CC BY
18Таблица 2. НЯ, представляющие интерес Table 2. Adverse events (AE) of special interest
Данные по безопасности Занубрутиниб (n=204), абс. (%) Ибрутиниб (n=207), абс. (%)
Любая степень Степень S3 Любая степень Степень S3
Заболевания сердца 28 (13,7) 5 (2,5) 52 (25,1) 14 (6,8)
ФП/ТП 5 (2,5) 2 (1,0) 21 (10,1) 4 (1,9)
Кровотечение 73 (35,8) 6 (2,9) 75 (36,2) 6 (2,9)
Массивное кровотечение 6 (2,9) 6 (2,9) 8 (3,9) 6 (2,9)
Гипертензия 34 (16,7) 22 (10,8) 34 (16,4) 22 (10,6)
Инфекции 122 (59,8) 26 (12,7) 131 (63,3) 37 (17,9)
Нейтропения 58 (28,4) 38 (18,6) 45 (21,7) 31 (15,0)
Тромбоцитопения 19 (9,3) 7 (3,4) 26 (12,6) 7 (3,4)
Рис. 6. Непосредственная эффективность занубрутиниба при ЛМЗ в исследовании MAGNOLIA.
Fig. 6. The immediate efficacy of zanubrutinib in case of marginal zone lymphoma (MZL) within the framework of the MAGNOLIA trial.
10090-
80-
■ ПО Стабилизация Прогрессия
Ответ на занубрутиниб (n=66), %
Таблица 3. Характеристика пациентов в исследовании MAGNOLIA
Table 3. The characteristics of patients within the framework of the MAGNOLIA trial
Характеристика n=68
Медиана возраста, лет 70 (37-95)
Возрастная категория, абс. (%):
»65 лет 41 (60,3)
»75 лет 19 (27,9)
Мужчины, абс. (%) 36 (52,9)
Статус ЕССЮ 0-1, абс. (%) 63 (92,6)
Статус болезни, абс. (%):
рецидив 44 (64,7)
рефрактерность 22 (32,4)
Вариант ЛМЗ, абс. (%):
экстранодальная 26 (38,2)
нодальная 26 (38,2)
селезенки 12 (17,6)
не уточнен 4 (5,9)
Вовлечение костного мозга, абс. (%) 29 (42,6)
Медиана количества линий терапии (диапазон) 2 (1-6)
дальные варианты. По данным популяционного Российского исследования рутинной практики EQUILIBRIUM, в которое вошли 1000 пациентов из 44 центров России, ЛМЗ оставила 11% всех В-клеточных НХЛ. Этот вариант является необычной НХЛ, злокачественные клетки которой демонстрируют постоянную зависимость от передачи сигналов от рецепторов В-клеток.
Новые лекарственные препараты и таргетные агенты открывают возможности лечения у лиц с выраженной предле-ченностью, а также у отдельных категорий пациентов пожилого возраста и со значимой коморбидностью.
В исследовании II фазы MAGNOLIA (BGB-3111-214) оценены эффективность и безопасность занубрутиниба у пациентов с Р/Р ЛМЗ.
Включены 68 пациентов высокого риска с медианой возраста 70 лет, 27,9% больных были старше 75 лет. Медиана линий терапии - 2, однако более 1/3 (34%) пациентов получили >3 линий, практически все 98,5% прогрессировали после химиотерапии (табл. 3).
При медиане наблюдения 15,7 мес ЧОО составила 68,2%, при этом ПО достигнут в 25,8% случаев (рис. 6).
Проведена сравнительная оценка эффективности зану-брутиниба при различных вариантах ЛМЗ, наибольшая ЧОО (70%) отмечена при нодальной ЛМЗ, однако ПО чаще достигался при экстранодальных вариантах ЛМЗ - 40% (табл. 4).
Медиана продолжительности ответа и медиана ВБП, по результатам независимого комитета, не достигнуты. Через 12 мес наблюдения эффект сохранялся у 93,0% пациентов, 12- и 15-месячная ВБП составила 82,5% (рис. 7).
Занубрутиниб проявил приемлемый профиль безопасности, большинство побочных эффектов было 1-2-й степени тяжести. ФП/ТП зарегистрированы у 2 пациентов, у одного из которых в анамнезе гипертония 3-й степени. Прекращение лечения отмечено у 4 пациентов, ни один из них не был связан с занубрутинибом.
Таким образом, занубрутиниб при Р/Р ЛМЗ продемонстрировал высокую частоту ответов с длительным контролем над заболеванием и благоприятным профилем безопасности [6].
Макроглобулинемия Вальденстрема
На долю МВ приходится всего лишь 2% всех гематологических злокачественных новообразований, при этом ежегодная заболеваемость во всем мире составляет примерно 3,8 случая на 1 млн человек. Такая редкость обусловливает сложности диагностики и терапии заболевания, детали которой подробно представил на форуме К.Д. Капланов.
