CC BY
2
ISSN 1727-818X (Print); ISSN 2587-6198 (Online) https://doi.org/10.24835/1727-818X-72-9
V V
Сравнение одностентовои и двухстентовои стратегии стентирования сложного бифуркационного поражения ствола левой коронарной артерии у гемодинамически стабильных пациентов с острым коронарным синдромом. Протокол рандомизированного исследования (non-inferiority)
С.М. Хохлунов1, Т.В. Кислухин2*, Г.В. Саламов12, Е.Ю. Костырин2, А.И. Туманов2, А.Л. Титов2, А.А. Патрикеева2
1 ФГБОУ ВО "Самарский государственный медицинский университет" Минздрава России, Самара, Россия
2 ГБУЗ "Самарский областной клинический кардиологический диспансер им. В.П. Полякова", Самара, Россия
На сегодняшний день одностентовая стратегия стентирования бифуркационных поражений считается наиболее оптимальной и рекомендуется к рутинному применению. Однако существуют уникальные по морфологическим и анатомическим признакам комплексные поражения, не имеющие четкого определения в литературе и, возможно, требующие альтернативного подхода к стентированию. В представленной работе выделяется сложное бифуркационное поражение ствола левой коронарной артерии и проводится проспективный рандомизированый анализ ближайших и отдаленных результатов двух подходов к стентированию подобного поражения (одностентовый и двухстентовый) у гемодинамически стабильных пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС).
Цель исследования: провести сравнительный анализ интраоперационных, ближайших и отдаленных результатов одностентовой и двухстентовой стратегии стентирования сложного бифуркационного поражения ствола левой коронарной артерии (ЛКА) у гемодинамически стабильных пациентов с ОКС. Материал и методы. В открытое проспективное рандомизированное одноцентровое исследование (non-inferiority) планируется включить 114 гемодинамически стабильных пациентов с ОКС (n = 114) и со сложным (по критериям исследования) бифуркационным поражением ствола ЛКА, которым будет выполняться одностентовая или двухстентовая стратегия чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с имплантацией стентов с лекарственным покрытием. Рандомизация на две группы будет происходить после выполнения коронарографии, подтверждения критериев включения, отсутствия критериев невключения и подписания информированного согласия: группа 1 - одностентовая стратегия стентирования; группа 2 - двухстентовая стратегия стентирования. Общая длительность исследования составит 52 нед с обязательными телефонными контактами: на 30-й (±3 дня), 364-й (±3 дня) день после выполнения ЧКВ и финальным очным визитом после всего периода наблюдения. На протяжении всего времени пациенты будут получать оптимальную медикаментозную терапию согласно клиническим рекомендациям. За период наблюдения будет собрана информация о клиническом состоянии пациентов, событиях комбинированных контрольных точек, регулярности/корректировки медикаментозной терапии. Во время очного визита пациентам будет выполнена мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий.
Комбинированная первичная конечная точка: кардиальная смерть, развитие нефатального инфаркта миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения и повторная реваскуляризация на целевом сосуде. Комбинированная вторичная конечная точка: тромбоз и рестеноз стента.
Заключение. В нашем исследовании будет выделено уникальное по морфологическим и анатомическим критериям бифуркационное поражение ствола ЛКА - сложное, которое изначально может потребовать выбора двухстентового подхода к стентированию, в отличие от рекомендованной одностентовой стратегии, у гемодинамически стабильных пациентов с ОКС.
Ключевые слова: чрескожное коронарное вмешательство, бифуркационное стентирование, одностентовая методика, двухстентовая методика, culotte-стентирование, crush-стентирование, TAP-стентирование, сложное поражение, острые формы ишемической болезни сердца.
Для цитирования: С.М. Хохлунов, ТВ. Кислухин, Г.В. Саламов, Е.Ю. Костырин, А.И. Туманов, А.Л. Титов, А.А. Патрикеева. Сравнение одностентовой и двухстентовой стратегии стентирования сложного бифуркационного поражения ствола левой коронарной артерии у гемодинамически стабильных пациентов с острым коронарным синдромом. Протокол рандомизированного исследования (non-inferiority). Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. 2023; 72 (1): 9-20. https://doi.org/10.24835/1727-818X-72-9
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Источники финансирования: работа выполнена без спонсорской поддержки.
Comparison of single-stent and double-stent strategies for stenting a complex bifurcation lesion of the left main coronary artery in hemodynamically stable patients with acute coronary syndrome. Randomized study protocol (non-inferiority)
S.M. Khokhlunov1, T.V. Kislukhin2*, G.V. Salamov12, E.Yu. Kostyrin2, A.I. Tumanov2, A.L. Titov2, A.A. Patrikeyeva2
1 Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Samara State Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation, Samara, Russia
2 State Budgetary Healthcare Institution "Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary named after V.P. Polyakov", Samara, Russia
To date, a single-stent strategy for stenting bifurcation lesions is considered the most optimal and is recommended for routine use. However, there are complex lesions that are unique in terms of morphological and anatomical features. Such lesions are not clearly defined in literature and may require an alternative approach to stenting. In this study, a complex bifurcation lesion of the left main coronary artery is presented, as well as a prospective randomized analysis of immediate and long-term outcomes of two approaches to stenting such lesions (single-stent and double-stent) in hemodynamically stable patients with acute coronary syndrome.
Objective. To perform a comparative analysis of intraoperative, immediate and long-term outcomes of single-stent and double-stent strategies for stenting a complex bifurcation lesion of the left main coronary artery (LMCA) in hemodynamically stable patients with acute coronary syndrome (ACS).
