CC BY
16Рис. 2. Механизм действия полатузумаба ведотина3 [8-12]. Fig. 2. Polatuzumab vedotin mechanism of action3 [8-12].
Анти CD79b
ММАЕ
Гуманизированное моноклональное антитело (IgG1)
Интернализация иммуноконъюгата
Высвобождение
ММАЕ
Микротрубочн
Полатузумаб ведотин -
Сй79Ь-таргетный антитело-лекарственный конъюгат, который доставляет мощный антимитотический агент ММАЕ Гибель опухолевой
к В-клеткам, что приводит к гибели клетки (шштш)
опухолевых клеток
Нарушение функции микротрубочек, индукция апоптоза
Рис. 4. GO29365: влияние полатузумаба ведотина на ВБП [13]. Fig. 4. The GO29365 trial: the impact of vedotin polatuzumab on PFS [13].
GO29365: комбинация полатузумаб ведотин + BR более чем в 2,5 раза увеличивает ВБП
100 80 60
— Полатузумаб ведотин + BR (n=40)
— BR (n=40)
+ Цензурировано
m 40 3,7 мес
Отношение рисков 0,36 (95% доверительный интервал 0,21-0,63); р<0,001
0 2 4
10 12 14 16 18 20 22 24 26
Мес
Число пациентов в группе риска
Pola + BR (II фаза) 40 38 32 28 28 24 23 21 19 19 17 16 15 14 12 11 11 8 7 7 7 6 5 1 BR (II фаза) 40 28 23 18 12 8 5 5 5 5 4 4 4 4 4 3 3 3 3 3 2 1 1 1
20
0
ауристатин Е (ММАЕ) и Б (ММАБ). ММАЕ является мембранопроницае-мым, что позволяет ему диффундировать в межклеточное пространство и поражать соседние с опухолью клетки («уничтожение свидетеля»). Поскольку ММАБ более гидрофилен и плохо проникает через мембраны, его эффективность ниже. К ДНК-повреждающим агентам относятся мощные противоопухолевые синтетические антибиотики - дуокармицин, калихеамицин, пир-ролобензодиабепин.
В настоящее время ведутся клинические исследования четырех иммуно-конъюгатов для лечения В-клеточных опухолей. Мишенью брентуксимаба ведотина является АГ СЭ30. Этот препарат зарегистрирован для лечения р/р СЭ30+ лимфомы Ходжкина и р/р анапласти-ческой крупноклеточной лимфомы1. АГ СЭ19 является мишенью исследуемого препарата лонкастуксимаб теси-рин. СЭ19 относится к привлекательным мишеням, поскольку он экспрессиру-ется на всех этапах дифференцировки В-клеток. В настоящее время этот препарат еще не зарегистрирован. Мишень инотузумаба озогамицина - АГ СЭ22. Этот препарат зарегистрирован для лечения пациентов с р/р СЭ22+ В-клеточ-ным острым лимфобластным лейкозом из клеток-предшественников2. Мишень СЭ79Ь является перспективной для разработки терапии при ДВКЛ, поскольку широко распространена - встречается на более чем 95% В-клеток. Полатузумаб ведотин - иммуноконъюгат анти-СЭ79Ь МКА с ММАЕ для лечения ДВКЛ - стал поводом для более развернутого дальнейшего рассказа в ходе симпозиума.
Полатузумаб ведотин - СЭ79Ь-тар-гетный антитело-лекарственный конъ-югат, который доставляет мощный антимитотический агент ММАЕ к В-клеткам, что приводит к гибели опухолевых клеток. Молекула полату-зумаба ведотина состоит из ММАЕ, ко-валентно связанного с гуманизированным МКА (^01) посредством расщепляемого линкера. МКА обладает высокой аффинностью и селективностью к СЭ79Ь, который расположен на поверхности рецепторов В-клеток (СЭ79Ь экспрессируется в более чем 95% случаев ДВКЛ). Механизм действия иммуноконъюгата понятен (рис. 2). По-латузумаб ведотин взаимодействует с СЭ79Ь-компонентом В-клеточного рецептора, присутствующим исключительно на В-клетках, и погружается в клетку. Линкер расщепляется, что обеспечивает поступление ММАЕ внутрь клетки, и, в свою очередь, связывается с микротрубочками. ММАЕ ингибиру-ет полимеризацию микротрубочек, что
приводит к гибели делящихся клеток путем ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза.
Проф. Г.С. Тумян представила результаты исследования II фазы 0029365, целью которого явилось сопоставление эффективности и безопасности комбинации Ро1а+ВЯ и схемы ВЯ при р/р ДВКЛ. Первые результаты исследования опубликованы в 2020 г. [13]. Первичная конечная точка (II фаза): частота полного ответа по данным ПЭТ в соответствии с модифицированными критериями Лугано.