Примерно у 90% пациентов с МВ выявляется соматическая мутация MYD88L265P. MYD88 представляет собой адаптерный белок, который взаимодействует с толл-по-добными рецепторами и рецептором интерлейкина-1 на В-клетках, мутация которого активирует передачу сигналов, способствующих выживанию В-клеток, и связан с плохим ответом на лечение ингибитором ТКБ ибрутинибом.
Другая мутация CXCR4 присутствует примерно у 30-40% пациентов с МВ и способствует выживанию, миграции и адгезии злокачественных клеток в строме костного мозга.
Одобрение занубрутиниба для лечения пациентов с МВ было основано на положительных результатах открытого рандомизированного многоцентрового клинического исследования III фазы ASPEN с участием 351 пациента. Исследование сравнивало эффективность и безопасность занубру-тиниба с ибрутинибом у пациентов с мутацией MYD88L265P
Таблица 4. Эффективность в зависимости от варианта ЛМЗ в исследовании MAGNOLIA Table 4. The efficacy depending on MZL variant within the framework of the MAGNOLIA trial
Лучший ответ Экстранодальная (п=25) Нодальная (n=25) Селезенки (n=12) Не уточнен (n=4) Общая (n=66)
ЧОО (ПО и ЧО), абс. (%) 16 (64,0) 19 (76,0) 8 (66,7) 2(50,0) 45 (68,2)
95% ДИ (42,52-82,03) (54,87-90,64) (34,89-90,08) (6,76-93,24) (55,56-79,11)
ПО, абс. (%) 10 (40,0) 5(20,0) 1 (8,3) 1 (25,0) 17 (25,8)
ЧО, абс. (%) 6 (24,0) 14 (56,0) 7 (58,3) 1 (25,0) 28 (42,4)
Стабилизация,абс. (%) 4(16,0) 5(20,0) 3 (25,0) 1 (25,0) 13 (19,7)
Отсутствие прогрессирования, абс. (%) 1 (4,0) 0 0 0 1 (1,5)
Прогрессирование, абс. (%) (12.0) 1 (4,0) 1 (8,3) 1 (25,0) 6 (9,1)
Лечение прекращено до первой оценки, абс. (%) 1 (4,0) 0 0 0 1 (1,5)
Рис. 7. Длительность ответа и ВБП в исследовании MAGNOLIA.
Fig. 7. The duration of response and PFS within the framework of the MAGNOLIA trial.
a 100
a? 90
£ 80
§ 70
b 60
§ 50
§ 40
ü 30
£ 20
Ü 10 iL 0
Цензурировано 95% ДИ
b 100 90 80 « 70 § 60 S 50 Ü 40 130 m 20 10 0
Цензурировано 95% ДИ
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Месяцы после первого ответа
Число пациентов
45 44 44 41 40 40 35 33 28 17 17 17 15 14 2 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Месяцы после первой дозы
Число пациентов
66 64 63 59 58 56 49 48 48 47 4 5 41 18 18 18 18 17 0
Рис. 9. Бессобытийная выживаемость пациентов в исследовании ASPEN. Fig. 9. Event-free survival in patients within the framework of the ASPEN study.
Отсутствие событий в течение 12 мес 89,7% против 87,2%
Занубрутиниб Ибрутиниб - Цензурировано
0 3 6 9 12 15 18
Число пациентов Месяцы
Занубрутиниб 102 96 93 89 84 63 43
Ибрутиниб 99 92 86 82 77 62 42
(MYD88MUT). Первая когорта включала 201 пациента, который был рандомизирован для получения либо занубрутини-ба 160 мг 2 раза в день, либо ибрутиниба 420 мг 1 раз в день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Во вторую когорту вошли пациенты с диким типом MYD88 (MYD88WT) или неизвестной мутацией MYD88, которые получали занубрутиниб 160 мг 2 раза в день.
По оценке исследователей, превосходство в частоте ПО и очень хорошего частичного ответа - ОХЧО при сравнении занубрутиниба и ибрутиниба у пациентов с Р/Р МВ не было значимым: ОХЧО был достигнут примерно у 28% пациентов, получавших занубрутиниб, и у 19% пациентов, получавших ибрутиниб (рис. 8).
ЧОО (ПО + ОХЧО + ЧО) достигла 50% во второй когорте, длительность ответа через 12 мес составила 94% в группе за-нубрутиниба и 88% - ибрутиниба, а 12-месячная бессобытийная выживаемость - 89,7 и 87,2% соответственно (рис. 9).