Materials and methods. To the open prospective randomized single-center (non-inferiority) study it is planned to enroll 114 hemodynamically stable patients with ACS (n=114) and complex (according to study criteria) bifurcation lesions of the LMCA; patients will undergo a single-stent or double-stent strategy of percutaneous coronary intervention (PCI) with implantation of drug-eluting stents. Randomization into two groups will be performed after coronary angiography, confirmation of eligibility (checking for inclusion criteria and exclusion criteria), and signing of informed consent; group 1 - single-stent stenting strategy; group 2 -double-stent stenting strategy. The total duration of the study will be 52 weeks, with mandatory telephone calls on 30th (±3 days) and 364th (±3 days) day after PCI and the final in-person visit after the entire follow-up period. Over the course of the study, patients will receive optimal drug therapy according to clinical recommendations. During the follow-up period, information will be collected on the clinical status of patients, events in the combined control points, compliance/adjustment of drug therapy. During in-person visit, patients will undergo multispiral computed tomography of coronary arteries.
Combined primary endpoint: cardiac death, non-fatal myocardial infarction, acute cerebrovascular accident and repeated revascularization of target vessel. Combined secondary endpoint: thrombosis and restenosis of the stent.
Conclusion. In our study, a bifurcation lesion of the LMCA, unique in terms of morphological and anatomical criteria, will be identified in hemodynamically stable patients with ACS. This is a complex lesion that may initially require double-stent approach to stenting, which differs from the recommended single-stent strategy. Keywords: percutaneous coronary intervention, bifurcation stenting, single-stent technique, double-stent technique, culotte-stenting, crush-stenting, TAP-stenting, complex lesion, acute coronary heart disease
Для цитирования: S.M. Khokhlunov, T.V. Kislukhin, G.V. Salamov, E.Yu. Kostyrin, A.I. Tumanov, A.L. Titov, A.A. Patrikeyeva. Comparison of single-stent and double-stent strategies for stenting a complex bifurcation lesion of the left main coronary artery in hemodynamically stable patients with acute coronary syndrome. Randomized study protocol (non-inferiority). International Journal of Interventional Cardioangiology. 2023; 72 (1): 9-20. https://doi.org/10.24835/1727-818X-72-9
Conflict of interest: the authors declare that they have no conflict of interest. Funding sources: the work was performed without sponsorship.
Список сокращений
БВ - боковая ветвь ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда КГ - коронарография ЛКА - левая коронарная артерия ОКС - острый коронарный синдром ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство
Введение
Наличие бифуркационного поражения ствола левой коронарной артерии (ЛКА) у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) сопряжено с высокой интраопе-рационной и госпитальной летальностью вследствие развития Killip III-IV (1). Чрес-кожное коронарное вмешательство (ЧКВ) -приоритетный метод реваскуляризации у подобных пациентов (2). Согласно первой части 16-го итогового документа Европейского бифуркационного клуба (2022 г.), для истинных и ложных бифуркационных поражений рекомендуется применять одно-стентовые методики стентирования, которые являются наиболее простыми и быстрыми, что является главным условием у гемодинамически нестабильных пациентов с ОКС
(3). Однако существуют бифуркационные поражения с пролонгированным (> 10 мм) стенозом боковой ветви (БВ), которые не подходят под существующие определения и могут требовать применения двухстенто-вой стратегии стентирования при условии гемодинамической стабильности пациентов
(4). Подобные поражения рассматривались только в одном крупном исследовании DEFINITION II trial, где они получили свои критерии определения и были названы комплексным или сложным бифуркационным поражением (5). Дискуссия на эту тематику не прекращается с момента публикации результатов исследований DEFINITION II trial и EBC MAIN trial, где столкнулись две философии стентирования - "западная" (одностентовая) и "восточная" (двухстентовая) (5, 6). Во второй части 16-го итогового документа
Европейского бифуркационного клуба (2022 г.) сказано, что для подобных поражений может изначально использоваться двух-стентовая стратегия, которая по данным исследования DEFINITION II trial показала лучшие результаты в ближайшем и отдаленном периоде наблюдения по сравнению с одностентовой стратегией стентирования (5, 7).
Цель исследования: сравнительный анализ интраоперационных, ближайших и отдаленных результатов одностентовой и двухстентовой стратегии стентирования сложного бифуркационного поражения ствола ЛКА у гемодинамически стабильных пациентов с ОКС.
Материал и методы
Дизайн исследования. В открытое проспективное рандомизированное одноцен-тровое исследование (non-inferiority) планируется включить 114 пациентов, поступивших в экстренном порядке с клинической картиной гемодинамического стабильного ОКС и со сложным бифуркационным поражением ствола ЛКА, которым будет выполняться одностентовая или двухстентовая стратегия стентирования (см. рисунок). В период госпитализации пациенты будут получать стандартную терапию ОКС согласно клиническим рекомендациям. Рандомизация будет происходить после выполнения коронарографии (КГ), подтверждения критериев включения и отсутствия критериев невключения на две группы: группа 1 - одностентовая стратегия,группа 2 - двухстентовая стратегия.
Исследование соответствует стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и этическим аспектам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, п. 15 ст. 37 ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" от 21.11.2011 № 323-ф3. Локальный комитет по биоэтике рассмотрел цели и план проведения данного исследования и дал о нем свое положи-
Финальный визит
После 52 нед МСКТ
Рисунок. Дизайн исследования.
Примечание. КАГ - коронароангиография, ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение, МСКТ - мультиспи-ральная компьютерная томография, ОКС - острый коронарный синдром.