Пациенты рандомизированы в 2 группы (рис. 3). Полатузумаб ведо-
тин в дозе 1,8 мг/кг в комбинации с BR в сравнении с терапией только BR увеличил более чем в 2,5 раза ВБП и более чем в 2 раза ОВ (рис. 4, 5). CD79b экспрессируется практически на всех В-лимфо-цитах, он является универсальной мишенью. Поэтому иммуноконъюгат с анти-CD79b эффективен как при АВС-, так и при GCB-типе ДВКЛ, т.е. возможность его применения не зависит от клеточного происхождения опухоли и не требует предварительного тестирования или молекулярных исследований. Общий ответ в группе полатузумаба ведотина + BR достоверно выше по сравнению с группой BR (рис. 6).
1Согласно инструкции по медицинскому применению препарата Адцетрис в РФ. Режим доступа: https://www.r1snet.ru/drugs/adcetris-77098. Ссылка активна на 25.05.2022.
2Согласно инструкции по медицинскому применению препарата инотузумаб озогамицин в РФ. Режим доступа: https://www.r1snet.ru/active-substance/ inotuzumab-ozogamicin-3932. Ссылка активна на 25.05.2022.
3Инструкция по медицинскому применению препарата полатузумаб ведотин, ЛП-006599. Режим доступа: https://www.roche.ru/content/dam/rochexx/roche-ru/roche_russia/ru_RU/Instructions/po1ivy-2021-05-25.pdf/ Ссылка активна на 25.05.2022.
В исследовании II фазы 0029365 у комбинации Ро1а+БЯ установлен приемлемый профиль безопасности (табл. 1). Имеют место умеренные гематологическая токсичность, фебрильная ней-тропения. Собственный опыт применения полатузумаба ведотина экспертом подтверждает эти данные: препарат хорошо переносится, нейтропения хорошо корригируется с помощью применения колониестимулирующих факторов.
В 2022 г. опубликованы данные ответа на терапию Ро1а+БЯ в расширенной когорте пациентов (п=152) [14]. Анализ подгрупп в когортном исследовании также показал эффективность комбинации полатузумаба ведотина с БЯ в разных популяциях пациентов, включая пациентов высокого риска, вне зависимости от количества ранее проведенных линий терапии. Результаты, опубликованные в 2020 и 2022 г., сопоставимы: у группы Ро1а+БЯ частота объективного ответа и медиана длительности ответа совпали (табл. 2). По мнению проф. Г.С. Тумян, результаты, полученные в клиническом исследовании, соответствуют реальной клинической практике.
Вернувшись к клиническому случаю пациента 38 лет с р/р ДВКЛ, у которого после применения 6-й линии терапии, включавшей комбинацию полатузу-маб ведотин + БЯ, достигнута стойкая ремиссия и получена возможность аутотрансплантации, проф. Г.С. Ту-мян отметила, что в настоящее время в рекомендациях Национальной комплексной онкологической сети полату-зумаб ведотин также рассматривается в качестве мостика между медикаментозной терапией и аутологичной или аллогенной трансплантацией.
Это связано с эффективностью и низкой токсичностью препарата, он дает возможность выиграть время, для того чтобы подвести больного к следующему этапу лечения. Сейчас по-латузумаб ведотин зарегистрирован в комбинации с бендамустином и ритук-симабом для лечения взрослых пациентов с р/р ДВКЛ, которые не являются кандидатами на трансплантацию гемо-поэтических стволовых клеток. И чем раньше, с точки зрения линий терапии, начать использовать полатузумаб ведо-тин, тем большее число полных ремиссий достигается и длительнее эффект от терапии согласно данным исследований и реальной практики.
Представляют интерес и перспективные будущие возможности в лечении ДВКЛ. К ним относятся:
• иммуноконъюгат лонкастуксимаб тезирин (конъюгат СЭ19 с пирроло-бензодиабепином) - еще изучается;
• МКА: анти-СЭ19(1д01) гуманизированное МКА тафаситамаб (М0Я208) - активно изучается;
• биспецифические антитела: ан-ти-СП3/СЭ20 МКА мосунетузу-маб, глофитамаб, эпкоритамаб;
• САЯ-Т-клеточная терапия.
Рис. 5. GO29365: влияние полатузумаба ведотина на ОВ [13]. Fig. 5. The GO29365 trial: the impact of vedotin polatuzumab on OS [13].
