Научная статья на тему 'Спинальные мышечные атрофии и боковой амиотрофический склероз как проявление болезни двигательного нейрона у детей'

Спинальные мышечные атрофии и боковой амиотрофический склероз как проявление болезни двигательного нейрона у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
5028
689
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Евтушенко С. К., Морозова Т. М., Шестова Е. П., Омельяненко А. А., Симонян В. А.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Спинальные мышечные атрофии и боковой амиотрофический склероз как проявление болезни двигательного нейрона у детей»

СИМПОЗИУМ № 148 «СПИНАЛЬНЫЕ МЫШЕЧНЫЕ АТРОФИИ И БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ КАК ПРОЯВЛЕНИЕ БОЛЕЗНИ ДВИГАТЕЛЬНОГО НЕЙРОНА У ДЕТЕЙ»

Проводит: кафедра детской и общей неврологии УНИПО Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького.

Рекомендован: детским неврологам, педиатрам, врачам общей практики — семейной медицины.

ЕВТУШЕНКО С.К., МОРОЗОВА Т.М., ШЕСТОВА Е.П., ОМЕЛЬЯНЕНКО A.A., СИМОНЯН В.А., ЛУЦКИЙ И.С. Кафедра детской и общей неврологии УНИПО Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького

СПИНАЛЬНЫЕ МЫШЕЧНЫЕ АТРОФИИ И БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ КАК ПРОЯВЛЕНИЕ БОЛЕЗНИ ДВИГАТЕЛЬНОГО НЕЙРОНА У ДЕТЕЙ

Ш

М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ

INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL 1

МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ПОСЛЕДИПЛОМНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ /POSTGRADUATE EDUCATION/

Болезнь двигательного нейрона (БДН) охватывает широкий спектр дегенеративных нейромышечных заболеваний, которые сопровождаются гибелью периферических и центральных двигательных нейронов, неуклонным прогрессированием и летальным исходом.

Различные виды БДН отличаются главным образом типом наследования, преимущественной локализацией нейродегенеративного процесса, возрастом начала и скоростью прогрессирования заболевания. Традиционно к болезням периферического (нижнего) нейрона относят спинальные мышечные атрофии (СМА), а к болезням центрального (верхнего) нейрона — боковой амиотрофический склероз (БАС).

В МКБ-10 подрубрики «СМА» и «БДН» разделены в зависимости от частоты, тяжести заболевания, степени вовлечения различных уровней нервной системы и представлены в рубрике G12 Спина льная мышечная атрофия и родственные синдромы блока «Системные атрофии, поражающие преимущественно центральную нервную систему» (табл. 1).

Постановка диагноза при этих заболеваниях ставит много вопросов как перед родственниками больного, так и перед смежными специалистами. Для комплексного

решения этих задач невролог должен обладать современной информацией о течении болезни, патогенезе, классификации фенотипа, прогнозе для больного, генетических ассоциациях, возможности участия в клинических испытаниях новых препаратов/технических устройств.

1. Болезнь двигательного нейрона — спинальные мышечные атрофии

Спинальные мышечные атрофии характеризуются дегенерацией периферических двигательных альфа-нейронов спинного мозга и ствола головного мозга. СМА представляют собой гетерогенную группу прогрессирующих заболеваний генетической природы, которые имеют чаще аутосомно-рецессивный (А-Р), реже — аутосомно-доминантный (А-Д) или Х-сцепленный тип наследования. Частота СМА 1 на 6000—10 000 новорожденных.

Врачи, выявляющие симптомы слабости и диффузной гипотонии у детей, должны иметь в виду высокую

© Евтушенко С.К., Морозова Т.М., Шестова Е.П.,

Омельяненко А.А., Симонян В.А., Луцкий И.С., 2013 © «Международный неврологический журнал», 2013 © Заславский А.Ю., 2013

вероятность диагноза СМА. Дегенерация мотонейронов в спинном мозге, двигательных ядрах ствола мозга приводит к возникновению симметричного вялого паралича поперечнополосатых мышц конечностей и туловища. В классических вариантах отмечаются преимущественное преобладание слабости в проксимальных группах мышц, чем в дистальных, большая слабость в ногах, чем в руках, симметричность снижения силы, отсутствие нарушений чувствительности, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов. Как правило, выраженность слабости коррелирует с возрастом начала заболевания.

Наибольшую распространенность имеют проксимальные формы с аутосомно-рецессивным типом наследования, которые составляют 80—85 % от всех наследственных СМА. Дистальные спинальные

амиотрофии составляют не менее 10 % всех СМА. Учитывая, что распространение мышечной слабости при дистальных СМА сходно с таковым при поражении периферических нервов, ряд авторов обозначает дистальные СМА как дистальные наследственные моторные нейронопатии (ёИМК). Отличительными особенностями дистальных СМА от наследственных моторно-сенсорных нейропатий являются: отсутствие чувствительных нарушений, длительная сохранность сухожильных рефлексов, нормальные скорости проведения импульса по периферическим нервам и отсутствие изменения сенсорного потенциала.

