CC BY
31СПОНТАННЫЙ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ГЕПАТИТ А у НИЗШИХ
ОБЕЗЬЯН СТАРОГО СВЕТА и ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ ЭТОЙ
ИНФЕКЦИИ *
Б.А.Лапин, З.В.Шевцова, Л.И. Корзая, Р.И. Крылова
ГУ НИИ медицинской приматологии, г. Сочи-Адлер; НИИ экспериментальной
патологии и терапии АНА, г. Сухум, Абхазия
Роль обезьян в изучении вирусных гепатитов трудно переоценить. Это касается и гепатита А, так как обезьяны оказались единственными животными, чувствительными к этому вирусу. После многолетних попыток исследователям в конце 1960-х- начале 1970-х годов удалось воспроизвести экспериментальную инфекцию на игрунках [1] и шимпанзе [2]. На определенном этапе модель ГА на игрунках внесла значительный вклад в изучение этой инфекции. Прежде всего, она использовалась как биологическая тест-система для детекции вируса в инфекционных материалах. Кроме того, в течение ряда лет печень и фекалии зараженных игрунок были единственными источниками вируса и для изучения его свойств, и в качестве антигена для иммунологических реакций [3]. Однако, эта модель не является адекватной ГА человека, так как игрунки характеризуются естественной невосприимчивостью к ВГА, которая преодолевается при экспериментальном заражении введением больших доз вируса. В отличие от игрунок шимпанзе по чувствительности приближаются к таковой человека и переносят естественную инфекцию с характерными для нее признаками. Модель ГА на шимпанзе признана адекватной ГА человека. Она считается незаменимой при проверке вирулентности аттенуированных штаммов - кандидатов для создания живых вакцин и успешно используется для этого. Модель является ценной также для изучения патогенеза инфекции[4]. Модель внесла ценнейший вклад в изучение проблемы ГА, но стала практически недоступна как из-за высокой стоимости шимпанзе, так и из-за необходимости специального разрешения для экспериментов. К началу наших исследований в 1980-е годы появились сообщения, что панамские обезьяны совы (Owe monkey) переносят естественный и экспериментальный ГА и могут использоваться для моделирования этой инфекции[5].
Что же касается более доступных и хорошо размножающихся в питомниках низших обезьян Старого Света (макаки разных видов, зеленые мартышки, павианы гамадрилы), то в литературе существовало мнение об их малой чувствительности к ВГА. Считалось, что на инфицирование этим вирусом они отвечают лишь выработкой антител и непригодны для моделирования [6]. Следует упомянуть, что в 1985г. появилась публикация, в которой сообщалось об обнаружении признаков ГА у одной яванской макаки, подвергнутой действию иммунодепрессантов. Однако, этим авторам не удалось воспроизвести экспериментальный ГА с помощью изолированного от данной обезьяны штамма ВГА ЯМ-55 у серонегативных яванских макак даже при воздействии иммунодепрессантов [7]. Это казалось бы подтверждало существующее мнение о непригодности обезьян данного вида для моделирования ГА. Тем не менее вопрос о необходимости разработки адекватной и доступной модели ГА оставался актуальным.
ОТ РЕДАКЦИИ. Редколлегия журнала «Мир вирусных гепатитов», публикуя статью Б.А.Лапина с соавторами, пытается привлечь внимания читателей к проблеме экспериментального моделирования вирусных гепатитов. В 70-80 годы ХХ века интенсивные исследования, проводимые в стране в НИИ полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова РАМН, НИИ медицинской приматологии РАМН, НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН по изучению гепатита А при помощи экспериментального моделирования гепатита А, обогатили отечественную и мировую науку новой информацией. Сегодня открытие новых возбудителей вирусных гепатитов делает необходимым применение приматных моделей. Мы не сомневаемся, что объединение наших усилий принесёт принципиально новые результаты.
