CC BY
35УДК: 616.33-002.44
Сравнительное изучение эффективности некоторых ИПП при кислотозависимых заболеваниях
И.Л. Кляритская, Е.В. Тарасенко, Е.А. Костюкова, Ю.А. Мошко
Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, Симферополь
Ключевые слова: омепразол, пантопразол, рабепразол, суточный мониторинг рН
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) давно за няли свое место в лечении кислото- и НeИcobacter-pylori-за-висимых заболеваний. Первый ИПП - омепразол (лосек) - вошел в клиническую практику в 1988 г.
В соответствии с международными рекомендациями, для лечения кислотозависимых заболеваний - гастроэзофагеальной реф-люксной болезни (ГЭРБ), пищевода Баретта, функциональной диспепсии, язвенной болезни желудка (ЯБ Ж) и двенадцатиперстной кишки (ЯБ ДПК) - ИПП применяются в качестве монотерапии или как базисные препараты в схемах антигеликобактерной терапии [1, 3, 9]. После основного курса лечения их назначают в качестве средств поддерживающей или противорецидивной терапии (например при ГЭРБ), а также для "прикрытия" (при вынужденном длительном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов или стероидов для про-
филактики гастропатий) [3, 14].
Кислотозависимые заболевания чрезвычайно распространены в мире. Так, геликобактерный гастрит является одним из наиболее распространенных заболеваний в глобальном масштабе. ГЭРБ страдает до трети европейского населения и более трети - американского, в связи с чем данная патология названа болезнью XXI века [10, 11]. Несмотря на то что в странах Западной Европы и в США к концу XX века наметилась тенденция к снижению заболеваемости язвенной болезнью, в бедных странах, в частности в странах СНГ, такой тенденции не наблюдается.
В настоящее время выпущено несколько групп ИПП: омеп-разол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол, тена-топразол. В Украине они представлены, как оригинальными препаратами - лосек (омепразол), контролок (пантопразол), пари-ет (рабепразол), так и рядом ге-
нериков - омепразол (омез, осид, опразол, фромилид и др.), ланзоп-разол (ланзап, ланза), пантопразол (пантасан).
В соответствии с существующими представлениями ГЭРБ представляет собой нозологическую форму, характеризующуюся возникновением специфических симптомов и/или признаков воспалительного поражения дисталь-ной части пищевода вследствие повторяющегося заброса в него содержимого желудка и/или 12-ти перстной кишки.
С патофизиологической точки зрения ГЭРБ является кислото-зависимым заболеванием, возникающим на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного канала [2].
В течение последних лет отмечено значительное увеличение распространенности ГЭРБ, что сопровождается соответствующим увеличением диагностики пищевода Барретта и является основ-
Характеристика обследованных больных
25%
33%
Л ГЭРБ
ЯБ ДПК □ ЯБ Ж
42%
ной причиной быстрого роста заболеваемости раком пищевода. ГЭРБ является самой распространенной патологией верхних отделов ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) в странах Западной Европы, что требует разработки эффективной терапии данного состояния. В соответствии с существующей стратегией для лечения ГЭРБ применяют, как правило, консервативную терапию, которая, наряду с рекомендациями по изменению стиля жизни (отказ от курения, алкоголя, переедания, употребления продуктов и медика-
ментов, вызывающих газообразование и расслабление нижнего пищеводного сфинктера, устранение избыточной массы тела), включает оптимальную фармакотерапию. В качестве средств патогенетической направленности в настоящее время применяются две основные группы препаратов с прокинетическим и анти-секре-торным действием [4]. Прокине-тические препараты эффективны при эндоскопически негативной ГЭРБ и при ГЭРБ I - II степени (по Зауагу-МШег) и демонстрируют недостаточную эффективность
при более тяжелой ГЭРБ, поэтому основным методом лечения признана кислото-супрессивная терапия [5].