Занубрутиниб продемонстрировал клинически значимые преимущества в безопасности и переносимости у пациентов с МВ: более низкий риск ФП/ТП по сравнению с ибру-тинибом (2,0% против 15,3%; р=0,0008); рис. 10, более низкие показатели серьезных кровотечений (5,9% против 9,2%),
диареи (20,8% против 31,6%) и гипертензии (10,9% против 17,3%). Не замечено разницы в частоте инфекционных осложнений, несмотря на более высокие показатели нейтропе-нии при применении занубрутиниба.
Таким образом, при Р/Р МВ занубрутиниб показал большую частоту ответов по данным исследователей, более глубокое и устойчивое снижение уровня иммуноглобулина M при длительном лечении с преимуществом в отношении безопасности [7].
Кардиологические осложнения терапии
Крайне важным и актуальным вопросом при лечении пациентов ингибиторами ТКБ является кардиологическая ко-морбидность в контексте предиктора осложнений терапии. В своем докладе В.А. Ионин объяснил механизм развития ФП при лечении ибрутинибом, частота которой достигает 16%. Эффект обусловлен связыванием ибрутиниба с ТКБ и TEC в миокарде. Однако и ингибирование ErbB2/HER2 приводит к дисфункции кардиомиоцитов и снижению эффек-
Рис. 11. Селективность занубрутиниба и ибрутиниба. Fig. 11. The selectivity of zanubrutinib and ibrutinib.
Ибрутиниб Занубрутиниб
( ■ m \ 1 -gOu^f v^. Aof Mt . • , . 1
\стт . .оЖ. II
При концентрации 1 цМ ибрутиниб ингибировал (более чем 90%) не только ТКБ, но и ряд других киназ, включая EGFR, TEC и BMX. При концентрации 1 цМ занубрутиниб ингибировал несколько киназ
Рис. 12. Частота НЯ при терапии занубрутинибом. Fig. 12. The frequency of aE during zanubrutinib therapy.
Инфекции Кровотечения Нейтропения Тромбоцитопения Анемия Второепервичное злокачественное новообразование
Гипертензия Рак кожи Большое кровотечение Оппортунистические инфекции ФП
Синдром лизиса опухоли
30 40 50 Пациенты, %
тивности сокращения сердца. Кроме того, и другой член семейства БОБЯ, ЕгЬБ4/НЕЯ4, также экспрессируется в мио-кардиоцитах.
Таким образом, взаимодействие ибрутиниба с киназами, отличными от ТКБ, может вызывать сердечную дисфункцию и ФП. Высокая селективность занубрутиниба к ТКБ определяет благоприятный кардиотоксический профиль (рис. 11).
Объединенный анализ безопасности 6 исследований монотерапии занубрутинибом показал, что препарат хорошо переносится пациентами с различными В-клеточны-ми злокачественными новообразованиями. Кумулятивный профиль безопасности занубрутиниба указывает на то, что события, представляющие интерес для этого класса ингибиторов ТКБ, нечасты: ФП/ТП (1,9%), кровотечение >3 степени (2,1%), диарея >3 степени (0,9%). В исследовании С. Тат и соавт. среди 13 пациентов с ФП/ТП у большинства были факторы риска, включая сердечно-сосудистые заболевания (п=7), артериальную гипертензию (п=4), гиперлипидемию (п=4), сопутствующие инфекции (п=4) и предшествующую ФП (п=1); рис. 12 [8].
Командный и мультидисциплинарный подход к ведению пациентов - ключ к управлению НЯ, в том числе ФП [8].
Заключение
Наука продолжает искать новые подходы и новые мишени для воздействия, связанные с биологическими свойствами гемобластозов. Изучаются новые моноклональные антитела
к различным мишеням на поверхности В-клеток, макрофагов, Т-клеток с комбинацией участков опухолевых и клеток микроокружения; иммуномодуляторы и ингибиторы нео-ангиогенеза, ингибиторы сигнальных путей В-клеточного рецептора и иммунных контрольных точек. Будущие стратегии, учитывая проводимые в настоящее время исследования, демонстрируют тенденцию отказа от цитотоксической химиотерапевтической составляющей в терапии индолент-ных лимфопролиферативных заболеваний.
Второй важный момент, который следует учитывать при определении терапевтической стратегии, - это проявления токсичности препаратов, порой с весьма неблагоприятными последствиями. Поэтому предотвращение НЯ и сохранение хорошего качества жизни становится одной из самых значимых целей лечения пациентов с рецидивами. Новый селективный высокоэффективный ингибитор ТКБ - зану-брутиниб отвечает всем перечисленным требованиям.