Таблица. Критерии определения сложного бифуркационного поражения
Главные критерии
Истинное бифуркационное поражение Medina (1-1-1, 0-1-1)
Степень сужения просвета БВ > 75% Диаметр просвета БВ > 2,5 мм Второстепенные критерии
Острая или хроническая окклюзия БВ Протяженность поражения БВ > 10 мм Единственная значимая БВ в бассейне ГВ Протяженность поражения ГВ > 30 мм Тромбосодержащее поражение Бифуркационный угол <45° или >70° Кальциноз КА > умеренный Извитость КА Трифуркация
ЧКВ в анамнезе в проекции бифуркации
Примечание. БВ - боковая ветвь, ГВ - главная ветвь, КА - коронарные артерии, ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство.
тельное заключение. До включения в исследование у всех участников будет получено письменное информированное согласие в двух экземплярах.
Критерии включения. Сочетание всех критериев: пол (любой); возраст >18 лет; диагноз ОКС (инфаркт миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST (ИМпST), ИМ без подъема сегмента ST (ИМбпST), ранняя постинфарктная или нестабильная стенокардия); наличие или отсутствие в анамнезе перенесенного ИМ; "незащищенный" ствол; наличие сложного бифуркационного поражения ствола ЛКА, определенного по разработанным под исследование критериям (см. таблицу); техническая возможность выполнения ЧКВ; информированное согласие пациента на участие в исследовании в двух экземплярах.
Критерии невключения. Диагноз: хроническая ишемическая болезнь сердца (ИБС) (стабильная стенокардия напряжения или безболевая форма ишемии); острая сердечная недостаточность КМИр !!!-!У; "защищенный" ствол ЛКА; поражения ствола ЛКА, требующие выполнения стентирова-
ния в пределах ствола ЛКА; истинное и ложное бифуркационное поражение ствола ЛКА; невозможность приема двойной анти-тромбоцитарной или двойной/тройной ан-титромботической терапии (антиагрегант + антикоагулянт) в случае наличия фибрилляции предсердий и/или протезирования клапана в анамнезе; тяжелая степень хронической обструктивной болезни легких: III-IV степень; онкологические заболевания в течение последних 5 лет; лица, страдающие психическими расстройствами; беременность; период грудного вскармливания.
Включение в исследование. Всем потенциальным участникам исследования, поступившим в экстренном порядке с ОКС, в 1-е сутки будут выполнены все необходимые общеклинические исследования, будет проведена КГ с последующей рандомизацией на 2 группы после подтверждения критериев включения и отсутствия критериев невключения. В период госпитализации и далее во время всего периода наблюдения пациенты будут получать стандартную терапию согласно клиническим рекомендациям.
На этапе отбора - после выполнения КГ, подтверждения критериев включения и отсутствия критериев невключения - пациент получит полную информацию о цели и задачах исследования, подробно будут описываться все риска и польза от участия. В случае согласия пациент подписывает информированное согласие в двух экземплярах (один из них забирает себе). Данные каждого участника исследования будут заноситься в специально разработанные индивидуальные регистрационные карты пациента.
Рандомизация. Пациенты, соответствующие критериям включения и с отсутствием критериев невключения, после диагностической КГ будут рандомизированы методом конвертов на 2 группы по 57 пациентов каждая: группа 1 - одностентовая стратегия стентирования, группа 2 - двухстентовая стратегия стентирования.
Технические аспекты. Данные КГ будут интерпретироваться интраоперационно оперирующим хирургом. Будут оцениваться степень поражения коронарных артерий, тип кровоснабжения сердца, определяться тип бифуркационного поражения. Сложное бифуркационное поражение ствола ЛКА будет определяться по разработанным под исследование критериям (см. таблицу). К сложному бифуркационному поражению будет относиться поражение, которое соот-
ветствует всем главным и трем любым второстепенным критериям. Выбор хирургического доступа и инструментария будет осуществляться оперирующим хирургом. Всем пациентам будут имплантироваться стенты с лекарственным покрытием II поколения. Предилатация целевого поражения и выбор методики одностентовой или двух-стентовой стратегии остаются на усмотрение оперирующего хирурга. В обязательном порядке процедура будет заканчиваться проксимальной оптимизацией некомпла-ентным баллоном независимо от стратегии стентирования. В случае развития гемоди-намически значимой диссекции в БВ (по ан-гиографическим данным и результатам оптической когерентной томографии) в группе одностентовой стратегии пациенту будет выполнена вынужденная двухстентовая стратегия. Двойная антитромбоцитарная терапия будет назначаться на 12 мес.
Конечные точки. Комбинированная первичная конечная точка: кардиальная смерть, развитие нефатального ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения и повторная реваскуляризация на целевом сосуде. Комбинированная вторичная конечная точка: тромбоз и рестеноз стента.
Наблюдение в отдаленном периоде. Общая длительность наблюдения составит 52 нед. Телефонный контакт запланирован через 4 нед (± 3 дня) и через 52 нед (± 3 дня) после операции. Для оценки проходимости стентов пациент после 52 нед наблюдения будет приглашен на очный визит с целью проведения мультиспиральной компьютерной томографии коронарных артерий.