Диагностические критерии основных СМА, варианты инфантильных форм СМА, терапевтическая стратегия и модификация, основанные на результатах картирования генов и предродового диагноза, были

Таблица 1. G12 Спинальная мышечная атрофия и родственные синдромы

G12.0 G12.1

G12.2

G12.8 G12.9.

Инфантильная спинальная мышечная атрофия, тип I (Верднига — Гоффмана) Другие наследственные спинальные мышечные атрофии:

Детский прогрессирующий бульбарный паралич (Фацио — Лонде)

Спинальные мышечные атрофии: детская форма, тип II; ювенильная форма, тип III (Кугельберга -

Веландера); взрослая форма; дистальные СМА; скапулоперонеальная форма

Болезни двигательного нейрона:

Семейные болезни двигательного нейрона

Боковой (латеральный) склероз: амиотрофический, первичный

Прогрессирующие: бульбарный паралич; спинальная мышечная атрофия

Другие спинальные мышечные атрофии

Спинальная мышечная атрофия неуточненная

Тип СМА

Возраст начала болезни

Максимальная функция

Естественный возраст наступления смерти

Типичные проявления

СМА 0 с артрогрипо-зом связана с SMN-5q

Врожденная

Отсутствие движений

< 30 дней

Выраженная гипотония, дыхательные нарушения с рождения, диплегия лицевой мускулатуры, наружный оф-тальмопарез, контрактуры в коленных суставах

Тип I (болезнь Верднига — Гоффмана, тяжелая форма) связан с SMN-5q

0-6 месяцев

Не сидит

32 % < 2 лет

Глубокая слабость и диффузная гипотония, нарушение бульбарной функции, слабый крик и кашель, трудность с глотанием и выделением слюны, осложненное течение заболеваний из-за дыхательной недостаточности и аспирационной пневмонии

Тип II (синдром Ду-бовица, промежуточная форма) связан с Б1Ш-5д

7-12 месяцев

Не стоит

70 % > 2 лет

Возникновение и прогрессирование слабости в проксимальных отделах конечностей в младенчестве, тремор рук, слабый кашель, дыхательная недостаточность, контрактуры суставов и сколиоз. Задержка моторного развития и набора веса

Тип Ша

Тип Шб (болезнь Кугельберга — Велан-дера, легкая форма) связан с SMN-5q

> 1 года

> 3 лет

Стоит и ходит

Зрелый возраст

Мышечная слабость различной степени выраженности, крампи, контрактуры и гипермобильность суставов, повышенный риск переломов, потеря способности ходить с 12 лет в 50 % случаев или с некоторого момента жизни

Таблица 2. Фенотипический спектр проксимальной спинальной мышечной атрофии

предложены International SMA Consortium, 2007, 2012 (ISMAC). Наиболее адекватной классификацией является та, в основе которой лежит принцип различия генных мутаций, в том числе в так называемом SMN-гене (ген выживания мотонейрона) (табл. 2).

Для удобства описания проводится также условное выделение 2 основных групп СМА: изолированные и сочетанные (табл. 3).

Изолированные СМА включают все нозологические формы, при которых симптомокомплекс поражения передних рогов спинного мозга служит ведущим и в большинстве случаев единственным клиническим проявлением. В рамках этой группы традиционно выделяют подгруппы, различающиеся по локализации мышечных атрофий.

Под сочетанными СМА подразумеваются те редкие клинические варианты заболеваний, которые характеризуются комбинацией периферического вялого паралича с другой неврологической симптоматикой, а также поражением других органов и систем и необычной комбинацией симптомов.

Электронейромиографический (ЭНМГ) маркер СМА: характерные признаки денервации, вследствие поражения мотонейронов — спонтаннная ритмическая активность («ритм частокола»), потенциалы фибрилляций, потенциалы фасцикуляций, положительные острые волны, изменение потенциалов двигательных единиц с формированием гигантских полифазных потенциалов, уменьшение числа двигательных единиц.

При морфологическом исследовании мышц выявляются специфические признаки мышечного поражения в виде избыточной неравномерности диаметра мышечных волокон: скопления уменьшенных в размере волокон (пучковая атрофия), чередуются с участками гипертрофированных волокон.

Проксимальные спинальные мышечные атрофии I, II и III типа

Заболевание встречается в трех аллельных вариантах, различающихся возрастом начала и тяжестью клинического течения. I вариант описан G. Werdnig в 1891

Нозологические формы Тип наследования Возраст дебюта

Изолированные формы

Проксимальные СМА Аутосомно-рецессивные СМА 0 — врожденная с артрогрипозом Спинальная мышечная атрофия Верднига — Гоффмана, тип I Спинальная мышечная атрофия, тип II (промежуточная) Спинальная мышечная атрофия, тип 111а, б Инфантильная нейрональная дегенерация SMN-5q11-q13 SMN-5q11-q13 SMN-5q11-q13 SMN-5q11-q13 А-Р Врожденная До 6 мес. 6-12 мес. 1-3 года С 1 мес.