С этой целью в НИИЭПиТ был начат поиск чувствительных к ВГА видов обезьян среди поступающих в Сухумский питомник из мест естественного обитания. Комплексное обследование животных проводили в динамике: по прибытии, а затем спустя 2, 4, 6, 8, 10 мес. Было установлено, что в каждой партии уже при поступлении у некоторых особей имеются не только серологические (анти-ВГА класса М), но и вирусологические и биохимические признаки ГА. О высокой чувствительности к ВГА свидетельствовало то, что при наличии хотя бы 1-2 инфицированных обезьян, инфекция закономерно распространялась на остальных серонегативных животных партии. Продолжительность процесса варьировала в зависимости от степени исходной инфицированности партии от 2-4 до 4-6 мес.(реже более). За период с 1985 по 1990гг. энзоотии спонтанного ГА наблюдались в 8 партиях макак резусов(346голов, Вьетнам), в 5 партиях зеленых мартышек (230 голов, Кения и Танзания), в партиях яванских макак(20 голов, Индонезия), в 2 партиях павианов гамадрилов(52 головы, Эфиопия), а также в одной группе бурых макак стада питомника (40 голов). Спонтанный ГА у обезьян этих видов протекал с характерными для этой инфекции признаками: выделение ВГА с фекалиями, наличие анти-ВГА класса М, повышение активности сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ), морфологические изменения в печени. Как правило, наблюдалось доброкачественное течение, однако были и случаи с летальным исходом [8]. Таким образом, в первой части нашего исследования была показана высокая чувствительность пяти видов низших обезьян Старого Света к ВГА и описаны энзоотии спонтанного ГА, протекающего с комплексом характерных для этого заболевания изменений [8,9,10,11, 12, 13, 14].
Морфологические изменения при спонтанной инфекции подробно изучены на материалах аутопсий, а их динамика - на биоптатах [15]. Отмечено сходство этих изменений с наблюдаемыми при ГА шимпанзе и человека [16].
От спонтанно заболевших макак резусов, зеленых мартышек и павианов гамадрилов были выделены штаммы вируса, обозначенные соответственно как ВГА-МР, ВГА-ЗМ и ВГА-ПГ. При их сравнительном изучении как между собой, так и с ВГА человека, по морфологическим, биохимическим и антигенным свойствам отличий выявить не удалось [12]. Патогенность штаммов была показана в опытах заражения обезьян. Штаммы были адаптированы к ряду клеточных культур, охарактеризованы и депонированы как оригинальные в Гос. коллекцию вирусов МЗ СССР [17].
С помощью штаммов, выделенных от обезьян, было получено несколько экспериментальных моделей ГА: на макаках яванских и резусах при заражении ВГА-МР[12], на зеленых мартышках-ВГА-ЗМ [18] и на павианах гамадрилах- ВГА-ПГ [14]. У всех обезьян экспериментальное заболевание протекало с комплексом характерных для ГА признаков: выделение ВГА с фекалиями, повышение активности сывороточной АЛТ, морфологические изменения в печени и появление антител класса М и суммарных. При этом внешние клинические проявления, в том числе и желтуха, отсутствовали. Таким образом, полученные модели по своей характеристике не отличались от экспериментальной модели шимпанзе [2,4], что позволило рекомендовать их для изучения ряда нерешенных вопросов ГА [12,13,19]. Однако в опытах по испытанию вакцин полученные модели заменить шимпанзе не могли, так как проверку протективных свойств необходимо проводить с помощью ВГА человека. В то же время патогенность ВГА человека для низших обезьян Старого Света не была доказана, а попытки их заражения оставались безуспешными [6].