GO29365: комбинация полатузумаб ведотин + BR более чем в 2 раза увеличивает ОВ
— Полатузумаб ведотин + BR (n=40)
— BR (n=40)
+ Цензурировано
100
80
60
40
20
и Мес
Число пациентов в группе риска
Pola + BR (II фаза) 40 38 36 34 33 30 30 27 25 24 22 21 19 17 16 16 16 15 15 13 12 9 9 5 3 2
BR (II фаза) 40 33 27 25 17 15 11 10 10 7 7 7 7 7 7 6 6 6 6 5 5 4 4 3 3 1
Отношение рисков 0,42 (95% доверительный интервал 0,24-0,75); р=0,0023
0
Рис. 6. GO29365: эффективность терапии в зависимости от клеточного происхождения опухоли [13]. Fig. 6. The GO29365 trial: the efficacy of therapy depending on the cellular origin of cancer [13].
Наилучший ответ по ПЭТ/КГ в зависимости от клеточного происхождения опухоли
100 80 60 40 20 0
91%
10/11 1 «Полатузумаб ведотин + BR iBR
67% Ц 60%
20%
■ Ни
ABC
GCB
Таблица 1. GO29365: установлен приемлемый профиль безопасности комбинации Pola+BR при р/р ДВКЛ [13] Table 1. The GO29365 trial: showed acceptable safety profile of the combination of Pola and BR in patients with R/R DLBCL [13]
Нежелательные явления 3-4-й степени,% Pola+BR (n=39) BR (n=39)
Анемия 28 18
Нейтропения 46 33
Тромбоцитопения 41 23
Фебрильная нейтропения 10 13
Периферическая нейропатия 0 0
Инфекции 23 20
Таблица 2. GO29365: данные ответа на терапию [14] Table 2. The GO29365 trial: the response data for therapy [14]
Общие данные ответа, n (%), если не указано иное Рандомизированная когорта DD, ,„, Pola+BR BR (n=40) (n=+0) Расширенная когорта Pola+BR (n=106) Объединенная группа Pola+BR* (n=152)
Частота объективного ответа 7 (17,5) 17 (42,5) 44 (41,5) 64 (42,1)
Полный ответ 7 (17,5) 17 (42,5) 41 (38,7) 61 (40,1)
Наилучший объективный ответ 10 (25,0) 25 (62,5) 60 (56,6) 88 (57,9)
Наилучший полный ответ 9 (22,5) 21 (52,5) 56 (52,8) 80 (52,6)
Медиана длительности ответа, мес (95% доверительный интервал) 10,6 (4,0-19,6) 10,9 (5,7-40,7) 9,5 (7,9-12,1) 10,3 (8,6-14,6)
'Частота ответов в расширенной когорте соответствовала рандомизированной группе Ро1а+ВР; 10 (25%) пациентов из рандомизированной когорты Ро1а+ВР имели длительность ответа ®СР)>25 мес (диапазон 26-49 мес).
Подводя итоги, профессор Г.С. Ту-мян перечислила следующие важные положения:
• Больные с рецидивом ДВКЛ имеют крайне неблагоприятный прогноз.
• Стандартом 2-й линии терапии у молодых является ВДХТ с ау-тоТГСК, но выполнить ее удается менее чем у 30% больных, при этом 3-летняя бессобытийная выживаемость в неблагоприятной группе составляет примерно 20%.
• В случае рецидива после ау-тоТГСК или невозможности ее выполнения реальных терапевтических опций не было долгое время. Новые препараты и клеточные технологии или только проходят исследования, или недоступны в Российской Федерации (САЯ-Т-клеточная терапия).
• Иммуноконъюгаты демонстрируют высокую эффективность и низкую токсичность, что позволяет их
рассматривать как платформу для будущих комбинаций в терапии ДВКЛ.
• Полатузумаб ведотин представляется эффективным, обладающим управляемым профилем безопасности и доступным препаратом, который может изменить стандарты лечения рецидивов ДВКЛ.
Первая линия терапии ДВКЛ. Что нас ждет Обзор выступления проф. Вадима Вадимовича Птушкина
Начало выступления было посвящено ретроспективе терапии ДВКЛ и поиска новых решений, позволяющих улучшить перспективы больных. В истории терапии ДВКЛ за последние десятилетия имели место два крупных успеха: разработка в 1960-х гг. схемы CHOP, на фоне применения которой долговременная выживаемость составляла около 30%, и использование ритуксимаба, дополнение которого к схеме CHOP подняло долговременную выживаемость пациентов еще примерно на 25%.
