CC BY
385
Педиатрический вестник Южного Урала № 2, 2015
гощенный семейный анамнез; отсутствие патогенного фактора в перинатальном периоде, однако его наличие не исключает заболевание мышечной дистрофии.
Заключение. Учитывая тот факт, что в описанных случаях под маской ДЦП скрывались наследственные заболевания нервной системы, обращаем ваше внимание на особенности дифференциальной диагностики.
Для постановки верного диагноза необходимо учитывать:
• наличие/отсутствие семейного анамнеза заболевания;
• наличие/отсутствие влияния патогенного фактора в перинатальном периоде (влияние фактора не исключает наличие наследственного заболевания!);
• клинические проявления;
• данные лабораторных (КФК, ЛДГ, лактат крови) и инструментальных (ЭМНГ, КТ/МРТ, УЗИ) методов исследования;
• результаты молекулярно-генетической диагностики;
• течение заболевания, наличие ремиссий.
Кроме того, те знания, которые можно получить
благодаря обмену опытом между врачами неврологами, генетиками и специалистами функциональной
диагностики, бесспорно, помогут в своевременной и правильной постановке диагноза, назначении адекватного лечения.
Литература
1. Нервно-мышечные болезни [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.nevromed.ru/ consultations/neurology/neuromuscular/.
2. Спастическая параплегия. Миотоническая дистрофия [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.dnalab.ru/diseases-diagnostics.
3. Вельтищев Ю. Е., Темин П. А. Наследственные болезни нервной системы : руководство для врачей. — М. : Медицина, 1998. — 496 с.
4. Семейный спастический паралич Штрюмпе-ля [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http:// www.eurolab.ua/diseases/983.
5. [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/omim-hereditaryspasticparaplegia-miotonicheskydystrophyofShteynert.
6. Гехт Б. М., Ильина Н. А. Нервно-мышечные болезни. — М. : Медицина, 1982. — 352 с.
7. Диагностика миотонической дистрофии у детей [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://meduniver.com/Medical/Neurology/diagnostika_ miotonicheskoi distrofii.html.
УДК 616.832-009.54-053
СПИНАЛЬНЫЕ МЫШЕЧНЫЕ АТРОФИИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА
А. И. Побединская, Г. В. Буянова, Н. В. Масленникова, Д. С. Смирнов ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
Ключевые слова: спинальные мышечные атрофии, дети
SPINAL MUSCULAR ATROPHY CHILDREN’S FORMS. CLINICAL EXSAMPLES
A. I. Pobedinskaya, G. V. Buyanova, N. V. Maslennikova, D. S. Smirnov
SBHCI CRPCH, Chelyabinsk, Russia Keywords: spinal muscular atrophy, children
Введение. Спинальные мышечные атрофии (СМА) — это гетерогенная группа наследственных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей дегенерацией мотонейронов передних рогов спинного мозга [1]. Спинальная мышечная атрофия впервые описана G. Werdnig в 1891 году в журнале «Архив психиатрии и неврологии». В своей статье G. Werdnig представил четкое описание патоморфологических изменений различных групп мышц, периферических
нервов и спинного мозга, отметив симметричную атрофию клеток передних рогов спинного мозга и передних корешков, а также предположил наследственный характер заболевания. Через год (в 1892 году) J. Hoffmann обосновал нозологическую самостоятельность СМА. А в 1893 году G. Werdnig и J. Hoffmann представили описание 7 случаев из 4 семей, а также результаты исследования аутопсий 2 больных с СМА. Авторы показали, что причиной заболевания являет-
78
Клинические наблюдения
ся дегенерация клеток передних рогов спинного мозга. В 1956 году E. Kugelberg и L. Welander выделили новую нозологическую форму СМА, которая характеризовалась более поздним началом и относительно доброкачественным течением по сравнению с описанной G. Werdnig и J. Hoffmann [2].
В настоящее время периферическая СМА делится на 4 типа:
• периферическая СМА I, болезнь Верднига — Гоффмана;
• периферическая СМА II, промежуточная форма;
• периферическая СМА III, болезнь Кюгельбер-га — Веландера;
• периферическая СМА IV, взрослая форма.
Частота встречаемости — 1 : 6-10 тысяч новорожденных [1].