AMTEPATyPA/REFERENCES
1. Zhou K, Zou D, Zhou J, et al. Zanubrutinib monotherapy in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: a pooled analysis of two clinical trials. J Hematol Oncol. 2021;14(1):167. DOI:10.1186/s13045-021-01174-3
2. Tam CS et al. Blood Adv. 2021. This study is registered at ClinicalTrials.gov (NCT02343120)
3. Song Y, Zhou K, Zou D, et al. Zanubrutinib in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: long-term efficacy and safety results from a phase 2 study. Blood. 2002;139(21):3148-58. D0I:10.1182/blood.2021014162
omnidoctor.ru
4. Hillmen P, Eichhorst B, Brown JR, et al. First interim analysis of alpine study: results of a phase 3 randomized study of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Presented at: European Society of Hematology Congress; June 9-17, 2021. Virtual. Accessed June 11, 2021. Abstract LB1900.
5. Shadman BGB-3111 215 Preliminary results of the phase 2 study of zanubrutinib in patients with previously treated B-cell malignancies intolerant to ibrutinib and/or acalabrutinib. EHA Abstract 2021.pdf.
6. Opat S, Tedeschi A, Linton K, et al. The MAGNOLIA Trial: Zanubrutinib, a Next-Generation Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor, Demonstrates Safety and Efficacy in Relapsed/Refractory Marginal Zone Lymphoma. Clin Cancer Res. 2021;27(23):6323-32. D0I:10.1158/1078-0432.CCR-21-1704
7. Tam CS, Opat S, D'Sa S, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenstrom macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood. 2020;136(18):2038-50. D0I:10.1182/blood.2020006844
8. Tam CS, Dimopoulos M, Garcia-Sanz R, et al. Pooled safety analysis of zanubrutinib monotherapy in patients with B-cell malignancies. Blood Advances. 2022;6(4):1296-308.
От главного редактора журнала «Современная Онкология» академика РАН И.В. Поддубной
Вступление
Программа Объединенного VI Конгресса гематологов России и III Конгресса трансфузиологов, состоявшегося 21-23 апреля 2022 г. в Москве, включала обсуждение самых актуальных проблем современной гематологии. Среди он-когематологических направлений особое внимание было уделено одной из агрессивных неходжкинских лимфом -диффузной В-крупноклеточной лимфоме (ДВКЛ). Это обусловлено двумя обстоятельствами: во-первых, заболевание быстро прогрессирует и требует от клинициста незамедлительно принять решение о начале терапии; во-вторых, в настоящее время в арсенале онкогематологов появилась новая лечебная опция - применение препарата из группы имму-ноконъюгатов - полатузумаба ведотина, высокая эффективность которого наглядно продемонстрирована на всех этапах развития заболевания.
Онкогематологам хорошо известно, что примерно в 40% случаев ДВКЛ рецидивирует или рефрактерна к стандартной терапии 1-й линии, а при развитии рецидива или рефрактерного течения пациенты с ДВКЛ имеют крайне неблагоприятный прогноз - общая выживаемость составляет в среднем 6 мес. В течение долгого времени после введения в практику схемы R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфа-мид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) в терапии неходжкинских лимфом не отмечалось каких-либо прорывов. В настоящее время данные о молекулярных особенностях опухоли все больше оказывают влияние на выбор тактики лечения.
Особенностью ДВКЛ является чрезвычайная молекуляр-но-биологическая гетерогенность. Так, иммуногистохи-мические подтипы GCB или non-GCB, экспрессия белков MYC и Bcl-2 (DEL или non-DEL) являются самостоятельными предикторами неблагоприятного течения заболевания, а подтип BN2 ассоциирован с благоприятным про-
гнозом. Исследователи во всем мире искали новые агенты и разные комбинации, которые могли бы существенно повлиять на прогноз больных ДВКЛ, но истинных изменений в судьбе пациентов достичь не удавалось: исследования комбинаций 1-й линии ДВКЛ, включая высокодозные схемы и новые молекулы, не показали преимуществ перед схемой R-CHOP.
Впервые за последние 20 лет об улучшении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования при ДВКЛ заговорили в связи с появлением результатов применения иммуноконъюгата полатузумаба ведотина. Это знаковое событие в современной онкогематологии - новый высокоэффективный препарат с новым механизмом действия.
В рамках Объединенного Конгресса 21 апреля состоялся симпозиум, посвященный ДВКЛ, «Создавая историю на страницах книги диффузной В-крупноклеточной лимфо-мы». Ведущие российские эксперты акцентировали внимание аудитории на морфо-биологической гетерогенности ДВКЛ, значении прецизионной диагностики и сложности ее дифференциальной диагностики с другими вариантами неходжкинских лимфом (проф. А.М. Ковригина), на особенностях структуры и механизма действия нового класса противоопухолевых препаратов - иммуноконъюгатов и высокой эффективности полатузумаба ведотина при рецидивах и рефрактерных формах ДВКЛ (проф. Г.С. Тумян), на обнадеживающей результативности полатузумаба ведоти-на и перспективах применения инновационных препаратов в 1-й линии терапии ДВКЛ (проф. В.В. Птушкин). Эксперт подчеркнул, что в основе разработки новых терапевтических подходов лежат данные о молекулярно-биологи-ческих особенностях ДВКЛ. Большая аудитория практикующих врачей из разных регионов нашей страны с вниманием и оптимизмом восприняла убедительные сведения о новых возможностях терапии ДВКЛ.