За последние 20 лет предприняты многочисленные попытки разработать новые препараты и добавить к схеме R-CHOP новые агенты (обинутузумаб, леналидомид, ибрутиниб) в терапии 1-й линии ДВКЛ, однако исследования не продемонстрировали существенных преимуществ. Причина неуспеха кроется в высокой гетерогенности ДВКЛ. Расшифровка большинства поломок стала возможной благодаря современным возможностям исследования структуры ДНК. Было как минимум 3 попытки формирования кластеров из полученных данных: по путям активации, по поломкам, по дефектам конкретных генов. Группы исследователей из Великобритании и США получили сходные результаты по кластеризации основных клеточных поломок и путей активации. Оказалось, что внутри кластеров чувствительность к терапии сильно разнится, есть благоприятные и неблагоприятные подтипы.
Стало также понятно, что применение таргетных препаратов с учетом активации конкретного патологического пути при конкретном подтипе может повысить эффективность терапии. При этом важно не только выбирать препараты исходя из конкретного подтипа опухоли, но и комбинировать их прецизионным образом. Впервые этот подход при ДВКЛ опробован китайскими учеными в исследовании Guidance-01 [15]. Это первое исследование II фазы, учитывающее генетические подтипы и дополняющее стандартную терапию R-CHOP таргетным препаратом, исходя из потенциального эффекта. Полученные результаты сопоставлялись с историческими данными. Пять режимов
Я-СНОР-Х способны привести к стойкой ремиссии с управляемыми побочными эффектами. Исследование достигло первичной конечной точки - полного ответа, однако подбор терапии был достаточно сложным, поскольку учитывалось множество параметров.
Более простой путь - это, например, использование в перспективе САЯ-Т-терапии, направленной на АГ СЭ19. В исследовании II фазы 2иМА-12 аксикабтагена силолейсела в 1-й линии терапии пациентов с ВКЛ высокого риска удалось достичь почти 90% уровня объективного ответа, 78% полных ремиссий, неплохого результата беспрогрессивной выживаемости и ОВ, при том что в исследование вклю-
чили пациентов сверхнеблагоприятного прогноза [16]. Часть пациентов погибли в результате прогрессии заболевания и развития нежелательных явлений: САЯ-Т-терапия имеет существенную токсичность.
Альтернативный вариант - это применение при ДВКЛ биспецифических антител, которые воздействуют на разные активные иммунные клетки. Особенностью биспецифических антител является способность соединять АГ на опухолевой клетке не только с лимфоцитами, которых недостаточно, но и с макрофагами, Т-лимфоцитами, ЫК-клетками, гранулоцитами. Важно, что биспецифические антитела могут комбинироваться со стандартной ХТ.
Рис. 7. POLARIX: дизайн исследования [17]. Fig. 7. The POLARIX trial: the study design [17].
Двойное слепое рандомизированное контролируемое В коллаборации с Ассоциацией изучения лимфом NCT03274492
Пациенты
• Первичная ДВКЛ
• Возраст 18-80 лет
• IPI 2-5
• ECOG PS 0-2 n=879
Факторы стратификации
• IPI 2 vs 3-5
• Bulky (7,5 смибольшеvs отсутствие)
• Географический регион*
Полатузумаб ведотин 1,8 мг/кг + Р-СИР + винкристин плацебо каждый 21-й день (6 циклов) 1 цикл равен 21 дню
Ритуксимаб 375 мг/м2 Циклы 7 и 8
R-CHOP + полатузумаб ведотин плацебо каждый 21-й день (6 циклов)
Первичная конечная точка ВБП по оценке исследователей
Вторичныеконечные точки Бессобытийная выживаемость по оценке исследователей,полныйответпоПЗТ на момент окончания терапии по оценке независимого экспертного комитета, ОВ и безопасность
Примечание. "Западная Европа, США, Канада и Австралия уз Азия до прогрессирования/рецидива, смерть по любой причине, начало . завершения лечения). ЕС06 РБ - пятибалльная шкапа для оценки о заболеваний, 1Р1 - международный прогностический индекс, Р: -ра
для оценки эффективности (время от рандомизации 1 терапии иили подтвержденная биопсией остаточная болезнь после анная Восточной совместной группой по изучению он фамид, доксорубицин, преднизолон.
Таблица 3. POLARIX: профиль безопасности Table 3. The POLARIX trial: safety profile
Нежелательные явления, абс. (%) Pola-R-CHP (n=435) R-CHOP (n=438)
Нежелательные явления любой степени тяжести 426 (97,9) 431 (98,4)
Нежелательные явления 3-4-й степени тяжести 251 (57,7) 252 (57,5)
Серьезные нежелательные явления 148 (34,0) 134 (30,6)
Нежелательные явления 5-й степени 13 (3,0) 10 (2,3)
Нежелательные явления, ведущие к отмене терапии:
• любое лечение 27 (6,2) 29 (6,6)
• полатузумаб ведотин/винкристин 19 (4,4) 22 (5,0)
Нежелательные явления, приведшие к снижению дозы (любое лечение) 40 (9,2) 57 (13,0)
Примечание. Профиль безопасности сопоставим в группах. Меньше нежелательных явлений, ведущих к снижению дозы, наблюдалось в группе Ро1а-Р-СИР
На текущий момент CAR-Т-клеточ-ная терапия и биспецифические антитела не зарегистрированы на территории РФ.
