CC BY
32
УДК 616.12-008.313.2-07-085
Е. Г. Павлов, А. В. Чапурных, А. В. Завалин, О. В. Соловьёв
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МОНОТЕРАПИИ АМИОДАРОНОМ И ЕГО КОМБИНАЦИИ С ЭТАЦИЗИНОМ В УДЕРЖАНИИ СИНУСНОГО РИТМА У ПАЦИЕНТОВ С РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ
ПРЕДСЕРДИЙ
Фибрилляция предсердий (ФП) - одно из наиболее распространенных нарушений ритма сердца, преваленс в популяции составляет порядка 1,5%. [7].
Однако длительное и безопасное сохранение синусового ритма (CP) у пациентов с ФП после успешной кардиоверсии остается нерешенной проблемой кардиологии. Если не осуществлять профилаюпческое лечение антиаритмическими препаратами после кардиоверсии, то рецидив ФП развивается у 75% больных в течение 8-12 месяцев [5]. Но и при использовании различных антиаритмических препаратов разных групп не удается псшно-сгью контролировать СР. По данным разных авторов, при применении ионотерапии МП удержание CP составляет 30-50% [4,7]. Монотерапия «истинными» препаратами 1А и 1С классов по классификации Vaughan-Williams [б] для поддержания CP ранее ассоциировалась с повышенным риском потенциально опасных аритмий, в частности проаритмический эффект ААП 1С класса привлек к себе внимание, когда в исследовании CAST HI (1987-1992гг.) была отмечена повышенная смертность в группах больных, получавших флекаинид, эн-каинид, морицизин.
Хотя следует упомянуть, что данные исследования проводились на пациентах с желудочковыми нарушениями ритма сердца, в частности желудочковыми тахикардиями (ЖТ), препараты 1С класса назначались в монотера-
пии (т.е. без поддержки Б-аб) для подавления ЖТ, в т. ч. у пациентов с острым коронарным синдромом (в т.ч. острый инфаркт миокарда со 2 суток до 2 лет). Исследований, показывающих эффективность и безопасность препаратов 1С класса, как виде монотерапии, так и комбинированных схем лечения ФП, на сегодняшний день нет, а потребность в изучении данных комбинаций обусловливается низкой эффективностью монотерапии ФП и пользой от сохранения СР.
Целью настоящей работы явилось изучение клинической эффективности этацизина в комбинации с амиодароном по сравнению с монотерапией амиодароном для сохранения CP у пациентов с рецидивирующей ФП.
Материал и методы
В исследование включено 32 пациента в возрасте от 45 до 69 лет (в среднем 59,8±6,5 г.), из них 17 мужчин (53,1%), 15 женщин (46,9%) с рецидивирующей ФП, имеющих на момент назначения препарата СР.
Критериями исключения являлись,- ИБС, острый инфаркт миокарда, прогрессирующая стенокардия, возраст старше 70 лет, гемодина-мически значимые порош сердца, в т.ч. ревматической этиологии, некомпенсированный rano- и гипертиреоз, сахарный диабет (СД) 1-го типа, декомпенсированный СД 2-го типа, перманентная ФП, декомпенсированный СССУ, АВ
блокады 2, 3-й степени, наличие дополнительных пучков проведения, стенокардия напряжения 3-4 ФК, тяжелая артериальная гилертензия.
У всех пациентов ранее была зафиксирована неэффективность моно- и комбинированной терапии других ААП (Б-аб, соталекс, этацизин, пропанорм, блокаггоры кальциевых каналоа)
Было выделено 2 группы пациентов:
1-я группа - монотерапия амиодароном в поддерживающей дозе 100-200мг/сут. (средняя доза 190+31,6 мг), после насыщения дозой -600-1200 мг/с, до общей дозы % В составе группы было 16 человек, из них 8 мужчин (50%) и 8 женщин (50%), средний возраст 61,1±7,03 г.
2-я группа - комбинация амиодарона с этацизином (средняя доза амиодарона 175+44 7мг, этацизина 58,6±30,5мг). В составе группы было 16 человек, из них 9 мужчин (56,3%) и 7 женщин (43,8%), средний возраст 58,4±5,9. Обе группы были сопоставимы по полу (р> 0,05), возрасту (р=0,25), длительности анамнеза ФП, в 1-й группе - б,48±6,8 г., во 2-й-4,7+3,8 г. ф=0,39).