гсси^уг^м НОВОСТИ
Создавая историю на страницах книги диффузной В-крупноклеточной лимфомы
Объединенный VI Конгресс гематологов России и III Конгресс трансфузиологов. Обзор симпозиума 21 апреля 2022 г., Москва
Аннотация
В рамках Объединенного VI Конгресса гематологов России и III Конгресса трансфузиологов России 21 апреля состоялся симпозиум, посвященный диффузной В-крупноклеточной лимфоме (ДВКЛ). Ведущие российские эксперты обсудили современные тенденции в диагностике, причины неудач и успехов терапии этого гетерогенного заболевания, изменения, которые ожидаются в самое ближайшее время. Во время симпозиума были представлены подробные данные о новой опции терапии ДВКЛ - иммуноконъюгате полатузумабе ведотине. Симпозиум проведен при поддержке компании «Рош».
Ключевые слова: диффузная В-крупноклеточная лимфома, химиотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия, иммуноконъюгаты, полату-зумаб ведотин, исследование РОЬАШХ, исследование 3029365
Для цитирования: Создавая историю на страницах книги диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Современная Онкология. 2022;24(2):150-157. й0!: 10.26442/18151434.2022.2.201711
NEWS
Creating a story on the pages of a book about diffuse B-large cell lymphoma
Abstract
Within the framework of VI All-Union Congress of Hematologists of Russia and III Congress of Transfusiologists of Russia, the symposium concerning diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) was held on April 21. Leading Russian experts discussed current trends in diagnosis, the causes of the failures and successes of the treatment of this heterogeneous disease, the changes that are expected in the very near future. During the symposium, the detailed data concerning the new option for DLBCL therapy - polatuzumab vedotin (immunoconjugate) were also presented. The symposium was supported by Roche.
Keywords: diffuse large B cell lymphoma, chemotherapy, immunotherapy, targeted therapy, immunoconjugates, polatuzumab vedotin, the POLARIX trial, the GO29365 trial
For citation: Creating a story on the pages of a book about diffuse B-large cell lymphoma. Journal of Modern Oncology. 2022;24(2):150-157. DOI: 10.26442/18151434.2022.2.201711
21 апреля в рамках Объединенного VI Конгресса гематологов России и III Конгресса трансфузиологов
при поддержке компании «Рош» состоялся симпозиум, посвященный диффузной В-крупноклеточной лимфоме
ПРЕДСЕДАТЕЛЬ:
Поддубная Ирина Владимировна - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад А.И. Савицкого, проректор по учебной работе и международному сотрудничеству ФГБОУ ДПО РМАНПО
СПИКЕРЫ:
Ковригина Алла Михайловна - д-р биол. наук, проф., зав. патологоанатомическим отд-нием ФГБУ «НМИЦ гематологии»
Тумян Гаяне Сепуговна - д-р мед. наук, проф. каф. онкологии и паллиативной медицины
им. акад А.И. Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО, зав. отд-нием химиотерапии гемобластозов ФГБУ «НМИЦ онкологии
им. Н.Н. Блохина»
Птушкин Вадим Вадимович - д-р мед. наук, проф., гл. внештат. специалист-гематолог Департамента здравоохранения г. Москвы, зам. глав. врача по гематологии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина»
Открывая симпозиум, академик Ирина Владимировна Поддубная представила актуальные данные, касающиеся распространенности, подходов к диагностике и возможностей терапии диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ).
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), во всем мире отмечается рост и количества случаев злокачественных новообразований (ЗНО), и числа смертельных исходов; прогноз видится неблагоприятным. В 2020 г. специалисты ВОЗ зафиксировали более 544 тыс. новых случаев не-ходжкинских лимфом, и около 1/2 случаев имели смертельные исходы. Параллельно почти при всех вариантах ЗНО отмечен рост 5-летней общей выживаемости (ОВ): по результатам уникального исследования, в ходе которого анализировали
статистические показатели 45-летнего периода наблюдения, ОВ пациентов с ЗНО изменилась с 50,3 до 67% [1]. Наибольшие успехи отмечены в области онкогематологии. Они произошли благодаря расшифровке механизмов канцерогенеза и открытию возможностей таргетной и иммунотерапии. Современные тенденции поиска оптимальной терапии основываются на 2 возможностях: прогнозировании течения болезни с помощью разных оценочных шкал, а также использовании результатов уточнения молекулярных подтипов опухоли у пациента и использовании молекулярных оценочных шкал.
