CC BY
659
$
Клин. онкогематол. 2015; 8(4): 455-470
ГЕМАТОЛОГИЯ
Klin. Onkogematol. 2015; 8(4): 455-470
|^|
HEMATOLOGY
СЪЕЗДЫ, КОНФЕРЕНЦИИ, СИМПОЗИУМЫ
CONGRESSES, CONFERENCES, SYMPOSIA
Материалы 13-й Международной конференции по злокачественным
лимфомам (июнь 2015 г., Лугано)
В июне 2015 г. состоялась очередная 13-я Международная конференция по злокачественным лимфомам в г. Лугано (Швейцария), в которой приняли участие 3000 специалистов из Европы (65 %), Северной (14 %) и Южной (4,5 %) Америки, Азии (11,4 %), Африки (1,5 %) и стран Океании (3,5 %). Материалы опубликованы в журнале «Hematological oncology» (2015; 33, suppl. 1). В данном обзоре приводится краткое изложение некоторых сообщений, в которых обсуждались проблемы диагностики, лечебной тактики при неходжкинских лимфомах и лимфоме Ходжкина.
НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ
Г.С. Тумян, д-р мед. наук
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478 Получено: 10 июля 2015 г.
Принято в печать: 3 октября 2015 г.
#
Диффузная В-крупноклеточная лимфома
За последние годы наметился значительный прогресс в понимании биологии диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ). Анализ профиля экспрессии генов позволяет выделить молекулярные подгруппы ДВКЛ, отражающие разные этапы В-клеточной дифференцировки и активацию различных биологических программ. Стандартная иммунохимиотерапия R-СНОР эффективна у большинства больных ДВКЛ, однако примерно в 30 % случаев отмечается резистентность к лечению или развиваются рецидивы. Объясняется это, скорее всего, гетерогенностью опухоли, и, возможно, информация о новых генетических и молекулярных маркерах на момент постановки диагноза поможет в выборе адекватного лечения. При GCB-подтипе ДВКЛ опухолевые клетки соответствуют В-клеткам зародышевого центра с клональной мутацией генов, кодирующих синтез тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов, а также с продолженными соматическими гипермутациями, характерными для В-лимфоцитов этого этапа созревания (рис. 1). Опухолевые клетки при АВС-подтипе соответствуют активированным клеткам плазмобластного этапа созревания, в которых блокирована плазмоклеточная дифференцировка из-за мутации в гене IRF4/MUM1. При этой форме заболевания происходит одновременная активация нескольких сигнальных путей, в частности NF-kB, и передача сигнала через B-клеточный рецептор [Quintanilla-Maetinez L. Hematol. Oncol. 2015; 33: 50—5].
Внутри каждой молекулярной подгруппы ДВКЛ присутствуют различные генетические аберрации, которые в будущем могут служить мишенью для новых лекарственных средств. Так, при GCB-подтипе определяются мутации в генах CREBBP /EP300, EZH2, BCL2, MYC. Примерно в 30—40 % случаев GCB-ДВКЛ выявляется транслокация t( 14; 18), а при АВС-подтипе с такой же частотой встречаются транслокации с вовлечением гена BCL6 и в около 25 % случаев мутации затрагивают ген плазмоклеточной дифференцировки PRDM1/BLIMP1. Конституционная активация комплекса транскрипционных факторов NF-kB является типичной для АВС-ДВКЛ и примерно в 30 % случаев связана с мутацией и/или делецией TNFAIP3/A20, негативного регулятора сигнального пути NF-kB.
Перестройка гена MYC встречается в 5—15 % ДВКЛ и чаще всего при GCB-подтипе. Первоначальные исследования показывали связь перестройки гена MYC с неблагоприятным течением ДВКЛ. В последнее время становится более очевидным, что плохим прогнозом заболевание отличается только при сочетании реаранжировки MYC с BCL2, что обозначается термином «double-hit» (DH) лимфома. Именно эта категория больных является рефрактерной к проводимой стандартной терапии, причем наиболее агрессивное течение наблюдается в тех случаях, когда партнером MYC являются гены, кодирующие синтез иммуноглобулинов (MYC/IG). Доступным методом ана-
455
© 2015 практическая медицина
ONCO_4_2015.indd Sec3:455
22.12.2015 15:21:32
$
Г.С. Тумян
Неопухолевый аналог
чО Антиген
Наивная В-клетка
Центробласты GCB-ДВКЛ
Плазмобласт
f
АВС-ДВКЛ
Плазмоцит
Пре-ГЦ
ГЦ
1 CD10 1
1 BCL6 1 IRF4/MUM1
1 GCET1 II FOXP1
1 LMO2 II CD138
1 t(14;18) BCL2
1 t(8;14) MYC
Рис. 1. Природа опухолевых клеток при различных подтипах диффузной В-крупноклеточной лимфомы с ключевыми диагностическими и прогностическими маркерами [Quintanilla-Maetinez L. Hematol. Oncol. 2015; 33: 50-5]
ABС-ДВКЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома из активированных В-клеток; GCB-ДВКЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома из B-клеток герминативного центра; ГЦ — герминативный центр; пост-ГЦ — этап постгерминативного центра; пре-ГЦ — этап прегерминативного центра.