Этацизин добавлялся к монотерапии амиодароном пациентам, у которых ранее была неэффективна терапия данным препаратом. Все ААП назначали после 3 периодов полувыведения предыдущего ААП (72 часа). Среди ассоциированных заболеваний встречались: АГ у 100% пациентов обеих групп, ИБС - у 11 пациентов (34,4%), s 1-й группе - у 5 (31,25%), во 2-й группе - у 6 (34,4%): (р~\, х"), изолированный синдром дисплазии соединительной ткани (СДСТ) - у 12 пациентов (50%), в 1-й и во 2-й группах по 6 пациентов (37,5%, р=1> ■£). Все пациенты были обследованы общеклинически и лзбораторно, Все исследования проводились на синусном ритме.
Холтеровское мониторнрование ЭКГ проводилось на аппарате МТ-100 фирмы «Schiller» (Швейцария), анализировались записи не менее 18 часов CP (75%). Определяли следующие показатели: максимальную и мини-
мальную частоту сердечных сокращений (ЧСС), среднюю ЧСС за сутки, циркадный индекс (ЦИ) (отношение ЧСС ср. дневной к ЧСС ср. ночной), количество НЖЭ (наджелудочковых эктопий) за сутки, а также за ночной и дневной период, количество ЖЭ (желудочковых эктопий), временные показатели вариабельности ритма сердца (BPQ. ХМ ЭКГ проводилось исходно, когда пациента не принимали ААП, и после назначения ААП - через 48 часов после полного насыщения амиодароном до дозы 9000 мг (на фоне приема поддерживающей дозы 100-200 мг и в сочетании с Б-аб), либо после добавления этацизина у пациентов 2-й группы.
Чреспищеводное электрофизиологическое исследование (ЧП ЭФИ) проводилось на оборудовании фирмы «Astrocard» с использованием многополюсных электродов ПЭДСП-2 (г. Каменец-Подольск). ЧП ЭФИ проводили по стандартной методике. Показатели после проведения ФВБС обозначались литерой «о» (от англ. observed).
Эхокардиоскопическое исследование проводилось на аппарате Aloka SSD 1100 «Flexus*. Использовались стандартные позиции в М- и В-модальных режимах по стандартной методике.
Наблюдение за пациентами после назначения ААП проводилось в течение в месяцев. Антиаритмическая терапия (ААТ) считалась эффективной при отсутствии рецидивов ФП в течение 1 месяца, Критерии смены ААП: учащение рецидивов и/или пароксизмов ФП, появление побочных эффею-ов препарата.
Статистическая обработка материала
Все показатели представлены в воде средне-го±одно стандартное отклонение (М+о). При оценке значимости различий между 2 группами для количественных показателей применяли 2-й тип для равных дисперсий и 3-й тип для двухвы-борочного теста критерия Стьюдента с нерав-
ными дисперсиями (р), для анализа вероятности равенства дисперсий использовали Р-тесг. Для выявления различий по порядковым признакам применяли критерий Манна-Уитни, а также Х-квадрат (%) для качественных признаков [1].
Результаты исследования
Эффективность удержания СР была выше у пациентов с комбинированной схемой лечения и составила 15,4±9,3 недель против 7,7±8,4 в группе монотерапии (р=0,015, Манна-Уитни).
При оценке ХМ ЭКГ на исходном фоне (без ААП) была выявлена значимая разница в количестве эпизодов ФП (р=0,001, %'): в 1-й группе 3 пациента (18,8%) имели пароксизмы ФП, во 2-й группе - 11 из 16 (68,8%), у 2 пациентов в этой же группе из-за невозможности отмены Б-аб на фоне ИБС (безболевая ишемия миокарда, стенокардия напряжения 2ФК, ПИКС, аневризма ЛЖ) ХМ-ЭКГ не было проведено. Оценка ВРС у 11 пациентов во 2-й группе не проведена из-за невозможности анализа ХМ-ЭКГ, так как большую часть записи составляли пароксизмы и/или рецидив ФП. Функция синусного узла в группе монотерапии амиода-рона по результатам ЧП ЭФИ выявила некритическую дисфункцию синусного узла (КВВФСУ(о)-430±163,4, т. Венкебаха (о> 1б9,4±1б,95) Функция синусного тала и АВ соединения во 2-й группе не была подвергнута сравнительному анализу по причине непрерывного рецидивирования ФП на исходном фоне у большей части пациентов (9 из 16 пациентов, 62,5%), которым в дальнейшем был добавлен этацизин. Только у 7 пациентов из 16 (43,8%) в группе комбинированного лечения было проведено ЧП ЭФИ, среднее ВВФСУ(о)=1097,4+197,3, КВВФСУ (о) составило 476,4±272,3, т. Венкебаха 1б8,1±20,1.