В настоящее время данные о молекулярных особенностях опухоли все больше оказывают влияние на выбор терапии. Особенностью ДВКЛ является чрезвычайная молекуляр-но-биологическая гетерогенность. Так, иммуногистохими-
ческий подтип GCB или non-GCB, экспрессия белков MYC и Bcl-2 (DEL или non-DEL) являются самостоятельными предикторами неблагоприятного течения заболевания, а подтип BN2 ассоциирован с благоприятным прогнозом [2]. Теме уточнения прогноза на основании молекулярно-ге-нетических особенностей опухоли посвящена работа, опубликованная в 2018 г. [3]. Авторы на основании течения болезни выделили 5 кластеров и 1 дополнительную группу (C-MYC+Bcl-2±Bcl-6). Уточнение молекулярно-биологи-ческих характеристик первичной опухоли помогает сделать выбор между стандартной и интенсифицированной терапией с момента постановки диагноза. Интенсифицированный вариант лечения, в частности, показан пациентам с выявленной экспрессией белков C-MYC, Bcl-2 и Bcl-6. Информация о характеристиках опухоли в настоящее время также позволяет делать прогноз о 5-летней выживаемости и потенциальных биологических мишенях терапии [4].
В течение долгого времени после введения в практику схемы R-CHOP (ритуксимаб с циклофосфамидом, доксору-бицином, винкристином и преднизолоном) в терапии не-ходжкинских лимфом не отмечалось каких-либо прорывов. Исследователи искали новые агенты и разные комбинации, которые бы могли существенно повлиять на прогноз больных ДВКЛ, но истинных изменений в судьбе пациентов получить не удавалось: исследования комбинаций 1-й линии
ДВКЛ, включая высокодозные схемы и новые молекулы, не показали преимуществ перед схемой Я-СЫОР.
Отсутствие новых подходов отмечалось на фоне острой в них необходимости, поскольку только они могли сохранить жизнь значимой части пациентов с ДВКЛ: около 40% рецидивируют или рефрактерны к текущей стандартной терапии ДВКЛ 1-й линии [5], в то время как пациенты с рецидивом и рефрактерным течением ДВКЛ имеют крайне неблагоприятный прогноз - ОВ составляет в среднем 6 мес [6]. Впервые за последние 20 лет об улучшении ОВ и выживаемости без прогрессирования (ВБП) заговорили в связи с появлением результатов применения иммуноконъюгата пола-тузумаба ведотина. Это знаковое событие, новый препарат с новым механизмом действия.
Полатузумаб ведотин - таргетный препарат, анти-СЭ79Ь иммуноконъюгат для терапии ДВКЛ. Он зарегистрирован в России в 2020 г. для лечения в комбинации с бендамустином и ритуксимабом взрослых пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной (р/р) ДВКЛ, которые не являются кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. К настоящему времени получены результаты двух исследований - РОЬАИХ и СО29365, в ходе которых исследователи оценивали эффективность и безопасность применения схем с включением полатузумаба ведотина в 1-й и последующих линиях терапии ДВКЛ.
Многообразие ДВКЛ: морфологическая и иммуногистохимическая дифференциальная диагностика Обзор выступления профессора Аллы Михайловны Ковригиной
Расширение возможностей морфоиммунологических и молекулярных исследований позволило идентифицировать ДBKЛ, неуточненную (NOS), без дополнительного уточнения как самую многообразную, являющуюся источником новых подтипов. Kлассификация ДBKЛ, в зависимости от используемого диагностического инструмента, включает молекулярные подтипы (GCB-, ABC-, неклассифициру-емые), иммуногистохимические подварианты (GCB-, non-GCB-), а также выделяет double-expressor: C-MYC+, Bcl-2+ лимфому.
^оме того, на сегодняшний день мы знаем, что существует группа ДBKЛ NOS CD5-позитивных, составляющих 5-10% случаев, и CD30-позитивных ДBKЛ NOS, составляющих 10-20% случаев (MYC-) с достаточно благоприятным прогнозом. Bыделена также группа ДBKЛ NOS с экспрессией белка cyclin D1, встречающаяся в 1-15% случаев, значение которой будет уточнено в дальнейшем.