Существует прямая корреляция между продолжительностью и выраженностью анти-секретор-ных эффектов различных препаратов и скоростью заживления эзофагита. Наиболее эффективными средствами для лечения кис-лото-зависимых заболеваний являются ИПП [6]. Первым ИПП был омепразол (с 1987 года на рынке Швеции), за ним последовал ланзопразол (с 1992 года во Франции), в 1994 году в Германии был синтезирован пантопра-зол. Совсем недавно появились препараты рабепразол (Великобритания) и эзомепразол (Швеция) [7]. Эти средства избирательно и необратимо блокируют желудочную Н+/К+ АТФазу - часть "протонной помпы", которая ответственна за заключительный этап кислотопродукции. Таким образом, они подавляют базаль-ную и стимулированную секрецию соляной кислоты независимо от природы стимулятора париетальной клетки. Все ИПП являются производными бензимидазо-ла. Они функционируют как про-
Табл. 1
Сравнение фармакокинетических показателей ингибиторов протонной помпы (результаты даны в виде диапазона по сообщениям разных исследователей)
Фармакокинетические Омепразол Пантопразол Ланзопразол Рабепразол
параметры 20 тд 40 mg 30 mg 20 mg
AUC (мд • h/mL) 0.2 - 1.2 2 - 5 1.7 - 5 0.8
Cmax (мд/mL) 0.08 - 8 1.1 - 3.3 0.6 - 1.2 0.41
Tmax (h) 1 - 3 2 - 4 1.3 - 2.2 3.1
t1/2 (h) 0.6 - 1 0.9 - 1.9 0.9 - 1.6 1
CI (L • h/kg) 0.45 0.08 - 0.13 0.2 - 0.28 0/50
Vd (L/kg) 0.31 - 0.34 0.13 - 0.17 0.39 - 0.46
Переменная 35 ^ 65 (при повторном дозировании) Постоянная Постоянная
Биодоступность (%) концентрация 57 - 100 концентрация 80 - 91
Связывание с белками плазмы (%) 95 98 97 - 99 95 - 98
Линейность дозы нелинейная линейная линейная линейная
Примечание:АиС - площадь под кривой зависимости «концентрация — время»; С - максимальная онцентра-ция в сыворотке крови; Ттах - время достижения максимальной сывороточной концентрации; I - период полувыведения; С1 - клиренс лекарственного препарата; Vd - объем распределения.
лекарства, которые накапливаются в канальцах париетальной клетки, где под действием кислоты происходит преобразование про-лекарства в тетрациклические сульфенамиды. Сульфенамид образует ковалентные связи с ключевыми цистеиновыми группами протонной помпы, что приводит к необратимому подавлению кисло-топродукции. Кислотопродукция может быть восстановлена только после эндогенного ресинтеза H+/K+ АТФазы, период полураспада и синтеза которой составляет примерно 50 часов [9]. Однако рабепразол отличается тем, что он быстрее других ИПП преобразуется в активную форму и обладает большей тропностью к H+/K+ ATФазе, что обеспечивает более быстрое подавление кис-лотопродукции. Все препараты имеют одинаково высокие уровни активации при очень низких показателях pH, тогда как в диапазоне pH, близком к нейтральному (pH 4-6), пантопразол химически более стабилен и медленнее активируется, а рабепразол менее стабилен, чем омепразол и ланзопразол. Скорость конверсии пролекарства в активный сульфенамид наименьшая для пантопразола [9, 10].
Подавление кислотопродук-ции не обязательно достигает максимума после приема первой дозы препарата. Поскольку необходима активация лекарственного средства с участием кислоты, ин-гибированы будут только активизированные париетальные клетки, в то время как париетальные клетки, находящиеся в состоянии покоя (около 25 % от всех париетальных клеток), избегут начального подавляющего действия препарата. Пантопразол и омепра-зол демонстрируют нарастание кислото-супрессивного эффекта в течение нескольких дней приема, тогда как подавление кислотопро-дукции при приеме ланзопразола достигает максимума после первой дозы [11, 12]. Наиболее эффективное подавление кислото-продукции после приема первой
дозы по сравнению с омепразолом, ланзопразолом и пантопразолом продемонстрировал рабепразол. Этот препарат обеспечил наиболее быстрое начало анти-секреторно-го действия, поддерживал более высокий уровень внутрижелудоч-ной pH в течение более длительного времени по сравнению с другими ИПП. Это обусловлено тем, что рабепразол является наименее устойчивым в кислой среде ИПП. Поэтому, в то время как ИПП равнозначны в условиях очень высокой кислотности, рабепразол может быть в 10 раз более активен, чем другие ИПП, в условиях низкой кислотности (pH = 3), что встречается в не стимулированных областях или старых париетальных клетках. Таким образом, рабепразол может быть нацелен на большую популяцию протонных помп, чем другие ИПП, что приводит к более быстрой и мощной кислото-супрессии [13].