#
Fig. 1. Nature of tumor cells in different subtypes of diffuse large B-cell lymphoma with key diagnostic and prognostic markers [Quintanilla-Maetinez L. Hematol. Oncol. 2015; 33: 50-5]
ABC-ДВКЛ — activated B-cell diffuse large B-cell lymphoma; GCB-ДВКЛ — germinal center B-cell like diffuse large B-cell lymphoma; ГЦ — germinal center; пост-ГЦ — post-germinal center stage; пре-ГЦ — pre-germinal center stage.
лиза опухолевой ткани считается иммуногистохимическое (ИГХ) определение гиперэкспрессии белка MYC, который встречается значительно чаще при ДВКЛ (25—30 %), чем реаранжировка гена MYC. Больные, у которых определяется гиперэкспрессия белков BCL2 и MYC (double-expresser — DE), имеют худший прогноз в сравнении с пациентами, у которых экспрессия указанных белков не выявляется или нет их сочетания. Интересно, что DH-лимфома встречается чаще при GCB-ДВКЛ, а DE-лимфомы — при АВС-подтипе. Внедрение в стандартный алгоритм диагностики ИГХ-исследования белков MYC (> 40 %) и BCL2, а также выявление методом FISH (флюоресцентная гибридизация in situ) перестройки соответствующих генов дают важную информацию для определения прогноза ДВКЛ.
Применение многих новых лекарственных средств в лечении ДВКЛ напрямую связано с молекулярным подтипом опухоли. Так, ингибиторы протеасом и тирозинкиназы Брутона (ВТК) эффективны при АВС-подтипе, а ингибиторы EZH2 и BCL6 — при GCB-ДВКЛ (табл. 1).
Активность каждого из указанных выше препаратов при ДВКЛ не превышает 30 %, в связи с чем большое внимание уделяется изучению различных комбинаций. Так, ромидепсин в комбинации с леналидомидом тестируется при рецидивах ДВКЛ; изучается эффективность добавления к стандартной терапии первой линии ибрути-ниба, леналидомида, темсиролимуса и ромидепсина.
Течение и прогноз ДВКЛ зависят также от первичной локализации опухоли. Наиболее неблагоприятной является первичная лимфома ЦНС (ПЛЦНС),
456
Таблица 1. Новые лекарственные средства в лечении диффузной В-крупноклеточной лимфомы
Препарат Цель/сигнальный путь Молекулярный подтип
Бортезомиб NF-kB ABC
Фостаматиниб SYK ABC
Ибрутиниб BTK ABC
Энзастаурин PKCp ABC
Иделалисиб PI3K GCB, двойные экспрессоры
Ингибиторы EZH2 EZH2 GCB
Ингибиторы BCL6 BCL6 GCB
Леналидомид Микроокружение, NF-kB ABC
Обинутузумаб CD20 Все
Офатумумаб CD20 Все
Полатузумаб ведотин CD79b Все
которая в абсолютном большинстве случаев является В-крупноклеточной опухолью [Illerhaus G. Hematol. Oncol. 2015; 33: 25—8]. Диагноз устанавливается после стереотаксической биопсии. Экспертами Международной группы по изучению экстранодальных лимфом (International Extranodal Lymphoma Study Group, IELSG) определено несколько неблагоприятных факторов, влияющих на прогноз ПЛЦНС: возраст старше 60 лет, ECOG > 1 балла, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), высокая концентрация белка в спинномозговой жидкости и локализация опухоли в глубоких струк-
КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ
ONCO_4_2015.indd Sec3:456
22.12.2015 15:21:32
$
Материалы Лугано-2015
турах головного мозга (перивентрикулярно, базальные ганглии, ствол мозга, мозжечок). Общая 2-летняя выживаемость больных с 0—1, 2—3 и 4—5 факторами составляет 80, 48 и 15 % соответственно. Клиническая картина не имеет характерных особенностей и зависит от локализации опухоли. Высокие дозы метотрексата (> 1,5 г/м2) в монорежиме или в комбинации с другими препаратами являются базовыми в лечении ПЛЦНС. Ряд исследований показал преимущество в добавлении к метотрексату (Mtx) высоких доз цитарабина (2 г/м2 2 раза в сутки во 2-й и 3-й дни), ритуксимаба и тенипо-зида. Лучевая терапия в качестве консолидации эффекта ассоциируется с высокой нейротоксичностью, особенно у пожилых больных, и может быть рекомендована как терапия «спасения». Молодым больным после индукционного этапа выполняется высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). У пожилых больных эффективны различные комбинации высоких доз Mtx с прокарбазином и ломустином. Медиана выживаемости при данных программах составляет 15 мес.