Дистальные СМА Аутосомно-доминантные Дистальная наследственная моторная нейронопатия, тип I Дистальная СМА, тип V Дистальная СМА с преимущественным вовлечением верхних конечностей, тип V Дистальная СМА нижних конечностей врожденная непрогрессирующая Дистальная скапулоперонеальная СМА Аутосомно-рецессивные Дистальная СмА, тип III Дистальная СМА, тип IV Дистальная СМА, X-сцепленная 7q34-q36 1q13 7p15, 9q34 12q23-q24; 12q24 1p36 11q13 А-Р Xq13-q21 1-20 лет 1-20 лет Младенческий Младенческий Младенческий Младенческий С рождения до 20 лет С рождения

Сочетанные формы

Аутосомно-рецессивные Проксимальная СМА с врожденными переломами Проксимальная СМА с пороком сердца Проксимальная СМА с олигофренией и микроцефалией Летальная СМА с контрактурами Инфантильная СМА с артрогрипозом Бульбоспинальная амиотрофия с глухотой Дистальная инфантильная СМА с диафрагмальным парезом SMARD, тип VI СМА с понтоцеребеллярной гипоплазией, синдром Нормана Аутосомно-доминантные Скапулоперонеальная СМА с врожденной гипоплазией мышц и параличом голосовых связок, тип VII (болезнь Харпера — Янга) Доброкачественная врожденная СМА с контрактурами Спорадическая А-Р А-Р 9q34, 12q13,19q13 8q24.3 11q13.2-13.4 14q32 12q23-q24 2q13-14 Xp11.3-q11.2 С рождения С рождения С рождения С рождения С рождения С рождения 1-2 мес. С рождения С рождения С рождения

Таблица 3. Классификация спинальных мышечных атрофий в детском возрасте

году, II промежуточный вариант предложил Dubowitz, III вариант — E. Kugelberg и L. Welander в 1956 году. Тип наследования — аутосомно-рецессивный.

Гены, ответственные за возникновение всех трех вариантов заболевания, картированы в области хромосомы 5q12.2-q13.3. Эта область представлена инвертированным повтором и включает по крайней мере четыре гена, мутации в которых могут иметь значение в развитии заболевания или модифицировать тяжесть его течения. Ген SMN (теломерная копия, MIM: 600354) имеет 9 экзонов, из которых один (8-й экзон) не транслируется. Более 95 % больных с I—III вариантами СМА имеют делецию 7-го и/или 8-го экзона теломерной копии SMN-гена в гомозиготном состоянии. Остальные пациенты являются компаунд-гетерозиготами и имеют делецию в одном из этих генов, в то время как в другом гене, расположенном на гомологичной хромосоме, обнаруживаются сплайсинговые или миссенс-мутации. Мутация в теломерной копии SMN-гена может быть необходимым, но недостаточным условием возникновения заболевания, так как описаны здоровые люди, имеющие такую мутацию в гомозиготном состоянии.

Второй ген, расположенный в этой области, — NAIP (ген ингибитора нейронального апоптоза, MIM: 600355) также имеет копии. Данный ген содержит 16 экзонов. Делеции одного или нескольких экзонов этого гена в гомозиготном состоянии встречаются у 40—70 % больных с I типом СМА и у 14—22 % больных с II и III типом СМА. У подавляющего числа больных, имеющих делецию 7-го и 8-го экзонов SMN-гена в гомозиготном состоянии, обнаруживается также делеция и в гене NAIP.

Еще один ген, обозначаемый как H4F5 (MIM: 603011), расположенный в непосредственной близости от гена SMN, оказывается делетированным у 90 % больных со спинальной амиотрофией I типа. Предполагается, что этот ген участвует в модификации тяжести клинического течения различных типов проксимальных СМА.

Четвертый ген, вовлеченный в процесс возникновения заболевания, — BTF2p44 также представлен несколькими копиями. Показано, что 15 % больных с различными типами СМА имеют делецию этого гена в гетерозиготном состоянии.

Таким образом, ведущим этиологическим фактором проксимальных СМА является наличие делеции в гомозиготном состоянии в теломерной копии SMN-гена. Факторами, модифицирующими тяжесть течения заболевания и приводящими к возникновению аллельных вариантов проксимальных СМА, являются: 1) количество центромерных копий SMN-гена (две при I типе СМА и от трех до пяти при II и III типах СМА); 2) наличие делеций в генах NAIP и H4F5. Не исключено существование других модифицирующих механизмов.

Кодируемый геном SMN белок содержит 294 аминокислотных остатка и экспрессируется во всех тканях

организма. Наибольшее количество белка обнаружено в мотонейронах спинного мозга. В цитоплазме и ядре соматических клеток 8МК ассоциирован с другим белком — 81Р1. Вполне вероятно, что этот белок необходим для регенерации и повторных циклов образования мРНК, поскольку при наличии мутации в 8МК-гене этот процесс у больных нарушен.