Фармакокинетика ИПП
Основные фармакокинети-ческие параметры ингибиторов протонной помпы представлены в таблице 1.
Все ингибиторы протонной помпы имеют одинаково короткие периоды полувыведения из плазмы, приблизительно равные 1 часу, и, поэтому, маловероятна возможность их кумуляции в организме, даже при значительном снижении клиренса. Однако продолжительность подавления кис-лотопродукции достаточно высока (48 - 72 ^ из-за необратимого присоединения сульфенамида к H+/K+ ATФазе. Рабепразол имеет более короткую продолжительность действия, поскольку он ме-таболизируется в большей степени, чем другие препараты.
Биодоступность ингибиторов протонной помпы при перораль-ном приеме значительно отличается. Биодоступность омепразола при пероральном приеме первоначально низкая и составляет при-
мерно 35 - 40 %, но увеличивается приблизительно до 65 % при приеме повторных доз препарата [15, 16]. Это может отражать улучшение всасывания лекарственного препарата в связи с повышением желудочной pH и снижением распада кислото-лабиль-ного препарата в желудке. Пан-топразол имеет постоянную биодоступность, примерно составляющую 77 %, независимо от дозы. Ланзопразол также имеет постоянную высокую биодоступность в 80 - 91 % при приеме в терапевтических дозах [19].
Для пантопразола и рабепра-зола существует линейная зависимость между дозой и плазменной концентрацией после приема как однократных, так и повторных доз препарата [20, 21]. Для омепра-зола кинетика дозозависима с нелинейным увеличением максимальной плазменной концентрации лекарственного препарата при увеличении дозы. Для ланзоп-разола характерно линейное увеличение максимальной плазменной концентрации препарата и площади под кривой зависимости "концентрация-время" в зависимости от назначаемой дозы в диапазоне стандартных терапевтических доз [15].
Все ингибиторы протонной помпы в значительной степени связываются с белками плазмы (> 95 %), быстро метаболизируются в печени и имеют незначительный почечный клиренс.
Целью нашего исследования явилось изучение сравнительной эффективности препаратов -ИПП, используемых на рынке Украины у больных с КЗЗ.
Материал и методы исследования
Всего было обследовано 65 человек (42 мужчин и 26 женщин) с кислотозависимыми заболеваниями эзофагогастродуоде-нальной зоны, из них с ГЭРБ - 22 человека, с ЯБ ДПК - 28 пациентов и 15 больных с ЯБ Ж в возра-
Табл. 2
Купирование изжоги при ГЭРБ, в зависимости от применяемого ИПП
Омеп Пантасан Рабепразол
Исчезновение изжоги на 3-4-й день лечения на 3-4-й день лечения на 2-3-й день лечения
сте от 23 до 58 лет (рис.1)
Диагноз верифицировали на основании клинических, эндоскопических, морфологических и рентгенологических данных, наличие Н.ру1ог1 подтверждалось с помощью быстрого уреазного те-
ста и 13С-мочевинного дыхательного теста. При эндоскопическом исследовании больных с ГЭРБ выявлены I - III степени заболевания (по Savary-Miller), у больных с ЯБ ДПК размер язвенного дефекта колебался от 0,6см до 1,7см, а в группе с ЯБ Ж размер язвы составил 0,8-3,2см. Эффективность антисекреторного действия ИПП оценивалась с помощью суточного рН-мониторинга. Исходные величины рН натощак, а также среднесуточной рН у больных всех групп соответствовали умеренной и выраженной гипера-цидности - 0,9-1,5.
Суточный рН-мониторинг проводили до начала лечения, а также на 7 сутки терапии. Исследование выполняли при помощи компьютерной системы на аппарате "Оримэт" НАГ 1Д-02 в состав которой входили: рН-микрозонд диаметром 2 мм с активным электродом, внешний хлористосереб-ряный электрод для сравнения, мобильный накопитель данных и персональный компьютер с программой для обработки результатов. Перед исследованием рН-микрозонд калибровали в стан-
дартных буферных растворах, который затем вводили трансназально и фиксировали таким образом, чтобы активный электрод располагался в корпусе желудка. Мобильный накопитель фиксировал изменения внутрижелудочно-
го рН, через каждые 8 сек. Все пациенты вели дневник, где отмечали прием пищи и жидкости. Обязательным условием являлась отмена антисекреторных препаратов не менее чем за 7 суток до начала исследования.