Риск вторичного поражения ЦНС при ДВКЛ зависит от ряда неблагоприятных факторов (высокая группа риска согласно международному прогностическому индексу, более 1 экстранодальной зоны, плохой соматический статус, высокий уровень ЛДГ, вовлечение яичек, параназальных синусов, почек и надпочечников) и может возрастать до 25—30 %. Для этой категории больных изучаются возможности профилактики поражения ЦНС. В частности, Nordic Group представлены результаты протокола интенсивного лечения больных ДВКЛ высокого риска, где наряду с индукционной терапией 2R-CHOP-14 + 4R-CHOEP-14 перед началом лечения вводился Mtx в высоких дозах. Кроме того, 3 раза на протяжении терапии в спинномозговой канал вводился липосомальный цита-рабин, а по завершении иммунохимиотерапии назначался цитарабин в высоких дозах [Leppa S. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 220]. В протокол включили 143 больных ДВКЛ высокого риска в возрасте 20—64 года (медиана 56 лет), 2-летняя выживаемость без прогрессирования составила 77 %, общая — 91 % (рецидивы в ЦНС развились только у 2 больных).
Другим важным показателем, определяющим прогноз ДВКЛ, является анализ данных позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в процессе и по окончании программного лечения. Помимо визуальной 5-балльной шкалы Deauville (5P-S) с качественной оценкой наличия или отсутствия патологического накопления после 2—4 курсов (промежуточная ПЭТ — пПЭТ), имеет значение количественная оценка. Количественная оценка отражает изменения максимального стандартного значения поглощения радиофармпрепарата (ASUVmax) в начале и в процессе терапии. Установлено, что ASUVmax > 10 позволяет дифференцировать агрессивный и индолентный процессы, а также может быть полезным при подозрении на трансформацию фолликулярной лимфомы в более агрессивную с выбором правильного участка для биопсии опухоли.
Французские авторы [Faes C. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 257] предлагают стратификацию больных ДВКЛ в зависимости от подтипа опухоли и ответа на лечение по программе R-CHOP, определяемого качественно (5P-S) и количественно (ASUVmax) согласно данным алгоритма ПЭТ (табл. 2).
www.medprint.ru
Таблица 2. Качественная и количественная оценка результатов промежуточной ПЭТ (алгоритм ПЭТ) [цит. по: Faes C. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 257]
Критерии пПЭТ ПЭТ перед и после 2-4 курсов R-CHOP
Шкала Deauville (5P-S) 1,2, 3 4 5
ASUVmax > 71 % < 71 %
ПЭТ-алгоритм ПЭТ- ПЭТ- ПЭТ+ ПЭТ+
Крайне неблагоприятный прогноз имеют больные с ПЭТ+ и не^СВ-подтипом: 3-летняя бессобытийная и общая выживаемость составляют 0 и 44 % соответственно. Наилучший прогноз при GCB-ДВКЛ и ПЭТ— (93 и 93 % соответственно).
Мантийноклеточная лимфома
Первичным онкогенным событием при этом варианте лимфомы является транслокация t( 11; 14) с гиперэкспрессией ключевого белка Cyclin D1, регулирующего переход клеток из G1 в фазу S клеточного цикла. Эта цитогенетическая аномалия возникает в костном мозге на ранних пре-В-этапах дифференцировки клеток в процессе рекомбинации V(D)J-сегментов. Вместе с тем опухолевые клетки мантийноклеточной лимфомы (МКЛ) имеют зрелый фенотип и в большинстве случаев относятся к небольшой субпопуляции наивных В-клеток CD5+, в которых отсутствуют мутации в вариабельных генах иммуноглобулинов (IGHV). Примерно в 15 % МКЛ определяется большое число соматических гипермутаций, которые указывают на то, что опухоль произошла из клеток, прошедших «обучение» в герминативном центре. И наконец, в редких случаях МКЛ имеется небольшое число соматических гипермутаций, что соответствует уровню клеток маргинальной или ранней герминативной зоны. Мутационный статус при МКЛ коррелирует с экспрессией SOX11 — транскрипционного фактора, который регулирует В-клеточную дифференцировку, оказывает влияние на клеточный цикл и апоптоз. PAX5 является основной мишенью SOX11. Нарушение регуляции РАХ5 индуцирует экспрессию BLIMP 1 и способствует плазмоцитарной дифференцировке В-клеток. Мутации гена SOX11 приводят к развитию опухоли из-за блокирования программы дальнейшего В-клеточного созревания [Campo E. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 002].