Решению этого принципиально важного вопроса была посвящена следующая серия экспериментов. Для заражения использовали 2 изолята, полученные от больных в начале желтушного периода, охарактеризованные по морфологическим, антигенным и биофизическим свойствам, обозначенные как ВГА-Ч1 и ВГА-Ч2 [20]. Опыты проходили в строго контролируемых условиях. Отобранные серонегативные обезьяны (всего 23) были помещены в изоляторы нового боксированного корпуса и при проверке перед заражением у них отсутствовали вирусологические, серологические, биохимические признаки, а также морфологические изменения в биоптатах печени. Все первично зараженные 16 обезьян( 8 яванских макак и 8 макак резусов) заболели. Наиболее ранним признаком было появление ВГА в фекалиях(7-9 день), несколько позже выявлялось повышение активности АЛТ(9-13 день), морфологические изменения в биоптатах печени обнаруживались с 7-17 дня, а анти-ВГА класса М - с 13-21 дня [12, 20, 21, 22]. Эти признаки закономерно воспроизводились при пассировании
(7 обезьян). В пассажах на макаках резусах был получен штамм ВГА-Ч3 со стабильной патогенностью, установлена инфекционная доза (ИД 50). Штамм ВГА-Ч3, патогенный для макак, был депонирован в Гос.коллекцию вирусов МЗ СССР и предложен для моделирования ГА [23]. Позже было показано, что он патогенен также для зеленых мартышек [24] и павианов гамадрилов [14, 25].
Итак, во второй части работы были получены экспериментальные модели ГА на обезьянах 4-х видов с помощью штаммов, выделенных от больных этой инфекцией животных. С помощью штамма ВГА, полученного от больного человека и патогенного для низших обезьян Старого Света, на макаках резусах разработана экспериментальная модель, пригодная для испытания вакцин против ГА. Показано, что полученные модели не менее адекватны ГА человека, чем предшествующие аналоги, но более доступны и экономически выгодны.
Следующая часть нашего исследования была посвящена использованию полученных моделей для изучения ряда нерешенных вопросов пато-, иммуногенеза и эпидемиологии ГА. Прежде всего, это вопрос о хронизации инфекции и длительности сохранения вируса в организме. Еще недавно считалось, что ГА протекает остро и в течение 1-2 мес., по мере выздоровления, организм освобождается от вируса. Однако в литературе уже накопилось достаточно сообщений о возможности хронизации инфекции до 15-20 мес. [26, 27]. Рецидивы характеризуются возвратом биохимических и морфологических признаков, но при этом отсутствуют доказательства их этиологической связи с ВГА. Поэтому исследователи оставляли открытым вопрос о возможности присоединения инфекции каким-либо другим гепатотропным вирусом[28].
В этой серии экспериментов использованы 63 обезьяны 4-х видов (21 со спонтанным и 42 с экспериментальным ГА), которых обследовали комплексно на протяжении 2 лет. Почти у половины животных наблюдалась хронизация до 7-15 мес., реже до 24-28 мес. [29,30]. Во время ранних (на 3-4 мес.) или поздних рецидивов (на 6-14 мес.) обнаруживались вирусологические, биохимические и морфологические признаки ГА. В пробах фекалий восьми обезьян во время рецидивов в период от 3 до 13,5 мес. выделение ВГА с фекалиями было зарегистрировано с помощью 3-х методов: иммуноэлектронномикроскопического, иммуноферментного и реакции молекулярной гибридизации. Патогенность ВГА, выделяемого во время поздних рецидивов, была установлена в опыте успешного заражения серонегативных макак [31,32]. Следует подчеркнуть, что персистенция вируса наблюдалась на фоне сохраняющегося уровня антител, а во время рецидивов не наблюдалось повышения их титров, что свидетельствует об отсутствии повторного инфицирования.