В зависимости от применяемого ИПП больные были разделены на 3 группы: 1-ая группа - с использованием омепа (омепразол), 2-ая - принимали пантасан (пантопразол) и пациентам 3-ей группы был назначен париет (рабепразол). Всем больным, при наличии Н. pylori проводилась эрадикационная терапия, включающая амоксициллин по 1г 2 р/ сут и кларитромицин по 0,5 г 2 р/ сут. с назначением одного из исследуемых ИПП в стандартной дозе 2р/сут., курсом 7 дней.
Критериями эффективности проводимой терапии являлись: процент эрадикации H.pylori, купирование клинических симптомов заболеваний, снижения уровня внутрижелудочного рН > 4 в течение суток, а также восстановление морфологической структуры слизистой оболочки эзофагога-стродуоденальной зоны.
Результаты и их обсуждение
В ходе проводимой терапии отмечалось улучшение субъективного самочувствия пациентов. У большинства больных в среднем на 3-5 сутки от начала лечения наступало уменьшение, а на 8-10 сутки полное купирование абдоминально-болевого синдрома. В эти же сроки отмечалось исчезновения диспепсических проявлений (изжоги, отрыжки, тошноты, вздутия живота, нарушения стула), а также болезненности и локального мышечного напряжения при пальпации в области эпигаст-рия; процент зарубцевавшихся язв, а также эрадикация Н.ру1оп составили 100%, что отражено в таблицах 2 и 3.
Клинический пример
Больной Т, 37 лет, с жалобами на изжогу, отрыжку кислым, боли за грудиной. При ЭГДС выявлена ГЭРБ 2 стадии. Получал лечение рабепразолом (париет). Болевой синдром исчез на вторые сутки лечения, изжога резко уменьшилась, а к 4 дню вся субъективная симптоматика полностью купирована. Суточный мониторинг рН на 7 день лечения показал среднее рН тела желудка 5,5, по сравнению с исходной рН 1,83. Контрольная ЭГДС проведена на 14 день. Патологические изменения слизистой пищевода полностью купированы.
Примеры динамики интрага-стральной рН под влиянием лечения ИПП показаны на рисунках 2-7.
Заключение
Таким образом, омеп, панта-сан, рабепразол - высокоэффективные средства для лечения кис-лотозависимых заболеваний, осо-
Табл. 3
Оценка рубцевания язвенных дефектов и эрадикации Н. pylori у больных с ЯБ ДПК и ЯБ Ж
Омеп Пантасан Рабепразол
Рубцевание язвы 100% 100% 100%
Эрадикация H.pylori 100% 100% 100%
Рис. 2
рН-грамма больного А до начала лечения омепразолом
Рис. 3
рН-грамма больного А на 7 день лечения омепразолом
Рис. 4
рН-грамма больного Б до начала лечения пантопразолом
Рис. 5
рН-грамма больного Б на 7 день лечения пантопразолом
Рис. 6
рН-грамма больного В до начала лечения рабепразолом
Рис. 7
рН-грамма больного В на 7 день лечения рабепразолом
тивные средства для лечения кис-лотозависимых заболеваний, особенно Н. pylori-ассоциирован-ных, ГЭРБ. Препараты обладают высоким профилем безопасности, длительно и устойчиво поддерживают рН на уровне более 4, обладают четким антисекреторным действием, ускоряют заживление язвенных дефектов, уменьшают клинические проявления заболеваний, а следовательно являются перспективными для широкого применения при патологии пищеварительного тракта.
Литература
1. Передерни В.Г., Ткач С.М., Григоренко А.А., Тищенко В.В., Швец
0.В. Эффективность контролока в процессе лечения гастродуоденальной патологии // Сучасна гастроенте-рол. — 2002. — № 3 (9).
2. ТрухмановА.С. Гастро-эзофа-геальная рефлюксная болезнь: клиника, диагностика, лечение. Болезни органов пищеварения. - Т 3, 2001. - №
1. - С. 23 - 27.
3. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. — М.: Медп-рактика-М, 2003. — 411 с.
4. Фельшерова Н.А. Сравнение фармакокинетических свойств и эффективность действия ингибиторов протонной помпы. Качественная клин, практика. - 2001. - № 1. - С. 31 - 42.
5. Лапина Т. Л. Ингибиторы протонной помпы: от фармакологических свойств к клинической практике. Фарматека. - 2002. - №9. - С.11
- 16.