Иммуноконъюгаты в терапии 1-й линии ДВКЛ
Активно обсуждаемый в последние годы вариант 1-й линии терапии - это добавление полатузумаба ведотина к стандартной терапии. Для уточнения эффекта пациентам с ДВКЛ проводят исследование III фазы POLARIX [17]. Это большое (почти 900 пациентов) международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируе-мое исследование III фазы, дизайн которого приведен на рис. 7. Представительство и сопоставимость по факторам риска в группах пациентов одинаковы. Важно, что впервые за долгие годы получено четкое статистически значимое снижение риска прогрессирования, рецидива или смерти на 27% (рис. 8).
Ранее при терапии самыми разными таргетными препаратами такого эффекта достичь не удавалось. Очень важно, что переносимость в группе полатузумаба ведотина + R-CHP оказалась лучше, чем в группе R-CHOP, а профиль безопасности в обеих группах сопоставим (табл. 3). Однофактор-ный анализ исследования POLARIX показал, что все группы пациентов имеют преимущество от комбинации полатузумаб ведотин + R-CHP (Pola-R-CHP): улучшение показателей ответа и выживаемости, независимо от подтипа опухоли и молекулярного профиля.
Основным выводом исследования стало обоснование использования схемы Pola-R-CHP у первичных пациентов с ДВКЛ.
В.В. Птушкин привел мнение главного исследователя POLARIX проф. Херве Тилли: «ДВКЛ является агрес-
сивным заболеванием, и, несмотря на непрерывные исследовательские усилия, за последние 20 лет на передовой достигнуты ограниченные успехи в лечении. Результаты исследования РОЬАМХ представляют собой важный прогресс, дающий надежду людям с этим заболеванием». Преимущества в 1-й линии терапии ДВКЛ, вероятно, более позитивно повлияют на нагрузку, связанную с болезнью, а также исходы дальнейшей терапии.
Заканчивая свое выступление, проф. В.В. Птушкин перечислил следующие ключевые позиции:
• По-прежнему существует значительная неудовлетворенная потребность в 1-й линии ДВКЛ: примерно 60% пациентов излечиваются, но все еще примерно 40% рецидивируют или рефрактерны к текущей терапии.
• Важнейший фактор успеха в достижении целей лечения - использовать наиболее эффективные препараты уже в 1-й линии терапии ДВКЛ.
• РОЬАШХ (Ро1а+Я-СНР) - это первое за 20 лет исследование, показавшее пользу по сравнению с Я-СНОР без дополнительной токсичности, что потенциально может переопределить стандарт терапии 1-й лини ДВКЛ.
• Продолжаются исследования новых классов препаратов: иммуно-конъюгатов, биспецифических антител, САЯ-Т-терапии.
Подводя итоги заседания, академик И.В. Поддубная отметила, что многие возможности сегодняшнего дня пока еще находятся на уровне научного и клинического интереса, в I и II фазах клинических исследований. В то же время существует реальная возможность пересмотреть стандарты терапии ДВКЛ и включить в нее препарат из нового класса иммуно-конъюгатов. Полатузумаб ведотин зарегистрирован по показаниям - рецидив и рефрактерные формы ДВКЛ, а результаты исследования РОЬАШХ могут служить основанием для расширения показаний к применению полатузумаба ведотина у ранее нелеченных больных.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Cancer death rates are falling; five-year survival rates are rising. Available: https:// ourworldindata.org/cancer-death-rates-are-falling-five-year-survival-rates-are-rising/ Accessed: 18.04.2022.
2. Schmitz R, Wright GW, Huang DW, et al. Genetics and Pathogenesis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2018;378(15):1396-407. DOI:10.1056/NEJMoa1801445
3. Chapuy B, Stewart C, Dunford AJ, et al. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat Med. 2018;24(5):679-90. D0I:10.1038/s41591-018-0016-8
4. Wright GW, Huang DW, Phelan JD, et al. A Probabilistic Classification Tool for Genetic Subtypes of Diffuse Large B Cell Lymphoma with Therapeutic Implications. Cancer Cell. 2020;37(4):551-68.e14. D0I:10.1016/j.ccell.2020.03.015
5. Feugier P, Hoof AV, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol. 2005;23(18):4117-26. D0I:10.1200/JC0.2005.09.131
6. Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR- study. Blood. 2017;130(16):1800-8. D0I:10.1182/blood-2017-03-769620
7. Клинические рекомендации по лечению агрессивных нефолликулярных лим-фом. Проект 2021-2022. Режим доступа: https://rusoncohem.ru/klinrec/agressivnye nefolliku lya rnye limfomy proekt 2021 2022/#_ Toc96601232/ Ссылка активна на 18.04.2022 [Klinicheskie rekomendatsii po lecheniiu agressivnykh nefollikuliarnykh lim-fom. Proekt 2021-2022. Available:https://rusoncohem.ru/klinrec/agressivnye nefollikulyarnye limfomy proekt 2021 2022/#_ Toc96601232/ Accessed: 18.04.2022 (in Russian)].