Результаты этих экспериментов имеют приоритетное значение: впервые получены вирусологические доказательства этиологической связи ВГА с хронизацией процесса и поздними рецидивами, а также возможности длительного сохранения этого вируса в организме, его персистенции. О закономерности этих данных свидетельствует то, что они получены на обезьянах 4-х видов и аналогичны как при спонтанной, так и при экспериментальной инфекции. Эти данные вносят новое в понимание патогенеза и эпидемиологии инфекции. Так как считалось, что иммунный организм не может быть средой обитания ВГА, вопрос о его резервуаре оставался невыясненным. Поэтому эпидемиология ГА рассматривалась как исключение среди антропонозных инфекций. Данные о персистенции ВГА в иммунном организме высокочувствительных к нему приматов с сохранением патогенных свойств дают основание считать, что он может быть резервуаром инфекции в межэпидемический период [33]. Адекватность использованных моделей позволяет экстраполировать эти данные на ситуацию в человеческом коллективе, а это означает, что эпидемиология ГА подчиняется общим для антропонозных инфекций закономерностям.
Далее полученные модели были использованы для изучения иммуногенеза. Вопрос о прочности и продолжительности иммунитета, формирующегося при ГА, мало изучен, имеются лишь отдельные сообщения о случаях повторных заболеваний [34]. Отсутствие этих сведений значительно затрудняет и оценку протективных свойств вакцин. Изучение этого вопроса проводилось на 22 обезьянах двух видов( 18 макак резусов и 4 зеленых мартышки). Одни из них перенесли спонтанный, другие экспериментальный ГА, с комплексом характерных признаков. Спустя год после их исчезновения на фоне сохраняющихся антител была проверена невосприимчивость к повторному заражению. Результаты свидетельствовали о том, что в
организме животных при естественной и экспериментальной инфекции формируется иммунитет неплохой напряженности [35]. Обезьяны оказались устойчивыми к заражению достаточно высокой дозой патогенного для них штамма ВГА человека, которую используют при проверке невосприимчивости - 1тыс.ИД50 (103ИД50). На заражение они ответили только значительным повышением титра антител. Однако при введении сверхпороговых доз - 104 и 105 ИД50 у перенесших инфекцию обезьян, кроме подъема титров антител, наблюдалось непродолжительное повышение активности АЛТ и выделение ВГА с фекалиями. Повторный ГА, развивающийся в результате преодоления напряженности сформированного иммунитета с помощью больших доз, протекал легко. Ни в одном случае в биоптатах печени обезьян не было обнаружено морфологических изменений, а в сыворотках - антител класса М. Описана подробная характеристика повторной инфекции [35, 36].
На следующем этапе экспериментальная модель ГА, разработанная на макаках резусах с помощью штамма ВГА человека, была использована для испытания вакцины против этой инфекции. Работа была проведена в рамках сотрудничества с учеными ФРГ по предложению профессора Ф. Дейнхардта. Опыт изучения иммуногенных и протективных свойств вакцины был поставлен на 13 серонегативных макаках резусах. Обезьян иммунизировали культуральной инактивированной вакциной, полученной Б.Флемигом и сотр. из штамма ИЛУ/ОБМ на диплоидной культуре фибробластов человека и апробированной на волонтерах [37]. У вакцинированных макак динамика антителообразования и среднегеометрические титры антител существенно не отличались от наблюдавшихся при естественной и экспериментальной инфекциях. При проверке протективных свойств спустя 2 месяца после окончания курса иммунизации обезьяны оказались устойчивыми к заражению высокой разрешающей дозой патогенного для них штамма ВГА человека - 103ИД50(3 обезьяны). Даже при введении более высокой дозы - 104ИД50(3 обезьяны) наблюдалось лишь кратковременное выделение вируса с фекалиями. Ни у одной из вакцинированных макак не было обнаружено после заражения морфологических изменений в биоптатах печени. При этом у всех наблюдался значительный подъем титров анти-ВГА (суммарных) и не обнаруживались антитела класса М. Все 3 контрольные невакцинированные макаки заболели после заражения, что проявилось развитием у них комплекса вирусологических, биохимических, морфологических признаков ГА с появлением антител класса М. Полученные результаты свидетельствовали о том, что иммунитет, создаваемый испытуемой вакциной, по протективным свойствам не уступает формирующемуся при естественной и экспериментальной инфекции обезьян [38, 39]. В последние годы использование культуральных инактивированных вакцин сходной технологии изготовления в различных странах показало их высокую эффективность при иммунизации людей [40].