Статистический анализ. Предполагается оценка сопоставимых результатов двух стратегий стентирования сложного бифуркационного поражения ствола ЛКА по событиям комбинированных контрольных точек (non-inferiority). Для статистической обработки полученных данных будет использоваться пакет программ Statsoft Statistica 8 (США). В анализе будут использоваться параметрические и непараметрические данные. Количественные переменные будут описываться числом пациентов, средним ± стандартное отклонение и медианой (доверительный интервал (CI) 95%). Качественные переменные будут представлены в виде абсолютных и относительных (проценты) частот. Для изучения связи категориальных переменных будет использоваться точный тест Фишера, достоверность различий меж-
ду количественными показателями будет оцениваться с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни. Во всех процедурах статистического анализа будет рассчитываться достигнутый уровень значимости (р), критический уровень значимости будет приниматься менее 0,05. Выживаемость и свобода от возникновений неблагоприятных событий комбинированных конечных точек будет оцениваться с помощью построения кривой по методу Каплана-Мейера и сравниваться между группами с помощью логрангового теста.
Предполагается, что частота наступления комбинированной первичной конечной точки в группе 1 (группа контроля) будет не более 20%, что основано на анализе данных литературы и результатах проведенного ретроспективного исследования (8). Граница не меньшей эффективности в исследованиях non-inferiority, как правило, определяется на основе разницы между эффектом в группе контроля и группе плацебо (9). В кардиохирургии применение плацебо недопустимо по этическим соображениям, анализ литературы показал, что в подобных случаях в исследованиях non-inferiority границы не меньшей эффективности выбирают на основе исследований стентов старого и нового поколения (10). Исследование с выравниванием выборок по вмешивающимся факторам (propensity score matching) и по архитектуре стента дает следующие значения наступления комбинированной конечной точки: 14 из 490 в группе стентов с лекарственным покрытием, 40 из 490 в группе голометалличе-ских стентов. Граница не меньшей эффективности определена как отношение шансов частоты наступления комбинированной конечной точки в группе исследования (стент с лекарственным покрытием) относительно группы контроля (голометаллический стент) и составляет 0,33.
Расчет размера выборки проводился по формуле Фаррингтона-Маннинга (11). Мощность исследования была установлена на уровне 80%, а = 0,05, границы не меньшей эффективности 0,33, предполагаемый OR = 1, ожидаемая частота наступления конечной точки в контрольной группе - 20%. Для этих параметров размер выборки составляет не менее 57 человек в каждой группе.
Текущий статус исследования: в настоящее время идет набор пациентов в исследование.
Обсуждение
Современное лечение бифуркационных поражений ствола ЛКА у пациентов с острой формой ИБС в значительной степени зависит от ЧКВ и последующей оптимальной медикаментозной терапии (12). Стратегии стентирования постоянно совершенствовались и сегодня могут использоваться почти при любом бифуркационном поражении коронарного русла. Однако существуют поражения, которые представляют технические трудности для традиционного ЧКВ в связи с анатомическими и морфологическими особенностями, которые наряду с клиническим состоянием пациента влияют на ближайшие и отдаленные результаты операции (13). Такие бифуркационные поражения называются сложными и впервые были описаны в крупном исследовании DEFINITION II trial (5). Несмотря на проведенное исследование, до сих пор в мировой литературе не существует всеобщего определения этого понятия (5, 7). Сложное бифуркационное поражение представляет собой уникальную техническую проблему, и подход к таким поражениям индивидуален (14). Во 2-й части 16-го итогового документа Европейского бифуркационного клуба (2022 г.) указано, что для подобных поражений, определенных по критериям DEFINITION II trial, может быть рассмотрена изначально двухстентовая стратегия стентирования (7).
На базе нашего клинического центра был проведен ретроспективный анализ результатов одностентовой и двухстентовой стратегии стентирования сложных (по разработанным для исследования критериям), истинных и ложных бифуркационных поражений ствола ЛКА за 2017-2021 гг. с учетом гемо-динамической тяжести пациентов с ОКС. На основе полученных результатов были сделаны следующие выводы:
1. Одностентовая стратегия стентирова-ния должна оставаться "золотым стандартом" при наличии истинного и ложного бифуркационного поражения ствола ЛКА, а также у гемодинамически нестабильных пациентов с Killip III-IV независимо от типа бифуркационного поражения. Полученный вывод полностью соответствует результатам крупных исследований, клиническим рекомендациям, рекомендациям профессионального сообщества, изложенным в 16-м итоговом документе Европейского бифуркационного клуба (2022 г.) (3, 5-7, 15).
2. Одностентовая и двухстентовая стратегии при сложном (по разработанным для исследования критериям) бифуркационном поражении имеют сопоставимые ближайшие и отдаленные результаты по контрольным точкам у гемодинамически стабильных пациентов с ОКС. Однако при запланированной одностентовой стратегии имеется высокий риск развития компрометации БВ и/или гемодинамически значимой диссек-ции в устье БВ. Необходимость реканализа-ции БВ требует дополнительного времени, увеличивает дозу облучения и количество расходного материала, а также не дает 100% гарантию успеха процедуры, что негативно влияет на ближайшие и отдаленные результаты. В связи с этим в случаях сложного бифуркационного поражения у гемодинамиче-ски стабильных пациентов с ОКС изначально может быть рассмотрен двухстентовой подход, особенно предпочтительными являются техники crush-стентирования, которые защищают БВ.
Второй вывод ретроспективного анализа послужил гипотезой для нашего рандомизированного клинического исследования - две стратегии стентирования (одностентовая и двухстентовая) сложного бифуркационного поражения ствола ЛКА, определенного по критериям исследования (см. таблицу), будут иметь сопоставимые ближайшие и отдаленные результаты по контрольным точкам у гемодинамически стабильных пациентов с ОКС, однако для минимализации возможных случаев компрометации и окклюзии БВ при наличии сложного бифуркационного поражения изначально может быть рассмотрен рутинный двухстентовый подход к стентированию.