8. Palanca-Wessels MC, Czuczman M, Salles G, et al. Safety and activity of the anti-CD79B antibody-drug conjugate polatuzumab vedotin in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1 study. Lancet Oncol. 2015;16(6):704-15. D0I:10.1016/S1470-2045(15)70128-2
9. Dornan D, Bennett F, Chen Y, et al. Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2009;114(13):2721-9. D0I:10.1182/blood-2009-02-205500
10. Polson A, Ho WY, Ramakrishnan V. Investigational antibody-drug conjugates for hematological malignancies. Expert Opin Invest Drug. 2011;20:75-85. D0I:10.1517/13543784.2011.539557
11. Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, et al. cAC10-vcMMAE, an anti-CD30-monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity. Blood. 2003;102(4):1458-65. D0l:10.1182/blood-2003-01-0039
12. Beck A, Lambert J, Sun M, et al. Fourth World Antibody-Drug Conjugate Summit: February 29 -March 1, 2012, Frankfurt, Germany. MAbs. 2012;4(6):637-47. D0I:10.4161/mabs.21697
13. Sehn LH, Herrera AF, Flowers Cr, et al. Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2020;38(2):155-65. D0I:10.1200/JC0.19.00172
14. Sehn LH, Hertzberg M, Opat S, et al. Polatuzumab vedotin plus bendamustine and rituximab in relapsed/refractory DLBCL: survival update and new extension cohort data. Blood Adv. 2022;6(2):533-43. D0I:10.1182/bloodadvances.2021005794
15. Zhang M, Xu P, Wang L, et al. Genetic Subtype Guided Rituximab-Based Immunochemotherapy Improves Outcome in Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma: First Report of a Randomized Phase 2 Study. Hematol Oncol. 2021 ;39(Suppl. 2). D0I:10.1002/hon.26_2879
16. Neelapu SS, Dickinson M, Munoz J, et al. Axicabtagene ciloleucel as first-line therapy in high-risk large B-cell lymphoma: the phase 2 ZUMA-12 trial. Nat Med. 2022;28(4):735-42. D0I:10.1038/s41591-022-01731-4
17. Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(4):351-63. D0I:10.1056/NEJMoa2115304
omnidoctor.ru
ШШШ! ОБЗОР
Современная стратегия лечения больных забрюшинными саркомами
И.С. Стилиди1,2, М.П. Никулин13, А.Е. Калинин1, М.Г. Абгярян1, Л.В. Вашакмадзе1, И.А. Файнштейн1, П.П. Архири1, А.А. Салимова*1
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия;
2ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;
3ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия
Аннотация
Забрюшинные саркомы являются редкими опухолями неэпителиальной природы. Стандартов хирургического лечения, периоперационной лучевой или химиотерапии не существует. В 2021 г. опубликован консенсус Трансатлантической Азиатско-Австралийской группы по диагностике, лечению и наблюдению за больными забрюшинными саркомами. В работе приводятся основные положения консенсуса и рассмотрены хирургические аспекты рекомендаций, перечислены исключенные гистологические формы из группы забрюшинных опухолей. Подчеркивается основная стратегия хирургического лечения, которая включает как необходимость удаления забрюшинных опухолей en block, так и необходимость учитывать гистологическую структуру. Дооперационное морфологическое исследование опухоли с уточнением подтипа должно стать стандартом обследования больных. Особо указывается на роль мультидисциплинарных консилиумов как фактора, влияющего на улучшение выживаемости. Представлен опыт абдоминального отделения вмешательств на магистральных сосудах в контексте опыта крупных хирургических центров. Рассмотрены актуальные вопросы нерезектабельности опухоли, проведения химиотерапии и лучевой терапии, периоперационного ведения пациентов, включая принципы ускоренного восстановления после операции (ERAS). Представлены результаты предоперационного облучения больных забрюшинными саркомами (STRASS1) и анонсирован протокол по неоадъювантной терапии (STRASS2).