В итоге многолетнего многопланового комплексного исследования получены приоритетные данные.
• Показана высокая чувствительность низших обезьян Старого Света к ВГА и описаны энзоотии спонтанного ГА у макак (резусы, яванские, бурые), зеленых мартышек и павианов гамадрилов.
• Дана характеристика естественной инфекции у обезьян этих видов, которая по вирусологическим, серологическим, биохимическим и морфологическим признакам сходна с ГА человека.
• Выделены, охарактеризованы, адаптированы к культуре клеток и депонированы в Гос.коллекцию вирусов МЗСССР штаммы ВГА, патогенные для низших обезьян Старого Света: ВГА-Ч. ВГА-МР, ВГА-ЗМ и ВГА-ПГ.
• Разработана экспериментальная модель ГА на макаках резусах с помощью патогенного для них штамма ВГА-Ч, а также экспериментальные модели ГА на макаках, зеленых мартышках и павианах гамадрилах при заражении их штаммами, выделенными от обезьян соответствующих видов. Полученные модели не менее адекватны ГА человека, чем предшествующие аналоги на шимпанзе, но более доступны и экономически выгодны.
• Выявлена хронизация инфекции до 1-2 лет и получены вирусологические доказательства этиологической связи ВГА с поздними рецидивами.
• Установлен факт персистенции ВГА в иммунном организме чувствительных к нему приматов, что дает основание рассматривать такой организм как резервуар вируса.
• Показано, что у обезьян в результате перенесения естественной или экспериментальной инфекции формируется иммунитет с устойчивостью к заражению достаточно высокой дозой(1тыс.ИД50) патогенного для них вируса.
• Выявлено, что напряженность иммунитета может быть преодолена сверхпороговыми дозами вируса, в результате чего развивается повторная инфекция.
• Дана характеристика повторного ГА у обезьян трех видов.
• На разработанной модели макак резусов испытана инактивированная культуральная вакцина против ГА и показаны ее хорошие протективные свойства при проверке заражением патогенным штаммом ВГА человека.
Литература
1. Deinhardt F., Holmes A.W., Capps R.B. et al. Studies on the transmission of human virul hepatitis to marmoset monkeys.// J.Exp. Med.-1967.- Vol. 125.-P.673-688.
2. Dienstag J.L., Feinstone S.M., Purcell R.H. et al. Experimental infection of chimpanzee with hepatitis A virus. // J.Infect.Dis.-1975.-Vol.132.-№ 5.-P.532-545.
3. Provost P.J., Villarejos V.M., Hilleman M.R. Suitability of the rufiventer marmosets as a host animal for human hepatitis A virus.// Proc. Soc. Exp. Biol. Med.-1978.-Vol.159.- P.201-203.
4. Flehmig B., Mauler R.F., Noll G. et al. Progress in the development of an attenuated, live hepatitis A vaccine. // In: Viral Hepatitis and Liver Disease.- N.Y.,1988.-P.87-90.
5. Le Duc J.W., Lemon S.M., Kennan C.M. et al. Experimental infection of the New World owl monkey (Aotus trivirgatus) with hepatitis A virus.// Infect. Immune.-1983.-Vol.40.-P.766-772.
6. Purcell R.H., Dienstag H. Experimental hepatitis A virus infection.// In: Viral Hepatitis(Oda T.ed.).Baltimore: University Park Press.-1978.-P.3-12.
7. Анджапаридзе А.Г., Полещук В.Ф., Замятина и др. Спонтанный гепатит у яванской макаки, подвергнутой воздействию иммунодепрессантов.//Вопр. вирусол.-1985.-№4-С.468-473.