Для исследования, опираясь на клинический опыт, были взяты разработанные под
ретроспективный анализ специальные критерии определения сложного бифуркационного поражения (см. таблицу). К сложному бифуркационному поражению ствола ЛКА относится поражение, которое соответствует всем главным и трем любым второстепенным критериям.
Ограничения исследования. Моноцентровой характер исследования, а также небольшая выборка пациентов станут основными ограничениями. С технической стороны оперативного процесса не будут учитываться разнообразие в строении ячеек стента и угол отхождения БВ.
Заключение
В исследовании впервые будет выделено уникальное по морфологическим и анатомическим критериям бифуркационное поражение ствола ЛКА - сложное, которое изначально может потребовать выбора двухстентового подхода к стентированию, в отличие от рекомендованной одностенто-вой стратегии, у гемодинамически стабильных пациентов с острой формой ИБС.
Ключевые моменты
• Тип бифуркационного поражения ствола левой коронарной артерии наряду с клиническим состоянием пациентов с острым коронарным синдромом напрямую влияет на выбор стратегии чрескожного коронарного вмешательства.
• Сложное бифуркационное поражение ствола левой коронарной артерии - уникальное по морфологическим и анатомическим критериям поражение, которое может потребовать выполнения двухстентовой стратегии стентирования у гемодинамиче-ски стабильных пациентов с острой формой ишемической болезни сердца.
Abbreviations
LB - lateral branch,
CHD - coronary heart disease,
MI - myocardial infarction,
CG - coronarography,
LCA - left coronary artery,
ACS - acute coronary syndrome,
PCI - percutaneous coronary intervention.
Bifurcation lesion of the left main coronary artery (LMCA) in patients with acute coronary syndrome (ACS) is associated with high intra-
operative and in-hospital mortality due to the development of CF (Killip III—IV) (1). Percutaneous coronary intervention (PCI) is the preferred method of revascularization in these patients (2). According to the first part of 16th final document of the European Bifurcation Club (2022), in case of true and false bifurcation lesions it is recommended to use single-stent technique, which is simplest and fastest -and this is essential for hemodynamically unstable patients with ACS (3). However, there are bifurcation lesions with extended (>10 mm)
lateral branch (LB) stenosis that do not fit current definitions and may require a double-stent approach to stenting in haemodynamically stable patients. (4). Such lesions were addressed in only one large study, DEFINITION II, where their criteria were defined, and they were called combined or complex bifurcation lesions (5). The discussion on this topic has continued since publication of the results of DEFINITION II and EBC MAIN trials, reflecting collision of two stenting approaches - "Western" (single-stent) and "Eastern" (double-stent) (5-6). The second part of 16th final document of European Bifurcation Club (2022) stated, that initially the double-stent strategy may be used for such lesions, which, according to DEFINITION II trial, showed better outcomes in immediate and long-term follow-up periods compared to a single-stent strategy (5, 7).
The study objective is a comparative analysis of intraoperative, immediate, and long-term outcomes of single-stent and double-stent strategies for stenting a complex bifurcation lesion of the left main coronary artery (LMCA) in hemodynamically stable patients with acute coronary syndrome (ACS).
Materials and methods
Study design. The open prospective randomized single-center (non-inferiority) study will include 114 patients, urgently admitted with clinical signs of hemodynamically stable ACS and complex bifurcation lesion of LMCA, who will undergo a single-stent or double-stent stenting procedure (Fig. 1). Over the period of hospitalization, patients will receive standard treatment for ACS according to clinical guidelines. After coronarography (CG) and confirmation of eligibility (checking for inclusion criteria and exclusion criteria), patients will be randomized into two groups: group 1 - single-stent strategy, group 2 - double-stent strategy.
The study complies with the standards of Good clinical practice and the ethical principles of World Medical Association's Declaration of Helsinki, as well as Federal Law No. 323-FZ "On the basics of public health protection in the Russian Federation", item 15, art. 37 dated November 21, 2011. The local bioethics committee reviewed the objectives and the plan for this study and approved it. Prior to the inclusion into the study, all participants will provide 2 copies of written informed consent.
Final visit
After 52 weeks MSCT
Figure. Study design. Note. Note CAG - coronary angiography, MPF - medical and preventive facility, MSCT -multispiral computed tomography, ACS - acute coronary syndrome.
Inclusion criteria. Combination of all criteria: gender (any), age >18 years, diagnosis of ACS (ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI), non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI), early post-infarction or unstable angina), the presence or absence of myocardial infarction in medical history, "unprotected" LMCA, presence of complex bifurcation lesion of the LMCA determined according to the criteria developed for the study (Table), technical feasibility of performing PCI, 2 copies of patient's informed consent for participation in the study.
Exclusion criteria. Diagnosis of chronic coronary heart disease (CHD) (stable angina pectoris or painless form of ischemia), acute heart failure of Killip III-IV, "protected" LMCA, lesions of the LMCA requiring stenting within the LMCA, true and false bifurcation lesion of the LMCA, inability to receive dual antiplatelet or dual/triple antithrombotic therapy (antiplatelet + anticoagulant), atrial fibrillation and/or valve implantation in medical history, severe chronic obstructive pulmonary disease of grade III-IV, oncological diseases within previous 5 years, mental disorders, pregnancy, breastfeeding.