I тип проксимальных СМА с аутосомно-рецессив-ным типом наследования — болезнь Верднига — Гоф-манна возникает с рождения до 6-месячного возраста и характеризуется тяжелым злокачественным течением. Первые признаки заболевания можно отметить еще во внутриутробном периоде по слабому шевелению плода. При врожденном варианте болезни уже в неонатальном периоде отмечаются выраженная мышечная гипотония, гипотрофия с преимущественным поражением проксимальных отделов ног, угасание сухожильных рефлексов, фибриллярные подергивания мышц языка и пальцев кистей. Дети никогда не держат голову и не переворачиваются. Отмечается своеобразная поза ребенка (поза лягушки): конечности отведены в плечевых и тазобедренных суставах и согнуты в локтевых и коленных. Первыми поражаются мышцы проксимальных отделов нижних конечностей, процесс имеет восходящее распространение. Вовлечение дыхательной мускулатуры (межреберных мышц и диафрагмы) приводит к возникновению деформации грудной клетки по типу седловидной, воронкообразной или килевидной, а также сколиоза и кифоза в грудопоясничном отделе позвоночника. По мере прогрессирования заболевания поражение распространяется на мышцы гортани и глотки вследствие вовлечения в процесс ядер каудаль-ной группы черепных нервов. При этом варианте СМА возможно появление первых признаков болезни в более старшем возрасте, но не позже 6 месяцев. В этих случаях дети могут держать голову и даже переворачиваются, однако никогда самостоятельно не садятся. Отмечена корреляция между временем появления первых признаков заболевания и продолжительностью жизни. Большинство больных с врожденным вариантом болезни погибают при явлениях сердечной или дыхательной недостаточности, а также от присоединившихся инфекций на первом году жизни. В целом при этой форме СМА продолжительность жизни ограничена 2 годами. Считается, что только 10—12 % больных переживают пятилетний возраст.

II тип заболевания характеризуется более поздним началом (от 6 до 12 месяцев) и менее злокачественным течением. Для больных характерен период нормального раннего развития: больные удерживают голову, самостоятельно садятся, однако самостоятельно не ходят. Для этой формы заболевания характерны фас-цикулярные подергивания кистей, языка, плечевого и тазового пояса, тремор кончиков пальцев вытянутых рук, контрактуры в суставах и деформации позвоночника. Продолжительность жизни больных увеличена по

сравнению с I типом болезни и в среднем составляет 10-12 лет.

III тип проксимальных СМА — болезнь Кугель-берга — Веландера возникает в широком возрастном диапазоне от 12 месяцев до 20 лет. Наиболее часто первые признаки болезни появляются в возрасте 2-7 лет в проксимальных группах мышц тазового пояса. Больные начинают испытывать трудности при ходьбе, беге, подъеме по лестнице и подъеме из положения на корточках. В этот период клинические проявления заболевания имеют значительное сходство с таковыми при прогрессирующей мышечной дистрофии Беккера. Сходство дополняется возникновением у 18-25 % больных этим вариантом СМА псевдогипертрофий икроножных мышц, а также выраженного лордоза в поясничном отделе позвоночника. Поражения проксимальных отделов рук и плечевого пояса возникают спустя несколько лет после начала заболевания. Так же как и для II типа, характерны возникновение фасци-кулярного тремора кистей, фасцикуляций различных мышечных групп и деформация грудной клетки.

ЭНМГ: выявляются специфические признаки поражения передних рогов спинного мозга в виде формирования «ритма частокола» — спонтанной ритмической активности.

При морфологическом исследовании биоптатов мышечных волокон выявляются атрофированные и гипертрофированные волокна I и II типа. Характерным признаком является скопление мелких круглых волокон, чередующихся с гипертрофированными волокнами (пучковая атрофия). При патоморфологическом исследовании выявляются набухание, сморщивание или атрофия мотонейронов передних рогов спинного мозга, а в ряде случаев — ядер черепных нервов.

Проводится дородовая диагностика с использованием методов ДНК-анализа, направленных на обнаружение делеций 7-го и 8-го экзонов 8МК-гена в гомозиготном состоянии. Возможно обнаружение гетерозиготного носительства делеции в гене 8МК.

Спинальная амиотрофия Х-сцепленная летальная

Впервые описана БаишЪасИ и соавт. в 1994 году. Учитывая, что это вторая форма спинальных амиотрофий с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, описанная после спинобульбарной амиотрофии Кеннеди, эту форму иногда обозначают как СМА-Х2. Тип наследования — Хр-сцепленный рецессивный.

Клинические проявления возникают с рождения и характеризуются симптомами вялого паралича с преимущественным поражением мышц плечевого и тазового пояса и проксимальных отделов конечностей в сочетании с врожденными или появляющимися в период новорожденности контрактурами крупных суставов. В целом клинические проявления заболевания, а также морфологические и ЭНМГ-признаки полностью соответствуют таковым при проксимальной спинальной амиотрофии Верднига — Гоффмана.

Врожденная цервикальная спинальная мышечная атрофия

Редкая форма врожденной патологии впервые описана в 1981 году. Заболевание обнаруживается сразу после рождения и проявляется в виде атрофии мышц рук, мышечной гипотонии, ограничения двигательной активности и отсутствия сухожильных рефлексов. Мышцы нижних конечностей не страдают.