8. Шевцова З.В., Крылова Р.И., Белова Е.Г. и др.Спонтанный гепатит А со смертельным исходом у макак резусов.//Вопр. вирусол.-1987.-№6.-С.686-690.
9. Шевцова З.В., Лапин Б.А., Стаханова В.М. и др.Вспышки гепатита А у низших обезьян Старого Света.// В сб.: Материалы Всесоюзной конференции «Медицинская приматология».-Сухуми.-1987.-С.93-94.
10. Дорошенко Н.В., Ломовская И.Б., Заиров Г.К. и др.Инфицированность низших обезьян Старого Света Сухумского питомника вирусом гепатита А.//В сб.: Вирусные гепатиты.-Институт вирусологии им. Д.И.Ивановского АМН СССР.-Москва.-1987.-С.16-22.
11. Анджапаридзе А.Г., Шевцова З.В,, Корзая Л.И. и др. Признаки естественной инфекции гепатита А у бурых макак.// Вопр.вирусол.-1987.-№5.-С.541-544.
12. Shevtsova Z.V., Lapin B.A., Doroshenko N.V. et al. Spontaneous and experimental Hepatites A in Old World monkeys///J.Med. Primatol.-1988.-Vol.17.-P.177-194.
13. Lapin B.A., Shevtsova Z.V. Sensitivity of the Old World monkeys to hepatitis A virus (spontaneous and experimental infection).// Exp. Pathol.-1989.-№ 36.-Р.63-64.
14. Корзая Л.И., Шевцова З.В., Джелиева З.Н. и др.Спонтанный и экспериментальный гепатит А павианов гамадрилов.//Вопр.вирусол.-1992-№4.-С.187-191.
15. Белова Е.Г., Крылова Р.И., Ломовская И.Б. и др. Сравнительная морфология спонтанного гепатита А у низших обезьян Старого Света. //Архив патол.-1991.-№10.-С.28-32.
16. Purcell R.H. Primate models for hepatitis A and B.//J. Cell. Biochem.-1990.-Suppl.14 D-P.1-48.
17. Корзая Л.И., Шевцова З.В., Лапин Б.А. и др. Получение и характеристика культуральных штаммов вируса гепатита А от человека и обезьян. //Вопр.вирусол.-1997.-№2.-С.б0-б3.
1В. Ломовская И.Б., Шевцова З.В., Белова Е.Г. Спонтанный и экспериментальный гепатит А у зеленых мартышек.// В кн.: Итоги науки и техники.-Вирусология.-Том 22.-Вирусные гепатиты.-Материалы междунар.симпозиума.- Ростов.-3-В сентября.-1990.-С.15.
19. Лапин Б.А., Шевцова З.В., Крылова Р.И., Корзая Л.И. Вирусный гепатит А у низших обезьян Старого Света (возможность использования модели для испытания вакцины).//Бюллетень эксп.биологии и медицины.-19ВВ.-№1.-С.17-19.
20. Дорошенко Н.В., Шевцова З.В., Стаханова В.М. и др. Чувствительность макак резусов и яванских к вирусу гепатита А человека.//Вопр.вирусол.-1990.-№4.-С.299-303.
21. Шевцова З.В., Крылова Р.И., Дорошенко Н.В. и др.Экспериметальная модель гепатита А на макаках резусах (Macaca mulatta), зараженных вирусом гепатита А человека.//Бюлл.экспер. биологии и медицины.-1990.-№б.-С.53б-539.
22. Дорошенко Н.В., Стаханова В.М., Шевцова З.В. и др. Экспериментальный гепатит на макаках (Macaca fascicularis, Macaca mulatta), зараженных вирусом гепатита А человека.//В сб.: Фундаментальные и прикладные вопросы СПИДа, вирусных гепатитов и гриппа(тезисы докладов). -Институт вирусологии им. Д.И.Ивановского АМН СССР-Москва.-19ВВ.-С.29-30.