Kлассификация BОЗ 2017 г. выделяет как минимум 14 вариантов B-крупноклеточных лимфом (BKH) [7]:
• ДBKЛ, богатая Т-клетками/гистиоцитами;
• первичная ДBKЛ центральной нервной системы;
• первичная кожная ДBKЛ, leg type;
• вирус Эпштейна-Барр (EBV)+ ДBKЛ NOS;
• ДBKЛ, ассоциированная с хроническим воспалением;
• фибрин-ассоциированная ДBKЛ;
• лимфоматоидный гранулематоз III стадии;
• первичная медиастинальная (тимическая) BKH;
• внутрисосудистая BKH;
• BM, ALK+;
• плазмобластная лимфома;
• первичная лимфома серозных полостей;
• HHV-8+ ДBKЛ, NOS;
• высокоагрессивная B-клеточная лимфома с реаранжи-ровкой MYC и Bcl-2 и/или Bcl-6 (крупноклеточная морфология).
Многообразие и крайне затруднительная дифференциальная диагностика ДBKЛ NOS, требующая использовать разные современные методики, наглядно продемонстрированы на клинических примерах.
Морфологическое, иммуногистохимическое и цитогене-тическое исследования в первом представленном случае по-
зволило провести дифференциальную диагностику с ман-тийноклеточной лимфомой и классифицировать диагноз как ДВКЛ, non-GCB-тип, CD5+, CyclinD1+, комплексный ка-риотип с делецией гена TP53. Это действительно крайне редкая ситуация, еще в 2008 г. описаны случаи с экспрессией белка CyclinDl, в большинстве клеток без реаранжировки гена CyclinDl. В 2014 г. проанализированы данные по клиническому течению заболевания и не выявлено различий между ДВКЛ CyclinD1+ и CyclinDl-. В последние годы появляются редкие данные о том, что эта проблема действительно актуальна, обсуждается возможное выделение лимфомы серой зоны между плеоморфным вариантом мантийнокле-точной лимфомы и ДВКЛ или выделение нового варианта Double-hit лимфомы. Описаны случаи ДВКЛ с реаранжи-ровкой генов bcl-2 и bcl-6, причем это не композитная лимфома, она не содержит новых морфологических участков, это единый субстрат.
Другой клинический случай столь же сложен с позиций дифференциально-диагностического ряда и включал фолликулярную лимфому педиатрического типа, фолликулярную лимфому цитологического типа 3В и ВКЛ с реаран-жировкой IRF4. В такой ситуации необходимо проведение FISH-исследования: R-Bcl-6, R-IRF4, R-Bcl-2.
Морфологический субстрат в третьем примере представлен картиной «звездного неба», но при этом исключительно крупноклеточной морфологией. Выявлена реаран-жировка гена MYC. Такая лимфома, с беркиттоподобной визуальной картиной, но при этом крупноклеточной морфологией, оказалась ДВКЛ типа GCB, с высокой пролифе-ративной активностью, single hit MYC-R, которая составляет менее 1% случаев.
Субстрат опухоли четвертого представленного пациента состоял из крупных клеток, с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, активным микроокружением. В этом случае речь шла о ДВКЛ NOS EBV-позитивной, морфологические характеристики которой отличались при первичной диагностике и при повторной биопсии в рецидиве.
Представленные проф. А.М. Ковригиной клинические примеры ярко и наглядно демонстрируют многообразие ДВКЛ NOS, сложности дифференциальной диагностики и открывают возможности дальнейшей систематизации накопленных знаний.
Появление иммуноконъюгатов. Полатузумаб ведотин в терапии на этапе рецидива или рефрактерности ДВКЛ Обзор выступления профессора Гаяне Сепуговны Тумян
Проф. Г.С. Тумян начала свое выступление с клинического случая.
Пациент 38 лет, в апреле 2017 г. диагностирована ДВКЛ IIIA стадии, тип non-GCB. Коэкспрессия белков не выявлена, индекс пролиферативной активности Ki67 ~70%. По по-зитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) - распространенный процесс по обе стороны диафрагмы. Все укладывалось в картину «классической» ДВКЛ. Пациент входит в группу промежуточного риска, оснований для интенсификации лечения нет.
• 1-я линия терапии (06-10.2017) - стандартное лечение в виде 6 циклов R-CHOP. В марте 2018 г. развился ранний рецидив заболевания.
• 2-я линия терапии (04-05.2018) - 3 цикла R-IGEV. В июне 2018 г. по данным ПЭТ/КТ незначительное уменьшение размеров и метаболической активности и появление нового забрюшинного лимфоузла (л/у).
• 3-я линия терапии (08-09.2018) - 2 цикла R-DHAP. По ПЭТ/КТ от 11.2018 появление новых зон вовлечения в надключичных л/у слева, в печени.
• 4-я линия терапии (01-03.2019) - 2 цикла R-ICE. По ПЭТ/КТ от 04.2019 полный метаболический ответ с наличием резидуальных забрюшинных л/у. В мае 2019 г. провели мобилизацию и сбор гемопоэтических стволовых клеток крови и подготовку к высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ с аутоТГСК). В июне 2019 г. - прогрес-сирование с поражением забрюшинных л/у.