Inclusion to the study. All potential study participants, urgently admitted with ACS, on the first day will undergo all the necessary routine clinical tests and CG. Then, after confirmation of eligibility (checking for inclusion criteria
Table. Criteria for defining a complex bifurcation lesion
Main criteria
True bifurcation lesion Medina (1-1-1, 0-1-1) The degree of LB stenosis > 75% Diameter of the LB lumen > 2.5 mm Secondary criteria
Acute or chronic LB occlusion LB lesion length > 10 mm The only significant LB in the MB pool MB lesion length > 30 mm Thrombus-containing lesion Bifurcation angle <45° or >70° CA calcification > moderate CA tortuosity Trifurcation
Previous PCI in the bifurcation projection
Note. LB - lateral branch, MB - main branch, CA - coronary arteries, PCI - percutaneous coronary intervention.
and exclusion criteria), patients will be randomized into two groups. During hospitalization and throughout the follow-up period patients will receive standard therapy according to clinical guidelines.
At the selection stage (after CG and confirmation of eligibility), patients will receive full information regarding the purpose and objectives of the study; all the risks and benefits of participation will be described in detail. If the patient agrees to participate, he (she) will sign 2 copies of informed consent (one of them he/ she takes for himself). Information about each study participant will be recorded in specially designed individual registration cards.
Randomization. After diagnostic CG, patients meeting the inclusion criteria and not having any exclusion criteria, will be randomized by the envelope method into two groups of 57 patients each. Group 1 - single-stent strategy. Group 2 - double-stent strategy.
Technical aspects. CG data will be interpreted intraoperatively by the operating surgeon. Severity of the coronary lesions and type of the heart blood supply will be assessed, as well as the type of bifurcation lesion. A complex bifurcation lesion of the LMCA will be determined according to the criteria developed for the study (Table). Complex bifurcation lesion refers to a lesion that meets all of the major and any three of the minor criteria. The choice of surgical approach and instrumentation will be carried out by the operating surgeon. Second-generation drug-eluting stents will be implanted to all patients. Pre-dilatation of the target lesion and the choice of single-stent or dual-stent strategy will be made at the discretion of the operating surgeon. The procedure will be finalized with obligatory proximal optimization using non-compliant balloon, regardless of the stenting strategy. In case of hemodynamically significant dissection in the LB (according to angiographic data and the results of optical coherence tomography), a patient from the sin-gle-stent group will undergo an obligatory dou-ble-stent procedure. Dual antiplatelet therapy will be prescribed for 12 months.
Endpoints. Combined primary endpoint: cardiac death, non-fatal myocardial infarction, acute cerebrovascular accident and repeated revascularization of target vessel. Combined secondary endpoint: thrombosis and restenosis of the stent.
Long-term follow-up. The total duration of the follow-up will be 52 weeks. Phone contact is scheduled in 4 weeks (± 3 days) and in 52
weeks (± 3 days) after surgery. To assess the patency of the stents, after 52 weeks of follow-up the patient will be invited for in-person visit for multispiral computed tomography of coronary arteries.
Statistical analysis. It is intended to evaluate comparable results of two strategies of stenting a complex bifurcation lesion of LMCA by the events of combined control points (non-inferiority). Statsoft Statistica 8 software package (USA) will be used for statistical processing of the obtained data. Analysis will include parametric and non-parametric data. Quantitative variables will be described using number of patients, mean ± standard deviation, and median (95% confidence interval (CI)). Qualitative variables will be presented as absolute and relative (percentage) frequencies. Fisher's exact test will be used to assess correlation between categorical variables, the significance of differences between quantitative indicators will be assessed with non-parametric Mann-Whitney test. In all procedures of statistical analysis, the achieved significance level (p-value) will be calculated, and the critical level of significance of less than 0.05 will be considered. Survival and absence of adverse events at combined endpoints will be assessed using Kaplan-Meier curves and compared between groups using the log-rank test.
It is assumed that the combined primary endpoint rate in the group 1 (control group) will be no more than 20%, based on the analysis of literature data and the results of a retrospective study (8). The non-inferiority margin in non-inferiority trials is usually determined based on the difference between the effect in the control group and the placebo group (9). In cardiac surgery, the use of placebo is unacceptable for ethical reasons; analysis of literature showed that in non-inferiority studies the non-inferiority margin is often determined based on studies comparing old and new generation stents (10). Propensity score matching analysis by confounding factors and stent architecture demonstrates the following values for the combined endpoints: 14 out of 490 in the drug eluting stent group, 40 out of 490 in the bare-metal stent group. The margin of non-inferiority is defined as the odds ratio of combined endpoint rate in the experimental group (drug-eluting stent) comparing to control group (bare-metal stent), and comprises 0.33.
The sample size is calculated by Farrington-Manning formula (11). The study power was set at 80%, a = 0.05, margin of non-inferiority =
0.33, assumed OR = 1, expected endpoint rate in the control group was 20%. For these parameters the sample size should be at least 57 people in each group.
Current status of the study: Enrollment of patients to the study is currently ongoing.
Discussion
The modern treatment of bifurcation lesions of LMCA in patients with acute CHD largely depends on PCI and subsequent optimal drug therapy (12). Stenting strategies have been continuously improved and nowadays may be used to treat almost any bifurcation coronary lesion. However, there are some lesions that present technical difficulties for conventional PCI due to anatomical and morphological features. These factors, along with clinical condition of the patient, affect the immediate and long-term outcomes of the procedure (13). Such bifurcation lesions are called complex and were firstly described in the large DEFINITION II trial (5). Despite this study, there is still no universal definition of complex bifurcation lesions in the world literature (5, 7). Complex bifurcation lesion presents a unique technical challenge and requires individual approach (14). The 2nd part of the 16th final document of European Bifurcation Club (2022) stated, that for such lesions, defined by the DEFINITION II trial criteria, initially double-stent procedure may be considered (7).