23. Шевцова З.В., Корзая Л.И., Дорошенко Н.В. и др. //Авторское свидетельство №1547311 от 11.01.19В9.
24. Эсванджия Н.Ч., Шевцова З.В., Дорошенко Н.В. и др.Воспроизведение экспериментального гепатита А зеленых мартышек с помощью вируса гепатита А человека.// В кн.: Итоги науки и техники.-Вирусология.-Том 22.- Вирусные гепатиты.-Материалы междунар. симпозиума.- Ростов.-3-В сентября.-1990.-С.2В.
25. Korzaya L.I., Shevtsova Z.V.,Lapin B.A. Hepatitis A in Old World is a model of human hepatitis A.//Abstr.XY Congr. Of the Int.Primatol.Society, August 3-8.-1994.-Kuta-Bali(Indonezia)-Garada.-1994.-С.289.
26. Cobden I., James O.F.W. A biphasic illness associated with acute hepatitis A virus infection. //J.Hepatol.-19Вб.-Vol.2.-P.19-23.
27. Tanno H., Fay O.H., Roymann I.A. Biphasic form of hepatitis A virus infection: a frequent variant in Argentina. // Liver.-19ВВ.-Vol.В.-P.53-57.
2В. Балаян М.С., Каретный Ю.В. Нетипичные формы и исходы вирусного гепатита А.// Клин. мед.-19В7.-№3.-С.39-44.
29. Шевцова З.В., Крылова Р.И., Ломовская И.Б., Дорошенко Н.В. Хроническое течение экспериментального гепатита А у макак с персистенцией вируса.// В кн.: Итоги науки и техники.-Вирусология.-Том22.- Вирусные гепатиты.-Материалы междунар.симпозиума.-Ростов.-3-В сентября.-1990.-С.2б.
30. Шевцова З.В., Крылова Р.И., Лапин Б.А. и др. Хроническое течение спонтанного и экспериментального гепатита А у макак резусов с персистенцией вируса.// ЖМЭИ-1991.-№б.-С.бВ-73.
31. Шевцова З. В., Ломовская И. Б., Лапин Б. А. и др. Персистенция вируса при гепатите А обезьян.// Вопр.вирусол.-1992.-№3.с.13В-141.
32. Lapin B.A., Shevtsova Z.V. Persistence in spontaneous and experimental hepatitis A in rhesus macaques (letter to the editor).//Exp. Pathol.-1990.-Vol.39.-№1.-Р.59-б0.
33. Korsaya L.I., Shevtsova Z.V., Krilova R.I., Lapin B.A. Epidеmiological aspects of hepatitis A in the experiments on monkeys.//In: Xth Int. Congress of virol.-Ierusalem, Israel.-199б.-11-1б aug.(Abstr.).-P...
34. Хохлов Д.Т., Малышев В.В., Огарков П.И.Эпидемиологическая оценка иммунологической структуры коллектива к вирусу гепатита А.//ЖМЭИ.-19ВВ.-№7.-С.27-30.
35. Шевцова З.В., Лапин Б.А., Ломовская И.Б. и др. Экспериментальное изучение иммунитета к гепатиту А на обезьянах.//ЖМЭИ.-1995.-№4.-С.7В-В1.
36. Корзая Л.И., Шевцова З.В., Лапин Б.А. и др.Изучение возможности повторной инфекции при гепатите А на модели макак резусов.//Вопр.вирусол.-1998.-№ 4.-С.158-1бЗ.
37. Flehmig B., Heinricy U., Pfisterer M. Immunogenicity of a killed hepatitis A vaccine in seronegative volunteers. // Lancet.-May 13.-1989.P.1G39-1G41.
38. Шевцова З.В., Флемиг Б., Лапин Б.А. и др.Испытание культуральной инактивированной вакцины гепатита А на макаках резусах. //ЖМЭИ.-1995.-№2.-С.55-59.