Анализ ХМ-ЭКГ после назначения ААТ показал отсутствие значимого влияния на все показатели ВРС, эктопической активности в обе-
их группах (£>0,05). В обеих группах на контрольном ХМ-ЭКГ не зафиксировано рецидивирования ФП. Следует отметить, что параметры ВРС в обеих группах не показали каких-либо выраженных отклонений в активности симпатической нервной системы, хота в обеих группах имелась повышенная парасимпатическая активность (по показателю гЩ$В), но без значимых различий между группами (р=0,48) (табл.1).
Таблица 1
Показатели ВРС на фоне ААТ
Показатель 1-я группа 2-я группа Р
БОШ, мс 112,88±2б,б 105,3*26,7 0,46
ЗБАКЫ, мс 104,3*36,1 87,1 ±26,5 0,15
ЭВШ!, мс 41,б± 12,9 46,2±17 0,40
гМЗЗД мс 43,3±23,2 52,1 ±41,6 0,48
рШ50, % 6,01 ±5,14 8,8±6,7 0,21
Оценка ЭхоКС выявила значимые различия: преобладание КДР ЛЖ (конечно-диастолический размер левого желудочка), КДО Ж (конечно-диастолический объем левого желудочка), КСО ЛЖ (конечно-систолический объем левого желудочка), меньшие показатели ОТС (относительная толщина стенок), ПЖО (предсердно-желудочковое отношение=КДР левого предсердия/КДР левого желудочка) и значимо большую степень регургитации на атрио-вентрикулярных клапанах в группе комбинированного лечения, что свидетельствует об эксцентрическом ремоделировании миокарда левого желудочка у пациентов с неэффективной ранее монотерапией амиодароном, что потребовало усиления лечения этацизином. Хотя пациенты обеих групп имели увеличенные размеры ЛП, нарушение предсердно-желуцочкового отношения в сторону его увеличения, нарушение диастолической функции ЛЖ, ассоциированную с гипертрофией левого желудочка, значимых различий в параметрах КДР ЛП, ММЛЖ показателях систолической и диастолической функции ЛЖ получено не было (табл. 2).
Таблица 2
Структурно-функциональные показатели сердца
Показатель 1-я группа 2-я группа Р
КДРЛП, мм 42,07±3,51 44,4±4,97 0,14
КДР ЛЖ, мм 46,7±4,6 53,3±5,09 0,0008
КДО ЛЖ, мл' 102,8±23,95 130,1Э±32,96 0,01
КСО ЛЖ, мл' 35,5±9,57 53,6±29,07 0,04
ОТС, % 0,53±0,08 0,44±0,06 0,002
ИММЛЖ, г/м2 134,6*24,69 150,66±35,65 0,16
Е/А, МК 0,86±0,3 0,95±0,34 0,47
ВИРЛЖ 112,7±35,6 99,3±27,8 0,28
DTE 199±47,2 198,3±68,4 0,98
ФВ ЛЖ, %' 65,2±4,9 61,6±И,7 0,29
ПЖО 0,91 ±0,08 0,83±0,08 0,02
МК per (Критерий Манна-Уитки) 0,003
ТКК per (Критерий Манна-Уитни) 0,003
Примечание: КДРЛП - конечно-диасголический размер левого предсердия; КДР ЛЖ - конечно диастолический размер левого желудочку КДО ЛЖ -конечно-диастолический объем левого желудочка; КОТ ЛЖ - конечно-систолический объем левого желудочка; ОТС - относительная толщина стенок Л Ж; ИММЛЖ -индекс миокарда левого желудочка; Е/А - соотношение пиков Е и А на трансмитральном кровотоке; БИРЖ -время изоволюмического расслабления левого желудочка; DTE - время полу спада пика Е; ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка (Гейхольц); ПЖО - предсердда-желудочковое отношение (КДРЛП/ХДРЛЖ, норма до 0,6); МК per, ТКК per - степень регургшции на митральном и трикустшалъном шпане соответственно.