A retrospective analysis of the outcomes of single-stent and double-stent strategies used for the treatment of complex (according to the criteria developed for the study), true and false bifurcation lesions of LMCA was conducted at our clinical center for the period of 2017-2021, taking into account hemodynamic condition of patients with ACS. Based on the obtained results, the following conclusions were made:
1. The single-stent strategy should remain the "gold standard" in cases of true and false bifurcation lesions in the LMCA, as well as in hemodynamically unstable patients with Killip III-IV regardless of bifurcation lesion type. This conclusion is fully consistent with the results of large studies, clinical recommendations, and recommendations of the professional community, as presented in the 16th final document of the European Bifurcation Club (2022) (3, 5-7, 15).
2. Single-stent and double-stent strategies for complex (according to the criteria developed for the study) bifurcation lesion have comparable immediate and long-term results
by the control points in hemodynamically stable patients with ACS. However, in case of planned single-stent strategy, there is a high risk of LB compromising and/or development of hemodynamically significant dissection at the LB orifice. The necessity of LB recanalization requires additional time, increases radiation exposure and the number of consumables, and does not guarantee a 100% procedural success, which negatively affects the immediate and long-term outcomes. In this regard, in cases of complex bifurcation lesion in hemodynamically stable patients with ACS, a double-stent approach may be initially considered, with Crush techniques being particularly preferred as they protect the LB.
The second conclusion of the retrospective analysis served as a hypothesis for our randomized clinical trial - two strategies for stenting (single-stent and double-stent) for a complex bifurcation lesion of LMCA determined according to the study criteria (Table) will have comparable immediate and long-term results in terms of control points in hemodynamically stable patients with ACS. However, to minimize the risk of compromising and occlusion of LB in the presence of a complex bifurcation lesion, a routine double-stent approach may be initially considered.
For this study, the special criteria for determining complex bifurcation lesions were developed based on clinical experience and were
used for the retrospective analysis (Table). Complex bifurcation lesion of LMCA refers to a lesion that meets all of the major and any three of the minor criteria.
Study limitations. The main limitations will be the single-center study design, as well as the small sample size of patients. Concerning the technical aspects of surgery, the diversity in the structure of the stent cells and the angle of LB origin will not be taken into account.
Conclusion
For the first time, the study will identify a bifurcation lesion of the LMCA, unique in terms of morphological and anatomical criteria. This is a complex lesion that may initially require double-stent approach to stenting, which differs from the recommended single-stent strategy, in hemodynamically stable patients with ACS.
Keypoints
• The type of bifurcation lesion of the left main coronary artery, along with clinical condition of patients with acute coronary syndrome, are directly affecting the selection of the strategy of percutaneous coronary intervention.
• Complex bifurcation lesion of the LMCA is a unique lesion in terms of morphological and anatomical criteria, that may require double-stent approach to stenting in hemodynamically stable patients with acute coronary heart disease.
Список литературы [References]
1. Ahmed A., Aguirre F., Chambers J. et al. STEMI: Considerations for Left Main Culprit Lesions. Curr. Cardiol. Rep. 2022, 24 (6), 645-651. https://doi.org/10.1007/s11886-022-01685-6
2. Rajachandran M., Makhija R. PCI or CABG for Left Main Disease: Does Disease Location Matter? Curr. Cardiol. Rep. 2022, 24 (2), 93-101. https://doi.org/10.1007/s11886-021-01629-6
3. Albiero R., Burzotta F., Lassen J.F. et al. Treatment of coronary bifurcation lesions, part I: implanting the first stent in the provisional pathway. The 16th expert consensus document of the European Bifurcation Club. EuroIntervention. 2022, 18, e362-e376. https://doi.org/10.4244/EIJ-D-22-00165
4. Murasato Y. How Should We Select 1- or 2-Stenting According to Coronary Bifurcation Lesion Complexity? Circ. J. 2022, 86 (9), 1376-1378. https://doi.org/10.1253/circj.CJ-22-0426
5. Zhang J.J., Ye F., Xu K. et al. Multicentre, randomized comparison of two stent and provisional stenting techniques in patients with complex coronary bifurcation lesions: the DEFINITION II trial. Eur. Heart J. 2020, 41, 2523-2536. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa543
6. Hildick-Smith D., Egred M., Banning A. et al. The European bifurcation club Left Main Coronary Stent study: a randomized comparison of stepwise provisional vs. systematic dual stenting strategies (EBCMAIN). Eur. Heart J. 2021, 42 (37), 3829-3839. https://doi.org/ 10.1093/eurheartj/ehab283
7. Lassen J.F., Albiero R., Johnson T.W. et al. Treatment of coronary bifurcation lesions, part II: implanting two stents. The 16th expert consensus document of the European Bifurcation Club. EuroIntervention. 2022, 18, 457-470. https://doi.org/10.4244/EIJ-D-22-00166
8. Lee J.M., Park K.W., Koo B.K., Kim H.S. Stenting of coronary bifurcation lesions: a literature and technical review. Curr. Cardiol. Rep. 2015, 17 (6), 45. https://doi.org/10.1007/s11886-015-0595-7
9. Food and Drug Administration et al. Non-inferiority clinical trials to establish effectiveness: guidance for industry //US: Department of Health and Human Services. - 2016.