Инфантильная нейрональная дегенерация

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Это заболевание принято описывать как инфантильную спинальную мышечную атрофию, сочетающуюся с дегенеративными изменениями в мозжечке и таламусе. В клинической картине на первый план выступают гипотония и арефлексия, диспноэ, слабый крик, затрудненные сосание и глотание. Если симптомы болезни обнаруживаются с рождения, смерть наступает в пределах 5 мес.

Инфантильная СМА с артрогрипозом (врожденный нейрогенный артрогрипоз)

Термин «нейрогенный артрогрипоз» подразумевает сочетание артрогрипоза с инфантильной спинальной мышечной атрофией, обусловленной первичной дегенерацией клеток передних рогов спинного мозга, передних корешков и/или периферических нервов. Большинство описанных случаев спорадические. В клинической картине у новорожденных общая гипотония, отсутствие движений, респираторные расстройства, трудности сосания и глотания (аспирация), фациальная диплегия, наружная офтальмоплегия, деформация суставов рук и ног, ограничивающая движения. Выражен респираторный дистресс с парезом диафрагмы. Сухожильные рефлексы снижены или отсутствуют. Переломы с рождения, фациальные дисморфии. Продолжительность жизни менее 2 лет. Рентгенологически — релаксация купола диафрагмы.

Спинальная амиотрофия Рюкю

Впервые описали Копёо и соавт. в 1970 году у 32 больных из высокоинбредной популяции на островах Рюкю в Японском море.

Тип наследования аутосомно-рецессивный. Заболевание не сцеплено ни с одним из известных генов, приводящих к возникновению спинальных амиотро-фий. Первые признаки заболевания появляются вскоре после рождения и характеризуются симметричной слабостью мышц проксимальных отделов ног и фасци-куляциями. Отсутствие рефлексов. Ноги поражаются больше рук. По мере прогрессирования заболевания отмечается распространение патологического процесса на мышцы дистальных отделов ног с формированием полой стопы. Дети сидят, стоят и иногда ходят.

Мышцы проксимальных отделов рук поражаются спустя несколько месяцев. У 8 больных выявлены фибрилляции мышц. В большинстве случаев у больных обнаруживаются микроцефалия, кифосколиоз и частичная кожная синдактилия на кистях и стопах.

Таблица 4. Особенности Х-сцепленной СMA в сравнении с SMN1, связанные с СMA и непрогрессирующим артрогрипозом

Особенности XL^MA Аутосомно-рецессивный тип СMA Артрогрипоз

0 I II III IV

Множественные контрактуры + + - - - - +

Переломы ± ± - - - - ±

Гипотония + + + + + - ±

Мышечная слабость + + + + + + ±

Моторная регрессия + ± + + ± - -

Нормальные когнитивные функции + + + + + + +

Отсутствие сухожильных рефлексов + + + + (70 %) ± ± ±

Миопатическое лицо ± ± - - - - -

Нейрогенная атрофия + + + + + + ±

Денервационный тип ЭНМГ + + + + + + ±

Утрата клеток переднего рога + + + + + + ±

Частые респираторные заболевания. Микрокрания, когнитивных нарушений нет.

На ЭНМГ выявляются типичные признаки поражения мотонейронов спинного мозга.

СМА с понтоцеребеллярной гипоплазией, А-Р, болезнь Нормана

Клинические признаки: дебют пренатально или с рождения, слабое шевеление плода, гипотония, мышечная слабость, снижение спонтанной двигательной активности, арефлексия, психомоторная ретардация, атаксия, нистагм. Могут быть контрактуры, иногда — признаки артрогрипоза. Трудности вскармливания. Различают 2 типа болезни Нормана: тип 1 — глобальная церебеллярная гипоплазия, смерть к 1-му году; тип 2 — прогрессирующая микроцефалия, экстрапирамидная дискинезия, эпилепсия, ментальная ретардация. МРТ: мозжечковая и понтинная гипотрофия, кортикальная атрофия.

Проксимальная СМА I типа с врожденными переломами

Клинические признаки: гипотония. Респираторные трудности. Гипотрофия мышц. Костные аномалии: генерализованная остеопения, врожденные переломы. Множественные контрактуры. Врожденный порок сердца. Гипертрихоз. Смерть в младенчестве.

Общая характеристика дистальной СМА

Первые симптомы появляются в 6—24 мес. в виде билатерального пареза ног. Дистальная слабость перо-неальных мышц и разгибателей пальцев ног, гипотония и атрофии, снижение и/или отсутствие сухожильных рефлексов. Деформации стоп. Трудности при ходьбе и частые падения. Заболевание медленно прогрессирует с распространением на проксимальные отделы конечностей ног и рук, мышцы туловища и диафрагмы. Однако всегда слабость превалирует в ногах и

дистальных отделах конечностей. Дыхательные нарушения прогрессируют до острого респираторного дистресса. Парез мышц туловища ведет к гиперлордозу, сколиозу. Деформации грудной клетки нет. Больные имеют нормальный интеллект. Краниальные мышцы интактны, чувствительных нарушений, фасцикуляций, пирамидных знаков нет.