Большинство СМА наследуются по аутосом-но-рецессивному типу. Ген, ответственный за возникновение проксимальной спинальной амиатрофии I-IV типа, названный SMN (survival motor neuron gene), расположен в районе 5q13 и представлен двумя высокогомологичными копиями (теломерной — SMNt и центромерной — SMNc). У 90 % пациентов с различными типами спинальной амиатрофии регистрируется делеция гена SMNt в 7-8-й экзонах. SMNt и SMNc лежат в теломерных и центромерных областях соответственно. Кодирующая последовательность SMNc отличается от SMNt одним нуклеотидом в экзоне 7 (840C-T), его замена приводит к снижению транскрипции и дефициту нормального стабильного белка SMN. Примерно 94 % людей с SMA не хватает обеих копий SMNt-экзона 7, что ведет к существенной потере белка. Потеря экзона 7 может быть результатом делеции или дупликации 840C-T, которые по существу SMNt превращают в SMNc (генной конверсией) (Lorson и др., 1999). Потеря SMNt также может произойти при других механизмах, таких как крупные делеции или точечные мутации. Большая часть белка SMN получают из гена SMNt. Однако ген SMNc может способствовать синтезу небольшого количества SMN белка [1].
Патогенез заболевания связан с прогрессирующей дегенерацией мотонейронов передних рогов спинного мозга (в некоторых случаях и двигательных ядер ствола мозга). Причиной этого является генетический дефект, вызывающий программируемую клеточную гибель — апоптоз клеток, а также нарушение аксоногенеза [2]. Утрата мотонейронов приводит к развитию вялого паралича и денерва-ционной атрофии поперечно-полосатых мышц.
В большинстве случаев наблюдается симметричное поражение проксимальных мышц конечностей. Дистальные амиотрофии, поражение бульбарной мускулатуры и асимметрия поражения развиваются реже. Центральный мотонейрон интактен. Расстройств чувствительности не бывает. Интеллект сохранен [3].
Также имеются данные (исследования Rudni — Schoneborn 2008 года) о связи мутаций в гене SMN и пороков сердца. В частности, это могут быть дефекты межжелудочковой перегородки, открытый аортальный проток, открытое овальное окно. У всех больных СМА с пороками сердца наблюдается тяжелое течение заболевания [4].
При спинальной мышечной атрофии, тип I (болезнь Верднига — Гоффмана) клинические симптомы отмечаются уже при рождении или появляются до 6 месяцев жизни. Еще внутриутробно отмечается вялое шевеление, свидетельствующее о снижении двигательной активности плода. У больного ребенка обнаруживают генерализованную слабость, преимущественно в проксимальных мышечных группах, гипотонию и арефлексию. В положении на спине наблюдается «поза лягушки» с разведением и наружной ротацией бедер. Мимическая мускулатура относительно сохранна, глазодвигательные мышцы не вовлечены. Дыхательная функция поначалу адекватная. Выявляются атрофия и фасцикуляции в языке, фасцикулярный тремор кистей. При развитии бульбарного синдрома исчезает глоточный рефлекс, значительно затрудняется кормление, что может привести к аспирационной пневмонии. Часто формируется деформация грудной клетки [5]. Если мышечная слабость выявляется сразу после рождения, то смерть наступает приблизительно в 6-месячном возрасте, тогда как при появлении первых симптомов после 3 месяцев жизни срок выживаемости может составлять около 2 лет. Основная причина смерти — дыхательная недостаточность на фоне интеркуррентных респираторных заболеваний [4].
Диагностика болезни Верднига — Гоффмана: концентрация КФК обычно в норме, но у детей с быстро прогрессирующей слабостью она может быть несколько повышена; ЭМГ обнаруживает потенциалы фибрилляций и фасцикуляции в покое и повышение средней амплитуды потенциалов двигательных единиц, скорость проведения по двигательным аксонам периферических нервов, как правило, соответствует норме [5]. В таблице 1 приведены клинические примеры СМА, тип I.
79
Педиатрический вестник Южного Урала № 2, 2015
Таблица 1
Клинические примеры СМА, тип I
Признаки Пациент № 1 Пациент № 2 Пациент № 3 Пациент № 4 Пациент № 5 Пациент № 6
Возраст начала 1 мес. 1 мес. 1 мес. С рождения С рождения 1 мес.