6. ИвашкинВ.Т., ШептулинА.А. Перспективы применения блокаторов протонного насоса в гастроэнтерологии. Рос. мед. журн.. - 2001. - № 1. - С. 14 - 19.
7. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., МакаровЮ.С., НемытинЮ.В. Сравнительная оценка анти-секре-торной активности лосека МАПС, париета и париета у больных язвенной болезнью. Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2002. - №5. - С. 19 - 22.
8. Трухманов А.С., Кардашева С.С., Ивашкин В.Т. Опыт применения париета в лечении и профилактике рецидивов гастро-эзофагеальной реф-люксной болезни. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колоп-роктологии. - 2002. - № 4. - С. 73 - 79.
9. Khan K. Pharmacologic treatment of hypersecretory disorders jj Resident Reporter. — 2000. — Vol. 5. — P. 23—28.
10. Metz D.C., Forsmark C.E., LewE.A. et al. Replacement of oral proton pump inhibitors with intravenous pantoprazole effectively maintains control of gastric acid hypersecretion in patients with Zollinger—Ellison syndrome (ZES) j j Am. J. Gastroenterol.— 2001. — Vol. 96. — P. 3274—3280.
11. McNamara D. , MahmoodZ. Gastro-oesophageal reflux disease and ulcer disease jj Aliment. Pharmacol. Ther, — 2003. —Vol. 18 (Suppl. 3).— P. 31—37.
12. Parsons ME. Pantoprazole, a new proton-pump inhibitor, has a precise and predictable profile of activity. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8 (Suppl. 1) : S15 - 20.
13. Besancon M, Simon A, Sachs
G, Shin JM. Sites of reaction ofthe gastric
H,K-ATPase with extra-cytoplasmic thiol reagents. J Biol Chem 1997; 272:22 43846.
14. York M. Proton pump inhibitors: An overview // Resident Reporter.— 1999.—Vol. 4 — P. 15—20.
15. Andersson T, Andren K, Cederberg C, et al. Pharmacokinetics and bioavailability of omeprazole after single and repeated oral administration in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 1990; 29: 557 - 63.
16. Tolman KG, Sanders SW, Buchi KN, et al. The effects of oral doses of lansoprazole and omeprazole on gastric pH. J Clin Gastroenterol 1997; 24: 65 -70.
17. Gerloff J, Mignot A, Barth H, et al. Pharmacokinetics and absolute bioavailability oflansoprazole. Eur J Clin Pharmacol 1996; 50:293 - 7.
18. ReillL, ErhardtF, HeinzerlingH, et al. Dose-response of pantoprazole 20, 40 and 80 mg on 24-hour intra-gastric pH, serum pantoprazole and serum gastrin in man. Gastro-enterology 1994: 106 (Suppl.): A165 (Abstract).
19. Benet LZ, Zech K. Pharmacokinetics - a relevant factor for the choice of a drug? Aliment Pharmacol Ther 1994; 8 (Suppl. 1): 25 - 32.
20. BellNJV, BurgetD, Howden CW, et al. Appropriate acid suppression for the management of gastro-esophageal reflux disease. Digestion 1992; 51 (Suppl. 1): 59 - 67.
21. Bruley Des Varannes S, Levy P, Lartigue S, et al. Comparison of lansoprazole with omeprazole on 24-hour intra-gastric pH, acid secretion and serum gastrin in healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 309 -14.
Портвняльне вивчення ефективностi деяких 1ПП при кислотозалежних захворюваннях.
1.Л. Кляритська, Е.В. Тарасенко, O.A. Костюкова, Ю.О. Мошко
У статт розглянуто застосування сучасних блокaторiв протонноï помпи при кислотозалежних захворюваннях. Порiвнянa ефектившсть омепразолу, пантоп-разолу та рабепразолу iз застосуванням добового мошторшга рН. Доведена ви-сока ефективнють цих зaсобiв.
Ключовi слова: омепразол, пантопразол, рабепразол, добовий монггоринг рН
Comparative study of some PPI effectiveness in acid-related disorders
I.L. Klyaritskaya, E.V. Tarasenko, E.A. Kostyukova, Y.A. Moshko
The article regards of modern IPP use in patients with acid-related disorders. The effectiveness of omeprazole, pantoprazole and rabeprazole was compared with 24hour pH-monitoring. High efficiency of this drugs was proved. Key words: omeprazole, pantoprazole rabeprazole 24-hour pH-monitoring