Спинальная амиотрофия врожденная непрогрессирующая с преимущественным поражением ног

Впервые описана Бгуш е! а1. в 1994 году. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Ген локализован в хромосоме 12 д23-д24.

Первые проявления заболевания обычно выявляют к 15—18 месяцам жизни по задержке темпов приобретения навыков самостоятельной ходьбы. Обычно дети начинают самостоятельно ходить после полутора лет и имеют варусную деформацию стоп. Походка больных напоминает степпаж. По мере прогрессирования заболевания формируется эквиноварусная установка стоп и отмечается восходящий тип распространения мышечной слабости с постепенным вовлечением отводящих мышц бедер и формированием контрактур в коленных суставах. Сухожильные рефлексы не изменены. Чувствительных нарушений не выявляется. Ни у одного больного не отмечено слабости мышц рук и туловища. У ряда больных спустя 15—20 лет от начала заболевания может появляться умеренно выраженная слабость лицевой мускулатуры и сгибателей шеи.

Характерным ЭНМГ-признаком заболевания являются гигантские моторные потенциалы действия при нормальных значениях скоростей проведения импульса по моторным и сенсорным волокнам периферических нервов.

У ряда больных обнаруживаются пограничные с нормой значения активности креатинфосфокиназы. При морфологическом исследовании биоптатов мышц

выявляется характерная для спинальных амиотрофий пучковая атрофия волокон, преимущественно I типа.

Спинальная амиотрофия с глазодвигательными нарушениями и эпилепсией

Заболевание описано Ока с соавт. в 1995 году. Тип наследования — аутосомно-рецессивный.

Первые проявления отмечаются в период ново-рожденности и характеризуются прогрессирующей генерализованной спинальной амиотрофией с характерными фасцикуляциями скелетных мышц и языка, сухожильной гипорефлексией и гипотонией. У детей часто возникают колебания температуры тела. К 6 годам к указанным симптомам присоединяются глазодвигательные нарушения в виде наружной офтальмоплегии и тонико-клонические судороги. При проведении магнитно-резонансного исследования мозга обнаруживаются гипоплазия мозжечка и генерализованная атрофия коры головного мозга. Интеллект больных снижен.

На ЭНМГ выявляются типичные изменения мотонейронов передних рогов спинного мозга.

Морфология: избыточная неравномерность диаметра мышечных волокон.

Врожденная скапулоперонеальная спинальная амиотрофия

Впервые описал De Long & Siddique в 1992 году. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Ген заболевания, обозначаемый как SPSMA (скапулоперонеальная спинальная мышечная атрофия), картирован на хромосоме 12q24.1-24.31.

Заболевание возникает с рождения и характеризуется врожденной гипоплазией мышц, симптомами спинальной амиотрофии, наиболее выраженными в области надостных и подостных мышц и мышц перо-неальной группы. У большинства больных возникает стридорозное дыхание, обусловленное параличом голосовых связок. По мере прогрессирования заболевания признаки мышечной слабости и атрофии распространяются на мышцы дистальных отделов рук и ног. Во 2-й или 3-й декаде жизни возникают контрактуры в крупных суставах, чаще всего нижних конечностей. Течение заболевания умеренно прогрессирующее. У мужчин заболевание течет тяжелее, чем у женщин. В сегрегирующих семьях наблюдается антиципация.

На ЭНМГ выявляются типичные изменения мотонейронов передних рогов спинного мозга.

Морфология: избыточная неравномерность диаметра мышечных волокон.

Дородовая диагностика возможна в сегрегирующих семьях на основании изучения сцепления с ДНК-маркерами области хромосомы 12q24.

Инфантильная спинальная амиотрофия с параличом диафрагмы — SMARD

Впервые описали Mellins и соавт. в 1976 году. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Ген заболе-

вания является геном иммуноглобулин-связывающего белка (IGHMBP2, MIM: 600502) и картирован на хромосоме 11q13-q13.4. Основное количество мутаций найдено в экзоне 5 (миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания).

Заболевание составляет 1 % от всех случаев инфантильных спинальных амиотрофий. Первые проявления заболевания возникают с рождения или в периоде но-ворожденности и характеризуются симптомами вялого паралича или пареза, наиболее выраженными в мышцах дистальных отделов верхних конечностей. В ряде случаев первые признаки заболевания отмечаются еще во внутриутробном периоде и характеризуются снижением двигательной активности плода. Отличительными особенностями этой формы болезни являются паралич и эвентрация диафрагмы, приводящие к возникновению выраженных дыхательных расстройств, а также фасци-куляции языка.

Дыхательные нарушения могут быть столь значительными, что требуют искусственной вентиляции легких и являются основной причиной гибели больных в возрасте до 3 месяцев. У большинства больных уже в период новорожденности формируются контрактуры в коленных и голеностопных суставах.

На ЭНМГ выявляются признаки поражения клеток переднего рога спинного мозга.

Истощение и гибель мотонейронов спинного мозга. В биоптате мышечных волокон выявляется феномен пучковой атрофии мышечных волокон без признаков реиннервации. Возможна дородовая диагностика.