Обсуждение
В нашем исследовании мы выявили, что у пациентов с эксцентрической моделью сердца монотерапия амиодароном не приводит к длительному удержанию CP и требует добавления дополнительного ААП, в частности этацизина.
Предполагается, что в развитии ФП участвуют два основных процесса - повышение автоматизма в одном или нескольких фокусах быстрой деполяризации и риентри в одной или более петлях возбуждения [4,5,7]. В нашем исследовании не удалось выявить предикторы преобладания фокусной активации в виде час-
той НЖЭ на исходном фоне у пациентов группы комбинированного лечения в сравнении с группой монотерапии (р>0,05). Однако результаты исследования подтверждают теорию, предложенную С.КМое и соавт. [5, 7] и разработанную для объяснения характеристик «истинной» фибрилляции в отличие от «фибрил-ляторного проведения».
Гипотеза о наличии множественных мелких волн возбуждения в основе возникновения ФП по типу риентри была выдвинута в.К. Мое и др, предположившими, что рассеивание фронта волн по мере их продвижения по предсердиям приводит к возникновению самоподдерживающихся «дочерних» волн. Количество волн в определенный момент времени зависит от рефрактерного периода, массы и скорости проведения в различных участках предсердий. Большая масса предсердий с коротким рефрактерным периодом и задержкой проведения может поддерживать существование большого количества волн, способствуя сохранению постоянной формы ФП [4,5].
Для поддержания ФП необходимо наличие так называемой «критической массы» миокарда предсердий. Существуют особые условия для поддержания ФП, среди них размер предсердий и расстояние между фронтами волн деполяризации. Когда длина волны превышает длину проводящего пути, аритмия прекращается. Для того чтобы электрический импульс распространялся по заблокированной области, проведение должно быть достаточно медленным, чтобы позволить следующим мышечным волокнам восстановить возбудимость. Короткий рефрактерный период или медленное проведение укорачивает длину волны возбуждения и таким образом поддерживает риентри. Исходя из этого, все факторы, способствующие увеличению объема и размера ЛП, а также укорочению рефракгерносги предсердий, будут приводить к поддержанию ФП, а значит, и её устойчивости к МП. Данных факторов у раз-
личных пациентов может быть несколько: активность периферической нервной системы, ишемия предсердий, перерастяжение предсердий, неравномерное проведение импульса, возраст. Замедление проведения также играет определенную рель в развитии дисперсии рефрактерное™ предсердий, особенно при наличии органических заболеваний миокарда, и нарушение целостности симпатических и парасимпатических нервных волокон повышает чувствительность миокарда предсердий к катехоламинам и ацетилхслину.
К сожалению, в практике не всегда можно выявить конкретные механизмы формирования ФЦ поэтому часто выбор ААП останавливается на препарате, оказывающем наиболее мощный спектр антиаритмической активности, в частности на амиодароне. Амиодарон, как известно, проявляет антиаритмическую активность как Б-аб, замедляет реполяризацию, вызывает блокаду быстрых натриевых каналов, обладает свойствами блокаторов кальциевых каналов, увеличивает рефракгерность предсердий, желудочков, дополнительных путей проведения, снижает пейсмейкерную активность клеток синусного узла и атриовентрику-лярного соединения. Однако у части пациентов применение амиодарона в качестве монотерапии не дает должного клинического эффекта, и ФП продолжает рецидивировать.
В нашем исследовании у пациентов, имеющих эксцентрическую модель левого желудочка с диастолической дисфункцией, монотерапия амиодароном была неэффективна, что потребовало добавления этацизина. Большие размеры левого желудочка вкупе с диастолической дисфункцией приводят у этих пациентов к большей степени нагрузки на левое предсердие за счет развития относительной недостаточности атриовентрикулярных клапанов и дилатации предсердия, что ведет к формированию «истинной» фибрилляции предсердий, в т.ч. более устойчивой к ААТ.
В то же время мы не выявили значимой разницы в КДР ЛП в обеих группах (при наличии превышения этого показателя от нормы в обеих группах), что также доказывает снижение податливости ЛП у пациентов с неэффективностью монотерапии амиодароном. Поданным исследователей, это служит дополнительным фактором устойчивости ФП [2]. Добавление этацизина, который обладает выраженным влиянием на рефрактерность предсердий, позволяет в большей степени (у пациентов с эксцентрической моделью сердца) повлиять на морфофункциональные параметры левого предсердия, что приводит к большей продолжительности удержания СР.