Ключевые слова: забрюшинные саркомы, сосудистое протезирование, хирургия, лучевая терапия, химиотерапия
Для цитирования: Стилиди И.С., Никулин М.П., Калинин А.Е., Абгярян М.Г., Вашакмадзе Л.В., Файнштейн И.А., Архири П.П., Салимова А.А.
Современная стратегия лечения больных забрюшинными саркомами. Современная Онкология. 2022;24(2):158-163.
DOI: 10.26442/18151434.2022.2.201541
REVIEW
Modern strategy of treatment of patients with retroperitoneal sarcomas: A review
Ivan S. Stilidi1,2, Maxim P. Nikulin1,3, Oleksiy E. Kalinin1, Mikael G. Abgiarian1, Levan V. Vashakmadze1,
Igor A. Fainshtein1, Peter P. Arkhiri1, Alina A. Salimova®1
1Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia;
2Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;
3Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia
Abstract
Retroperitoneal sarcomas are rare tumors of non epithelial origin. There are no standards of surgical treatment, chemotherapy or radiation. In 2021 Transatlantic Australasian RPS Working Group published consensus recommendation for diagnosis, treatment and follow-up of retroperitoneal sarcomas patients. The paper presents the main points of the consensus and discusses the surgical aspects of the recommendations, listing the histologic forms excluded from the retroperitoneal tumor group. The main strategy for surgical treatment is emphasized, which includes the necessity to remove retroperitoneal tumors "en bloc" as well as the necessity to consider the histological structure. Preoperative morphological examination of the tumor, specifying the subtype, should become a standard of examination of patients. The role of multidisciplinary advisory councils as a factor influencing the improvement of survival rate is pointed out. The experience of abdominal department interventions on the great vessels in the context of the experience of large surgical centers is presented. Topical issues of tumor non-resectability, chemotherapy and radiation therapy, perioperative management of patients, including the principles of accelerated recovery after surgery (ERAS) are considered. The results of preoperative irradiation of retroperitoneal sarcoma patients (STRASS1) are presented and the protocol of neoadjuvant therapy (STRASS2) is announced.
Keywords: retroperitoneal sarcomas, vascular prosthetics, surgery, radiation therapy, chemotherapy
For citation: Stilidi IS, Nikulin MP, Kalinin OE, Abgiarian MG, Vashakmadze LV, Fainshtein IA, Arkhiri PP, Salimova AA. Modern strategy of treatment of patients with retroperitoneal sarcomas: A review. Journal of Modern Oncology. 2022;24(2):158-163. DOI: 10.26442/18151434.2022.2.201541
Информация об авторах / Information about the authors
*Салимова Алина Абдуловна - ординатор онкологического отд-ния *Alina A. Salimova - Resident, Blokhin National Medical Research Center
хирургических методов лечения №6 (абдоминальной онкологии) of Oncology. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-5614-8405
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-5614-8405
Забрюшинные саркомы (ЗС) относятся к саркомам мягких тканей. В США ежегодно регистрируется около 13 тыс. больных мягкоткаными саркомами, включая гастроинте-стинальные стромальные опухоли [1]. В Европе заболеваемость саркомами мягких тканей составляет 4-5 на 100 тыс. населения. За последние 10 лет отмечен рост заболеваемости мягкоткаными саркомами в России: у женщин - с 1740 до 1941 случая в год, у мужчин - с 1640 до 1765, что косвенно может говорить и о росте заболеваемости ЗС, но точных данных нет [2].
Отмечено улучшение общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости за последние 5 лет: так, 5-летняя ОВ в группе больных, леченых в период 2012-2017 гг., выше на 10% в сравнении с больными, лечение которых осуществлялось в период 2002-2006 гг. [3]. Существует около 80 гистологических подтипов сарком, наиболее частые формы - это липосаркомы и лейомиосаркомы [4].
Редкая встречаемость и многообразие гистологических подтипов затрудняют проведение крупных рандомизированных исследований. Зачастую национальные клинические рекомендации основаны на небольших, ретроспективных работах с разнородными группами пациентов. В мае 2021 г. в журнале «Анналы хирургической онкологии» ("Annals of Surgical Oncology") опубликован обновленный консенсус Трансатлантической Азиатско-Австралийской группы по лечению больных ЗС (TARPSWG); табл. 1 [5]. Соавторы этого консенсуса - 33 эксперта по диагностике и лечению больных ЗС из 21 института Америки, Европы, Азии и Австралии. Трансатлантическая группа создана с целью объединить институты, в которых проходят лечение больные ЗС. Изначально в группу входило 8 институтов, в настоящее время - 119 институтов из Европы, Северной и Центральной Америки, Южной Америки, Азии. Ежегодно организуются съезды Общества хирургов-онкологов (Society of Surgical Oncology) и Онкологического общества по изучению опухолей соединительной ткани (Connective Tissue Oncolgoy Society). В качестве успешного международного сотрудничества приводится пример организации проспективного набора пациентов с ЗС, включающего 2 тыс. пациентов [6]. Первичной точкой в исследовании заявлена безрецидивная выживаемость. Последние 1,5 года группа организует конференции, мастер-классы и обсуждения сложных случаев в онлайн-формате.