Моторное Голову дер- Голову дер- Голову удер- Грубая Грубая Голову удер-
развитие жит с 3 нед. жит с 2,5 мес. живает задержка задержка живает
Не двигает ногами Не сидит с 2 мес. Не сидит моторного развития моторного развития с 2 мес.
Неврологи- Сухожильные Снижен Сухожильные Снижен Выраженная Сухожильные
ческий статус рефлексы мышечный рефлексы мышечный гипотония, рефлексы
отсутствуют. Выраженная гипотония тонус. Сухожильных с ног рефлексов нет снижены тонус. Сухожильные рефлексы отсутствуют физиоло- гические рефлексы снижены отсутствуют, брюшные рефлексы отсутствуют, патологических рефлексов нет. Гипотония
Клиническая К 2 мес. Миато- Миато- Деформация Брюшной В 3,5 мес.
картина снизилась нический нический грудной тип дыхания, перестал
двигательная фенотип. фенотип. клетки. межреберные держать
активность, Двигательная Двигательная Уплотненные мышцы в акте голову.
появилась активность активность икроножные дыхания Появилась
выраженная, диффузная гипотония. Умерла 21.01.2011 снижена снижена мышцы. Лицевые дизморфии практически не участвуют. Деформация грудной клетки. Двигательная активность снижена мышечная гипотония. На ноги не опирается
При спинальной мышечной атрофии, тип II (промежуточной форме) мышечная слабость, как правило, появляется между 6-м и 24-м мес. жизни. Чем раньше дебютируют симптомы, тем злокачественнее течение. Первоначальные проявления слабости обычно симметричны и наблюдаются в проксимальных мышечных группах конечностей. Слабость мышц бедер — наиболее заметный симптом. В раннем периоде дистальная мышечная слабость минимальна или отсутствует. Сухожильные рефлексы с пораженных мышц резко снижены. Все больные способны сидеть, большинство — самостоятельно стоять, а некоторые даже могут ходить. Мимическая мускулатура и наружные мышцы глаза на ранних этапах болезни не поражают-
ся. Мышечная слабость прогрессирует медленно. В отдельных случаях она остается стабильной многие годы, а затем прогрессирование возобновляется. Предполагается выживание больных вплоть до зрелого возраста, но даже в период относительной стабилизации ЭМГ выявляет потенциалы фибрилляций и фасцикуляций. Формируются контрактуры, эквино-варусная деформация стоп. Уже в грудном возрасте у детей наблюдаются искривление позвоночника, деформации грудной клетки, дисплазия тазобедренных суставов. Концентрация КФК в норме. Данные ЭМГ те же, что и при острой инфантильной форме [5]. В таблице 2 приведены клинические примеры СМА, тип II.
80
Клинические наблюдения
Таблица 2
Клинические примеры СМА, тип II
Признаки Пациент № 7 Пациент № 8 Пациент № 9 Пациент № 10
Возраст начала 1 год 2 года 1 год 6 мес.
Моторное развитие Голову держит Голову держит Голову удерживает Голову удерживает
с 2 мес., сидит с 2 мес., сидит с 3-4 мес., сидит с 3 мес., сидит
с 6 мес., ходит с 1 года с 8-9 мес. с 7 мес. с 5 мес.