39. Korsaya L.I., Lapin B.A., Shevtsova Z.V., Krilova R.I. Spontaneos and experimental hepatitis A in Old World monkeys are the models of human hepatitis A.// Baltic. J. Lab. Anim. Sci.-2GG1.-№ 11.-Р.1З5-141.
4G. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Попова У.Е. и др. Эффективность вакцинации против гепатита А для профилактики и купирования вспышек этой инфекции. //Бюлл. «Мир вирусных гепатитов m.-2GG6.-№3.- С.2-8.
ОТДАЛЕННЫЙ РЕЗУЛЬТАТ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С ТИМОЗИНОМ-АЛЬФА1, ИСПОЛЬЗОВАННЫМ в РЕЖИМЕ МОНОТЕРАПИИ
М.К.Мамедов, А.Э.Дадашева
Научно-консультативный центр гепатологии клиники Н.Туси, г.Баку
К настоящему вpемени уже опубликован целый pяд сообщений об успешном использовании ^и лечении больных хpоническим гепатитом С (ХГС) комбинации пpепаpатов альфа-интеpфеpона (ИФЩ с тимозином-альфа1 (Та1) [1,2]. Вместе с тем, в отдельных источниках отмечается, что ^именение Та1 в pежиме моноте^апии не обеспечивает должной эффективности лечения, котоpое без пpепаpатов ИФH оказывается менее pезyльтативным, нежели указанная выше комбин^ованная теpапия этого контингента больных [3,4].
Однако, в pяде ситуаций, когда у больных ХГС имеются ^ямые ^отивопоказания к ^именению не только pибавиpина, но и пpепаpатов ИФ^ вопpос об альтеpнативном подходе к их этиотpопномy лечению пока остается без ответа. Оказавшись в такой ситуации, мы попытались использовать для лечения нескольких таких больных ХГС монотеpапию пpепаpатом Та1 - задаксином (SciClone, США), ^TOphm пpактически свободен от каких-либо клинически значимых побочных токсических действий [5].
В данном сообщении мы пpедставляем pезyльтаты завеpшенного пpоспективного наблюдения за пациенткой, спадающей ХГС и, в силу наличия у нее пpямых ^отивопоказаний к назначению пpепаpатов ИФH и pибавиpина, получившей пpотивовиpyснyю теpапию задаксином в pежиме монотеpапии [б].
Больная А., в возрасте 11 лет. Наблюдалась несколько лет у невролога в связи с периодическими судоргами. При магнитно-резонансной томографии выявлены: гипоплазия правой гемисферы мозжечка и субарахноидальная экстрааксиальная киста в правом полушарии головного мозга на фоне гемиатрофических изменений большого мозга. Принимала лечение фенобарбиталом.
Больная предъявляла жалобы на быструю утомляемость и общую слабость, усиливающуюся в конце дня, а также на периодическую тошноту, появляющуюся, в основном, после приема пищи.
При серологическом обследовании были выявлены антитела к вирусу гепатита С (ВГС), а при повторном исследовании сыворотки крови выявлена РНК ВГС генотипа lb. "Вирусная нагрузка" - 440000 копий в мл. Активность аланин- и аспартат-аминотрансферазы (АлАТ и АсАТ) умеренно повышена, активность гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) повышена более, чем в 4раза. Уровень билирубина в крови в пределах нормы. Биопсия печени не была осуществлена.
После обсуждения с наблюдавшим девочку неврологом вопроса о возможности применения комбинированной терапии препаратами ИФН и рибавирином было принято решение воздержаться от нее из-за периодически повторявшихся судорог и умеренной анемии. Однако по настоянию родителей было принято решение о проведении в амбулаторных условиях пробной противовирусной терапии задаксином в режиме монотерапии. Лечение было начато 12 апреля 2004 г.