• 5-я линия терапии (07-09. 2019) - 3 цикла R2 (леналидо-мид + ритуксимаб). По ПЭТ/КТ от 10.2019 выявлено увеличение размеров и накопление радиофармпрепаратов в забрюшинных л/у.
Выбор дальнейшей тактики лечения в такой ситуации -трудная задача. Применение иммуноконъюгата может рассматриваться в качестве возможной опции.
• 6-я линия терапии (06-10.2020) - 6 циклов полатузумаба ведотина (Pola) + бендамустина + ритуксимаба (Pola+BR). Получен полный метаболический ответ. Далее по решению экспертов пациент получил еще 2 дополнительных введения полатузумаба ведотина в монорежиме в ноябре и декабре 2020 г. В марте 2021 г. проведена ВДХТ с ау-тоТГСК без значимых осложнений. К апрелю 2022 г. сохраняется полный метаболический ответ (18 мес+).
Иммуноконъюгаты (антитело-лекарственные конъю-гаты) - это отдельная группа препаратов, которые состоят из трех основных компонентов - моноклонального антитела (МКА), линкера и цитотоксического агента (рис. 1). Иммуноконъюгаты осуществляют доставку высокоцитотоксических агентов непосредственно к опухолевым клеткам, не затрагивая другие делящиеся клетки в организме. Способ сборки компонентов также имеет решающее значение для эффективности препарата. МКА связывается со специфическими белками, входящими в состав рецептора на поверхности опухолевых клеток, и запускает процесс внедрения в них цитотоксического агента, который обладает выраженным противоопухолевым действием в сочетании с высокой токсичностью, которая не позволяет применять его в монорежиме.
Благодаря такому процессу достигается максимальная гибель опухолевых клеток, в то время как воздействие на нормальные клетки сводится к минимуму. В отличие от традиционной химиотерапии (ХТ), действующей неизбирательно и поражающей в том числе здоровые клетки, антитело-лекарственные конъюгаты нацелены на конкретные клетки -молекулярные мишени. Целью применения иммуноконъю-гатов является значительное увеличение терапевтического окна по сравнению с ХТ и лучевой терапией. Каждый из компонентов структуры иммуноконъюгата, а также соответствующий опухолевый антиген (АГ) должны соответствовать определенным характеристикам.
Требования к АГ:
• Не должен экспрессироваться на других органах и тканях (уменьшение нецелевой токсичности).
• Должен быть опухоль-специфичным.
• Плотность на опухоли должна быть высокой (примерно 10x3-10x9).
• После связывания должна произойти быстрая интер-нализация АГ - открепление (эндоцитарные свойства мишени).
• Должен иметь минимальную секрецию в кровотоке.
• Может не обладать какой-либо функциональной активностью (хотя такие свойства способны давать дополнительные терапевтические преимущества).
В настоящее время существует несколько АГ-мишеней, являющихся привлекательными для создания к ним МКА и иммуноконъюгатов в контексте терапии злокачественных лимфом. К ним относятся, в частности, СЭ19, СЭ22 и СЭ79Ь, у которых высока частота экспрессии на поверхности В-клеток при ДВКЛ.
Требования к МКА:
• Должно иметь высокую аффинность.
• Химерное, лучше гуманизированное.
• Желательно, чтобы МКА не относилось к субклассу ^03 - для обеспечения быстрого клиренса.
Линкер является связующим звеном между МКА и цито-токсическим агентом. Требования к линкеру:
• Должен быть стабильным при циркуляции, эффективно высвобождаться после интернализации, чтобы ци-тотоксический агент начал работать.
• Расщепляемые линкеры содержат сайт, расположенный между препаратом и местом прикрепления МКА, где происходит расщепление; расщепление может происходить по-разному (гидролиз, ферментативное расщепление амидных связей или восстановительное расщепление дисульфидных связей). Эти процессы происходят в эндосомах или лизосомах.
• Нерасщепляемые линкеры более стабильны при циркуляции, требуют полной лизосомальной протеолити-ческой деградации МКА для высвобождения препарата.
Требования к цитотоксическому агенту:
• Должен обладать цитотоксической активностью в суб-наномольном диапазоне.
• Должен содержать функциональную группу, обеспечивающую успешную конъюгацию с АГ.
• Должен быть растворимым и стабильным в физиологических условиях.
Ингибиторы полимеризации тубулина и ДНК-повреждаю-щие агенты - это варианты цитотоксических агентов. К ингибиторам полимеризации тубулина относятся монометил-
Рис. 1. Структура иммуноконъюгата. Антитело-линкер-цитотоксический компонент.
Fig. 1. The structure of immunoconjugate. Antibody-linker-cytotoxic component.