Бульбоспинальная амиотрофия с глухотой (болезнь Брауна — Виалетто — ван Лэре)

У детей представлен аутосомно-рецессивный вариант SLC52A2; 8q24 с нарушением транспорта рибофлавина. Первые симптомы появляются в 2—5 лет. Выявляют билатеральную сенсоневральную глухоту, атрофию зрительного нерва, клинику поражения 7-й, 9—12-й пар черепных нервов (бульбарный синдром), фасцикуляции языка, гиповентиляцию. С течением времени паралич распространяется на плечевой пояс, руки, грудную клетку. Возникает диафрагмальная слабость, отсутствуют рефлексы. Формируется сколиоз. ЭНМГ: денервация с элементами аксональной полиневропатии. Снижен уровень карнитина. В терапию необходимо включать рибофлавин 100—500 мг/день.

Бульбарный парез Фацио — Лонде

Эта форма представлена аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным вариантами SLC52A3; 20p13. Заболевание возникает в возрасте от 1 года до 12 лет и характеризуется симптомами бульбарного паралича или пареза, слабостью лицевой мускулатуры, птозом и нарушением подвижности диафрагмы. При аутосомно-рецессивном варианте заболевания отмечаются прогрессирующий стридор, выраженные дыхательные расстройства, значительное слюнотечение, генерализованная гиперрефлексия, паралич

диафрагмы. Этот вариант характеризуется более ранним началом и злокачественным течением, приводящим к смерти больного в течение двух лет от начала заболевания. При аутосомно-доминантном типе наследования заболевание возникает позднее и характеризуется нерезко выраженными дизартрией и дисфагией, умеренным птозом, слабостью мышц лица, отсутствием дыхательных нарушений и медленным прогрессированием.

На ЭМГ выявляются признаки денервации и увеличение амплитуды М-ответа. При проведении патомор-фологического исследования выявляются дегенерация и истощение нейронов черепно-мозговых нервов, спинного мозга и мозжечка.

Алгоритм диагностики СМА представлен на рис. 1.

Дифференциальная диагностика инфантильных и детских форм СМА

— Дефицит кислой мальтазы (гликогеноз II типа).

— Адренолейкодистрофия.

— Ботулизм.

— Наследственные мотосенсорные невропатии.

— Синдром Дауна.

— ОМ1-англиозидоз.

— Синдром Хурлера.

— Болезнь Гоше.

— Синдромы Марфана и Прадера — Вилли.

— Метаболические болезни (органические ациду-рии и митохондриальные болезни).

— Неонатальная и врожденная миастения.

— Периферические невропатии.

Рисунок 1. Алгоритм диагностики СМА (по Consensus Statement for Standard of Care

in Spinal Muscular Atrophy, 2007)

— Гликогеноз (болезнь Помпе).

— Полиомиелит.

— Поражение спинного мозга.

Лечение СМА предполагает использование средств, направленных на сохранение мотонейрона (рилузол, вальпроевая кислота), улучшение энергетической обеспеченности (Ь-карнитин, коэнзим 010), применение клеточной терапии.

2. Болезнь двигательного нейрона у детей — боковой амиотрофический склероз

В последнее время отмечены тенденции к росту заболеваемости БДН во всех возрастных группах. Распространенность БДН в мире в среднем составляет 2—5/100 тыс. человек в год. Согласно классификации Е Котз, в 80 % случаев БДН представлена боковым амиотрофическим склерозом (БАС), в 10 % — прогрессирующим бульбарным параличом, а также двумя редкими формами: в 8 % — прогрессирующей мышечной атрофией (изолированное медленно прогрессирующее поражение периферических мотонейронов (ПМН)) и в 2 % — первичным боковым склерозом (изолированное медленно прогрессирующее поражение центрального двигательного нейрона). К клиническим проявлениям БДН относят признаки поражения ПМН, такие как парезы и атрофии скелетных мышц с фасцикуляци-ями в них, а также признаки поражения центральных мотонейронов (ЦМН), такие как спастичность, гиперрефлексия, патологические пирамидные знаки

при длительной сохранности брюшных рефлексов (за исключением определенных фенотипов болезни). БДН в дебюте заболевания или по мере ее прогресси-рования сопутствуют бульбарный и псевдобульбарный синдромы, признаками которых являются вялая или спастическая дизартрия, дисфагия, атрофия языка и фасцикуляции в нем, возможны повышение нижнечелюстного и глоточного рефлексов, ларингоспазм и насильственный смех и плач. Распределение и выраженность симптоматики поражения ПМН и ЦМН в значительной степени зависят от формы, дебюта и варианта болезни. На завершающей стадии болезни у пациентов развиваются стволовые или спинальные дыхательные нарушения, которые наряду с дисфагией и алиментарной недостаточностью являются причиной летального исхода.

У детей БДН ассоциируется с генетическими мутациями, представленными в табл. 5.

Диагноз БДН необходимо подтвердить инструментально с помощью ЭНМГ и МР-визуализации. Задачей этих методов является исключение других заболеваний центральной и периферической нервной системы, которые потенциально излечимы и имеют доброкачественный прогноз.

