этом следует отметить, что в группе больных с тяжелыми формами ГЭРБ (III и IV степень по Savary-Miller) и с рецидивами заживление наблюдалось у 1 больного в течение 4-х недель и у 2 - в течение 8 недель.
Побочные эффекты на фоне проводимого лечения наблюдались у 6 (23,1%) больных, принимавших пантасан, однако ни у одного больного не потребовалась отмена препарата. Среди побочных действий больные чаще всего отмечали головную боль, боль в животе, диарею, тошноту, метеоризм.
Было проведено сравнение подавления желудочной секреции у здоровых добровольцев при введении пантопразола (пантасан)и ранигидина. Результаты исследования представлены в таблице 1.
Проведено изучение влияния различных доз пантасана и омепразола у больных ГЭРБ на показатели внутрижелудочной рН-метрии (табл. 2).
Эффективность некоторых ИПП оценивалась по показателю рН, количеству больных, у которых рН >4 удерживалось на протяжении 12 и 16 часов в течение суток (Табл. 3).
Заключение
Оценивая клиническую эффективность, мы получили следующие результаты: выраженная изжога в первый день приема 40 мг омепразола отмечалась у 14% больных с ГЭРБ, при приеме 80 мг пантопразола (пантасан) — у 9%, в первую ночь после приема указанных препаратов — соответственно, у 16% и 8% пациентов. Через 3 дня после начала лечения в группе, получавших омепразол выраженная изжога наблюдалась у 8% больных, получавших пантопразол (пантасан) — лишь у 4%.
Как показали наши исследования, между блокаторами протонной помпы существуют клинически значимые различия, влияющие на ход лечения.
Пантопразол (пантасан) эффективен в лечении различных форм ГЭРБ; быстрее купирует изжогу — основной симптом ГЭРБ, чем омепразол; обладает более выраженным антисекреторным эффектов в сравнении с ранитиди-ном и омепразолом.
Литература
1. Ивашкин В. Т., Трухманов А. С. Болезни пищевода. М. ; Триада-Х, 2000; С. 56-68.
2. Трухманов А. С., Ивашкин В. Т. 1а-строэзофаг сальная рефлюксная болезнь. Кратокое руководство по гастроэнтерологии. Под ред. В. Т. Ивашкина, Ф. И. Комарова, С. II. Рапопорта. М.: ИД <М-Вести», 2001. - С. 82-86.
3. Ивашкин В. Т., Шептулин А. А.,
Макаров Ю. С., Иемытин Ю. В. Сравнительная оценка антисекреторной активности лосека МАИС, париета и нексиума у больных язвенной болезнью. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатоло-гии. - 2002. - №5. - С. 19- 22. 4. Старостин Б. Д., Старостина Г. А. Сравнительная клинико-экономи-ческая эффективность ПИИ нового поколения при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. — Терапевти-
ческая lacmpoaHinepojioiwi. — 2003. -M5. C. 35 - 39.
5. DentJ., BninJ., Fendric A. M. et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management — the Genval Workshop Report Gut. — 1999. - v. 44 (suppl. 2). - P. 1 -16.
6. D. Patoflickova, G. Doiia, M. Ravic, P. Jomod, A. L. Blum. Acid inhibition on the first day of dosing: cojnparisoji offour proton pump inhibitors. Aliment. Phannacol. Ther. 2003. - v. 17. - P. 1507 - 1514.
Пор1вняльна ефективнкть деяких iHeiôimopiB протоннoï помпи у niкувант гастроезофагеально)' рефлюксно)' хвороби.
Кляритська I. JI., Тарасенко О. В.
Проведено пор1вняльне вивчення клппчшл ефективноси i виразноси антисекреторного ефекту деяких ÍHri6ÍTopÍB протонно! помпи при гастроезофагеально! рефлюксно! хвороби. Знайдено, що пантопразол (пантасан) мае дос-татню ефектившсть у iio|>ii:ii;iiini з раштидином та омепразолом.
Comparative Estimation of Efficiency of Some Proton Pump Inhibitors in the Treatment of GERD.
I.L. Klyaritskaya, E.V. Tarasenko
The review contains the results of a comparative investigation concerning clinical efficiency and secretion inhibitory potential of some proton pump inhibitors (IPP). Pantoprazol (Pantasan) was found to possess enough efficiency in comparison with ranitidine and omeprazol.