Кроме того, у пациентов обеих групп выявлена активность парасимпатической нервной системы (ПНС) на исходном фоне, вероятно, ваголитический эффект этацизина "позволил в большей степени подавлять эту активность, что привело к лучшему антиаритмическому эффекту. Известно, что у пациентов с ФП имеется вегетативная неустойчивость, проявляющаяся в виде повышенного тонуса ПНС и неизмененной симпатической активности [2]. Учитывая все вышесказанное, представляется необходимым у пациентов с эксцентрическим типом геометрии сердца добавление этацизина к монотерапии амиодароном.
Выводы
1. Комбинированное лечение этацизином в сочетании с амиодароном на фоне приема селективных БАБ является более эффективным, чем монотерапия амиодароном, средством лечения пациентов с рефрактерной к обычной мо-ногерапии амиодароном рецидивирующей ФП.
2. Эксцентрическая модель левого желудочка у пациентов с рецидивирующей ФП, рефрактерной к монотерапии амиодароном, сочетается с большей фибрилляторной активностью.
3. Пациенты, имеющие большие размеры левого желудочка, с преобладающим эксцен-
трическим типом гипертрофии ЛЖ, большую степень недостаточности атриовентрикуляр-ных клапанов, а значит нагрузки на ЛП, нуждаются в добавлении этацизина (на фоне Б-аб) к монотерапии амиодароном.
Библиографический список
1. Гланц, С. Мсдико-биологическая статистика / С. Гланц. - М: Практика, 1999. - С 459.
2. Чапурпых, АВ. Снижение частотно-адаптационной податливости левого предсердия у больных с фибрилляцией предсердий /АВ. Чапурпых, АК. Тарловский, АО. Овечкин // Вестник аритмологии. - 2002. -№ 25. - С. 17.
3. ACA/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillatioa A Report of the American College of Cardiology /American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation). Developed in Collaboration With the North American Society of Pacing and Electrophysiology // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - vol. 38. - P. 305-375.
4. Benjamin, EJ. Impact of atrial fibrilJaton on the risk of death: the Framingham Heart Study / EJ. Benjamin, PA Wolf, R£. D 'Agostmo // Circulation. -1998. - Vol. 98. - P. 946-952.
5. Folk, RH. Atrial fibrillatioa ¡RHFcdk // N. Engl. J. Med - 2001. - Vol. 344. - P. 1067-1078.
6. Vaughcm Wliam, EM. A classification of antiarrhythmic actions reassessed after a decade of new drugs / EM. Vaugban Williams // j. Clin. Pharmacol. -1984. - VoL 24. - P. 129 -147.
7. W^se, D.G. Atrial fibrillation: a risk factor for incresed mortality - an AVID registry analysis / D.G. Wyse,J.C Love„ Q. Yao // j. Interv. Card. Electrophysioi. - 2001. - Vol. 5. - P.267 - 273.
E.G. Pavlov, A.V. Cbapurttykb, A.V. Zavalin, O.V. Soloviev
comparative efficiency of amyodaron monotherapy and its combination with
ethacyzine in retention of sinus rhythm among patients with rilapsing atrial fibrillation
In patients with eccentric heart model, amyodaron monotherapy of atrial fibrillation (AF) does not lead to long retention of sinus rhythm and needs supplementary antiarrhythmic preparation (AAP), in particular, ethaazin. Combined ethacizin treatment associated with amyodaron is more effective than amyodaron monotherapy in patients refractory to atria) fibrillatioa Eccentric model of left ventricle in patients with relapsing atrial fibrillation, refractory to amyodaron monotherapy, is combined with high fibrillar activity. Patients having large size of left ventricle (LV) with prevailing eccentric type of LV hypertrophy, high degree of atrioventricular valve insufficiency, and thus, LV load, need addition of ethacizin to amyodaron monotherapy.
Keywords: atrial fibrillation, sinus rhythm, antiarrhythmic therapy, ethacizin, amiodaron, eccentric heart model, cardiac rhythm variability.
Городской ариттлошческий центр, г. Киров, Кировская государственная медицинская
академия,
Кировская городская клиническая больница № I,
Материал поступил в редакцию 23.04.07
© Павлов Е. Г., Чапурных А. В., Завалин А. В., Соловьёв О. В., 2007