Неврологический Диффузная Задержка моторного Сухожильные Сухожильные
статус мышечная развития рефлексы снижены, рефлексы с рук
гипотония, коленных нет торпидные, с ног
сухожильные рефлексы отсутствуют
отсутствуют
Клиническая картина Быстрая Ходит с опорой. Не может долго С 6 мес. перестала
утомляемость, Миопатические стоять. ЭКГ: двигать ногами
гипотрофия мышц признаки гипертрофия левого
тазового пояса при подъеме желудочка
КФК, ЛДГ КФК — норма, ЛДГ — повышен Нет Нет Нет
ЭНМГ На ЭМГ — признаки ЭМГ: признаки ЭНМГ: аксональное ЭНМГ: умеренное
генерализованного нарушения поражение аксональное
поражения моторного поражение
мотонейронов, проведения
снижена амплитуда М-ответа по нейронам
ДНК-диагностика del 7-8-го экзонов del 7-8-го экзонов del 7-8-го экзонов del 7-8-го экзонов
гена SMN гена SMN гена SMN гена SMN
в гомозиготном в гомозиготном в гомозиготном в гомозиготном
состоянии состоянии состоянии состоянии
Спинальная мышечная атрофия, тип III (болезнь Кюгельберга — Веландера) начинается иначе: двигательная активность во внутриутробном периоде достаточна, при рождении ребенок здоров, дебют симптомов происходит между 2-м и 15-м годом жизни. Дети начинают неустойчиво ходить из-за нарастающей проксимальной мышечной слабости в ногах. Развиваются псевдогипертрофии икроножных мышц, что часто ведет к ошибочной диагностике миодистро-фии Дюшенна. Заболевание течет доброкачественно, прогрессирует очень медленно. Кисти поражаются позже. Лицевые мышцы могут быть ослаблены, но движения глазных яблок всегда в полном объеме. Бульбарные нарушения нехарактерны. Примерно у половины больных могут развиваться костные деформации, изредка — сухожильные ретракции и контрактуры в суставах. Сухожильные рефлексы с ослабленных мышц отсутствуют или значительно угнетены. Часто регистрируется фасцикулярный тремор кистей. Первостепенное значение имеет выявление генетической мутации. Концентрация КФК может превышать верхнюю границу нормы в 2-4 раза. У половины больных при ЭМГ регистрируется спонтанная активность (фасцикуляции, фибрилляции и по-
ложительные острые волны). При напряжении мышц отмечаются повышение амплитуды и полифазия, увеличение длительности и снижение числа потенциалов двигательных единиц. Проведение по чувствительным волокнам нервов всегда в норме. Скорость проведения по двигательным волокнам при длительном течении заболевания может уменьшаться [5].
Клинический пример случая спинальной мышечной атрофии, тип III (болезнь Кюгельберга — Веландера).
Пациент П-в, мальчик, 19.01.1999 г рожд., от VI
беременности, V родов. При рождении вес 3360 г, рост 51 см, 4/6 баллов по Апгар. Раннее психомоторное развитие по возрасту.
Генетиком осмотрен в 14 лет. На момент осмотра нарушение походки, слабость в ногах, псевдогипертрофия икроножных мышц. КФК повышен. ЭНМГ: нервно-мышечное поражение. ДНК-диагностика не проводилась.
Заключение. За 6 лет работы медико-генетической консультации ЧОДКБ было диагностировано 11 случаев периферической спинальной мышечной атрофии. Из них: 6 случаев инфантильной формы, 4 случая промежуточной формы и 1 случай поздней
81
Педиатрический вестник Южного Урала № 2, 2015
детской формы. Учитывая имеющиеся опубликованные научные данные, распространенность заболевания составляет 1 случай на 6-10 тыс. новорожденных, мы ежегодно должны выявлять по 4-8 человек с данным заболеванием. Из вышеизложенного можно сделать вывод, что большая часть больных с СМА наблюдается у других специалистов с другими, ошибочными, диагнозами и не направляется к генетику.
Литература
1. Спинальные амиатрофии I, II, III, IV типа, болезнь Верднига — Гоффмана, промежуточная форма, болезнь Кюгельберга — Веландера, взрослая форма [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www. dnalab.ru/diseases-diagnostics/spinal-muscular-atrophy.
2. Наследственные болезни нервной системы : руководство для врачей / под ред. акад. РАМН Ю. Е. Вель-тищева, проф. П. А. Темина. — М. : Медицина, 1998.
3. Спинальная амиотрофия Верднига — Гоффмана — симптомы, лечение и фото патологии [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://neurodoc. ru/bolezni/drugie/spinalnaya-amiotrofiya-goffmana. html.
4. OMIM. Spinal muscular atrophy type I [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://omim.org/ entry/253300.
5. Евтушенко С. К., Морозова Т. М., Шестова Е. П.
и др. Спинальные мышечные атрофии и боковой ами-атрофический склероз как проявление болезни двигательного нейрона у детей [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.mif-ua.com/education/
symposium/spinalnye-myshechnye-atrofii-i-bokovoj-amiotroficheskij-skleroz-kak-proyavlenie-bolezni-dvigatelnogo-nejrona-u-detej.
82