10. Macaya F., Ryan N., Salinas P. et al. Challenges in the Design and Interpretation of Noninferiority Trials: Insights From Recent Stent Trials. J. Am. Coll. Cardiol. 2017, 70 (7), 894-903. https://doi.org/10.1016/jJacc.2017.06.039
11. Farrington C.P., Manning G. Test Statistics and Sample Size Formulae for Comparative Binomial Trials with Null
Hypothesis of Non-Zero Risk Difference or Non-Unity Relative Risk. Statistics in Medicine. 1990, 9, 1447-1454.
12. Pan M., Ojeda S. Complex Better Than Simple for Distal Left Main Bifurcation Lesions: Lots of Data But Few Crushing Operators. JACC Cardiovasc. Interv. 2020, 13 (12), 14451447. https://doi.org/10.1016/j.jcin.2020.04.039
13. Iftikhar S.F., Hu P. Complex Coronary Artery Lesions. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan. 2022 Jul 11. PMID: 30969721. Bookshelf ID: NBK539899
14. Benezet J., Agarrado A., Oneto J. Treatment of a Coronary Bifurcation Lesion Using One Dedicated Sirolimus Eluting Bifurcation Stent in Combination with a Bioresorbable Vascular Scaffold: A Novel Option for Coronary Bifurcation Approach. Case Rep. Cardiol. 2016, 2016, 8402942. https://doi.org/10.1155/2016/8402942
15. Neumann F.J., Koller A., Yadav R. et al. MO ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur. Heart J. 2018. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy394
Статья получена 19 апреля 2023 г Принята в печать 10 июня 2023 г
Manuscript received on April 19, 2023. Accepted for publication on June 10, 2023.
Сведения об авторах [Authors info]
Хохлунов Сергей Михайлович - доктор мед. наук, профессор, заведующий кафедрой кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ИПО СамГМУ, Самара. https://orcid.org/0000-0001-6000-620X. E-mail: s.m.khokhlunov@samsmu.ru Кислухин Темур Владимирович - врач по рентгенэндоваскулярным диагностике и лечению, заведующий отделением РХМДиЛ СОККД им. В.П. Полякова, Самара. https://orcid.org/0000-0003-2107-7499. E-mail: timcardio@gmail.com
Саламов Георгий Владимирович - очный аспирант кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ИПО СамГМУ; врач по рентгенэндоваскулярным диагностике и лечению РХМДиЛ СОККД им. В.П. Полякова, Самара. https://orcid.org/0000-0002-3391-1869. E-mail: georgye22@gmail.com
Костырин Евгений Юрьевич - врач по рентгенэндоваскулярным диагностике и лечению РХМДиЛ СОККД им. В.П. Полякова, Самара. https://orcid.org/0000-0002-9793-770X
Туманов Александр Игоревич - врач по рентгенэндоваскулярным диагностике и лечению РХМДиЛ СОККД им. В.П. Полякова, Самара. https://orcid.org/0000-0001-7323-7461
Титов Алексей Леонидович - врач по рентгенэндоваскулярным диагностике и лечению РХМДиЛ СОККД им. В.П. Полякова, Самара. https://orcid.org/0000-0002-7549-5437
Патрикеева Алена Александровна - врач по рентгенэндоваскулярным диагностике и лечению РХМДиЛ СОККД им. В.П. Полякова, Самара. https://orcid.org/0000-0001-7609-6967
* Адрес для переписки: Кислухин Темур Владимирович - e-mail: timcardio@gmail.com
Sergei M. Khokhlunov - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of Department of Cardiology and Cardiovascular Surgery, Institute of Postgraduate Education of Samara State Medical University, Samara. https://orcid.org/0000-0001-6000-620X. E-mail: s.m.khokhlunov@samsmu.ru
Temur V. Kislukhin - specialist in endovascular diagnostics and treatment, Head of the department of Endovascular Techniques for Diagnostics and Treatment, Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary named after V.P. Polyakov, Samara. https://orcid.org/0000-0003-2107-7499. E-mail: timcardio@gmail.com
Georgy V. Salamov - full-time postgraduate student of the Department of Cardiology and Cardiovascular Surgery, Institute of Postgraduate Education of Samara State Medical University; specialist in endovascular diagnostics and treatment of the Department of Endovascular Techniques for Diagnostics and Treatment, Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary named after V.P. Polyakov, Samara. https://orcid.org/0000-0002-3391-1869. E-mail: georgye22@gmail.com
Evgeniy Yu. Kostyrin - specialist in endovascular diagnostics and treatment of the Department of Endovascular Techniques for Diagnostics and Treatment, Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary named after V.P. Polyakov, Samara. https://orcid.org/0000-0002-9793-770X
Alexander I. Tumanov - specialist in endovascular diagnostics and treatment of the Department of Endovascular Techniques for Diagnostics and Treatment, Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary named after V.P. Polyakov, Samara. https://orcid.org/0000-0001-7323-7461
Alexey L. Titov - specialist in endovascular diagnostics and treatment of the Department of Endovascular Techniques for Diagnostics and Treatment, Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary named after V.P. Polyakov, Samara. https://orcid.org/0000-0002-7549-5437 Alena A. Patrikeeva - specialist in endovascular diagnostics and treatment of the Department of Endovascular Techniques for Diagnostics and Treatment, Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary named after V.P. Polyakov, Samara. https://orcid.org/0000-0001-7609-6967
* Address for correspondence: Temur V. Kislukhin - e-mail: timcardio@gmail.com