ЭНМГ: при игольчатой миографии на трех уровнях (голова или шея, рука, нога) в наиболее пораженных мышцах выявляется спонтанная активность в виде потенциалов фасцикуляций, фибрилляций и положительных острых волн, а также тенденция к увеличению длительности, амплитуды и количества фаз потенци-

Таблица 5. Фенотипические варианты БАС у детей

Форма Белок Наследование Клинические варианты, дебют Клинические признаки

БАС 2 Alsin А-Р, 2д33 Ювенильный первичный боковой склероз, после 10 лет Прогрессирующие признаки поражения ЦМН — снижение возможности к передвижению во второй декаде жизни, нарушение моторной речи и когнитивных функций

Ювенильный амиотрофический боковой склероз, после 6 лет Спастика лицевой мускулатуры, псевдобульбарный синдром, спастическая параплегия. Дистальные амиотрофии в ногах больше, чем в руках. Медленно прогрессирует. Редукция ходьбы после 40 лет

БАС 5 Spatacsin А-Р 15я21 7-23 года Спастичность, псевдобульбарный синдром, гиперрефлексия. Дистальные амиотрофии кистей и стоп, атрофия языка, фасцикуляции, слабость и атрофии предшествуют спастичности. Медленно прогрессирует

БАС 6-21 А-Р, 6р25, 21я22 4-10 лет Умеренный птоз. Дистальная симметричная атрофия кистей и стоп. Бульбарный синдром, слабость лицевых мышц, дисфазия. Спастичность рук и ног Снижение слуха. Гинекомастия

БАС 16 Sigma-1 Receptor А-Р, 9р13.3 1-2 года Спастичность ног больше, чем рук. Слабость в кистях. Утрата передвижения к 3-й декаде жизни

БАС 4 Senataxin А-Д, 9д34.13 6-21 год Раннее нарушение походки. Слабость дистальная, позже проксимальная. Бульбарные нарушения — редко. Гиперрефлексия — 78 %, атрофия языка — 17 %. Медленно прогрессирует

алов двигательных единиц (признаки нейрональной денервации). В начальных стадиях болезни спонтанная активность с преобладанием фасцикуляций сочетается со снижением длительности потенциалов двигательных единиц. На начальных стадиях при глобальной миографии в покое, тонических пробах и расслаблении в мышцах больных регистрируются потенциалы фасцикуляций с частотой 1—2 Гц при нормальном интерференционном паттерне кривой максимального усилия.

В развернутой стадии болезни в покое, при тонических пробах и расслаблении отмечаются ритмичные высокоамплитудные потенциалы фасцикуляций, а при максимальном усилии — «ритм частокола». Выбирая мышцы для исследования методом игольчатой ЭНМГ, следует помнить, что прежде всего при БДН страдают мышцы разгибательной группы (группа локтевого и лучевого нервов на руке и малоберцового нерва на ноге). При стимуляционной ЭНМГ на трех уровнях отмечаются снижение амплитуд М-ответов, уменьшение скоростей проведения по двигательным волокнам периферических нервов, но не более чем на 30 %, сохранность потенциалов действия нервов и скоростей проведения по чувствительным волокнам (критерии ЭНМГ-диагностики БДН Ламберта) и увеличение соотношения амплитуд Н-рефлекса и М-ответа в икроножных мышцах, что отражает наличие пирамидного синдрома.

Больным необходимо проводить МРТ хотя бы двух отделов центральной нервной системы (на уровне, пораженном в дебюте заболевания, и уровне, наиболее близком к дебюту заболевания).

Дифференциальная диагностика БАС

— СМА.

— Болезнь Тея — Сакса.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

— Миастения.

— Плексопатия.

— ОМАН.

— Полиомиелитические синдромы.

— Синдром Хопкинса.

— Паранеопластические синдромы.

— Токсическое влияние (свинец).

Терапия БАС является посиндромной: защита мотонейрона (рилутек), уменьшение спастичности (баклофен, мемантин), слюнотечение (имипрамин), улучшение метаболизма (Ь-карнитин, коэнзим Q-10).

Курирующий врач также должен составить вместе с семьей план многопрофильного наблюдения ребенка. Этот план обычно включает консультирование и получение помощи у пульмонолога, гастроэнтеролога/ диетолога, ортопеда/реабилитолога, а также детского невролога (если ребенок наблюдается педиатром или семейным врачом, а не неврологом), медицинского генетика (при необходимости решения вопросов планирования семьи).

Пациенты с БМН с течением времени постепенно теряют мышечную силу и подвижность. Комплексная реабилитация поможет задержать или предотвратить вторичные нарушения, включая мышечные контрактуры, замедлит прогрессирование заболевания, а также сохранит или потенциально улучшит мышечную силу и двигательные функции. В реабилитационные мероприятия при СМА и БДН включают физиотерапию, трудотерапию, логопедию, использование ортопедического и другого адаптивного оборудования, общеукрепляющие упражнения и упражнения на равновесие, растяжение или увеличивающие диапазон движений, а также водную терапию, физическую и социальную активность. Реабилитационные мероприятия должны обеспечить дополнительную помощь, направленную на улучшение дыхательной функции и питания.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.