Информация об авторах / Information about the authors
Стилиди Иван Сократович - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. онкологическим отд-нием хирургических методов лечения №6 (абдоминальной онкологии), дир. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», зав. каф. онкологии и лучевой терапии лечебного фак-та ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». ORCID: 0000-0002-0493-1166
Никулин Максим Петрович - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. онкологического отд-ния хирургических методов лечения №6 (абдоминальной онкологии) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», доц. каф. онкологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова». ORCID: 0000-0002-9608-4696
Калинин Алексей Евгеньевич - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. онкологического отд-ния хирургических методов лечения №6 (абдоминальной онкологии) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». ORCID: 0000-0001-7457-3889
Абгярян Микаэл Грантович - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. онкологического отд-ния хирургических методов лечения №6 (абдоминальной онкологии) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». ORCID: 0000-0003-4930-1704
Вашакмадзе Леван Арчилович - д-р мед. наук, гл. науч. консультант онкологического отд-ния хирургических методов лечения №6 (абдоминальной онкологии) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». ORCID: 0000-0002-5635-3572
Файнштейн Игорь Александрович - д-р мед. наук, науч. консультант онкологического отд-ния хирургических методов лечения №6 (абдоминальной онкологии) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»
Архири Петр Петрович - канд. мед. наук, врач-онколог онкологического отд-ния хирургических методов лечения №6 (абдоминальной онкологии) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». ORCID: 0000-0002-6791-2923
В 2015 г. опубликован первый консенсус группы (тогда она называлась «Трансатлантическая Рабочая Группа») по диагностике, лечению первичных, рецидивных и метастатических ЗС [7]. Каждому положению консенсуса присвоен уровень доказательности и рекомендаций [8]. Шестилетний срок между публикациями позволил накопить новые данные, систематизировать полученные результаты, исключить некоторые гистологические формы из группы ЗС и представить 29 положений по диагностике, лечению и наблюдению за больными ЗС, одобренных всеми соавторами публикации. Ниже представлены основные положения обновленного консенсуса с исследованиями, которые значимо повлияли на рекомендации по лечению больных ЗС.
Наиболее частые гистологические формы ЗС - это высо-кодифференцированные и низкодифференцированные ли-посаркомы (23-28%), лейомиосаркомы (32-43%), солитарные фиброзные опухоли (5%), злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов (3%) [3, 9]. Также в ЗС включены саркомы крупных вен: нижней полой вены, почечных, гонадных, наружных и внутренних подвздошных, селезеночной, воротной и брыжеечных вен, а также недифференциро-ванная/неклассифицируемая плеоморфная саркома поясничной мышцы, лейомиосаркома мочеточника. Исключены из ЗС: забрюшинная липома, доброкачественная опухоль из оболочек периферических нервов (шваннома), ганглио-неврома, лимфангиома, ангиомиолипома, фиброматоз де-смоидного типа, агрессивная ангиомиксома, гастроинтести-нальная стромальная опухоль, опухоль кишки или брыжейки, лейомиосаркома матки и другие гинекологические саркомы, саркома простаты, паратестикулярная/семенного канатика, саркома семейства Юинга, десмопластическая мелкокругло-клеточная опухоль, альвеолярная/эмбриональная рабдомио-саркома, сакромы, происходящие из тератомы, карцино-саркома, светлоклеточная опухоль, параганглиома, злокачественная феохромоцитома, индуцированная облучением саркома, рак коры надпочечников.
В последней (8) классификации ТЫМ ЗС по индексу Т подразделяются на опухоли не больше 5 см (Т1), от 5 до 10 (Т2), от 10 до 15 (Т3) и более 15 см (Т4). В предыдущей версии забрюшинные опухоли делились на две группы: больше или меньше 5 см.
Ivan S. Stilidi - D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS, Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Pirogov Russian National Research Medical University. ORCID: 0000-0002-0493-1166
Maxim P. Nikulin - Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry. ORCID: 0000-0002-9608-4696
Oleksiy E. Kalinin - Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology. ORCID: 0000-0001-7457-3889
Mikael G. Abgiarian - Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology. ORCID: 0000-0003-4930-1704
Levan V. Vashakmadze - D. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology. ORCID: 0000-0002-5635-3572
Igor A. Fainshtein - D. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology
Peter P. Arkhiri - Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology. ORCID: 0000-0002-6791-2923