Таким образом, МКЛ является гетерогенной опухолью, которую можно разделить как минимум на две подгруппы: классическую (IGHVunmut, SOX11 + ) и индолентную (IGHVmut, SOX11 —). Индолентная МКЛ часто проявляется спленомегалией, лейкозным статусом без явной лимфаденопатии и отличается длительной выживаемостью больных даже без специфической противоопухолевой терапии. Можно ли говорить, что существуют четкие критерии разграничения агрессивной и индолентной МКЛ на основе результатов исследования мутационного статуса и экспрессии SOX11? По-видимому, нет. Полное геномное секвенирование позволило идентифицировать 25 часто мутирующих генов, которые почти всегда указывают на более неблагоприятное течение заболевания. В ряде случаев эти нарушения бывают только при определенном подтипе опухоли. Так, мутации генов АТМ, WHSC1, MLL2, MEF2B, NOTCH1/2 выявляются только при лимфоме SOX11 + , связаны с плохим прогнозом и бластоидным вариантом МКЛ. Мутации гена ТР53 могут встречаться в
457
ONCO_4_2015.indd Sec3:457
22.12.2015 15:21:32
$
Г.С. Тумян
Рис. 2. Гипотетическая модель развития двух разных молекулярных подтипов мантийноклеточной лимфомы [Campo E. Hematol. Oncol. 2015; 33. Oral presentation]
TLR2 — Toll-подобный рецептор 2-го типа; КМ — костный мозг; МКЛ — мантийноклеточная лимфома.
#
Fig. 2. Hypothesis model of development of two molecular subtypes of mantle cell lymphoma [Campo E. Hematol. Oncol. 2015; 33. Oral presentation]
TLR2 — Toll-like receptor 2; КМ — bone marrow; МКЛ — mantle cell lymphoma.
двух разных, в т. ч. и SOXll-негативной, подгруппах МКЛ и всегда свидетельствуют о прогрессировании опухоли в более агрессивную форму. Мутации гена TLR2 при SOX11-негативной/IGHVmut лимфоме приводят к увеличению продукции IL-1RA и IL-6 опухолевыми клетками, что, в свою очередь, изменяет микроокружение и способствует росту и выживанию клеток МКЛ (рис. 2). Изучение молекулярных механизмов реализации опухоли позволит в будущем определить наиболее важные мишени, которые могут служить основой для разработки таргетной терапии при МКЛ.
В последние десятилетия выживаемость больных МКЛ удвоилась за счет применения ритуксимаба, высоких доз цитарабина и ВДХТ с аутоТГСК, хотя в целом заболевание по-прежнему считается неизлечимым. Новые препараты, такие как бортезомиб, темсиролимус, леналидомид и ибрутиниб, демонстрируют высокую эффективность при МКЛ и тестируются в различных комбинациях как у первичных больных, так и при рецидивах. Так, режим ритуксимаб + бендамустин + леналидомид изучался при рецидивах МКЛ. В исследование включено 42 больных с медианой возраста 70 лет, которые получили 4 курса индукции в режиме R (ритуксимаб) — 375 мг/м2 в 1-й день, L (леналидомид) — 10 мг в 1 — 14-й день, В (бендамустин) — 70 мг/м2 во 2-й и 3-й дни. После достижения полной (ПР) или частичной ремиссии (ЧР) проводилась консолидация 2 курсами R 375 мг/м2 в 1-й день и L 15 мг в 1 —21-й день каждые 28 дней. Далее больные продолжили поддерживающую терапию L 15 мг в 1 — 21-й день каждые 28 дней до 18 циклов [Zaja F. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 014]. При медиане наблюдения 20 мес.
458
выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость составили 83 и 66 % соответственно. Другой перспективный режим терапии пожилых больных МКЛ представили итальянские ученые [Visco C. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 059]. Комбинация ритуксимаб + бендамустин (70 мг/м2 во 2—3-й день) + цитарабин (500 мг/м2 во 2—4-й день) применялась у 57 первичных больных в возрасте 61—79 лет (медиана 71 год). Общая эффективность составила 96 % (ПР 93 %), частота ремиссий без минимальной остаточной болезни по результатам исследования крови — 76 %, костного мозга — 55 %. Бессобытийная 2-летняя выживаемость равнялась 83 %, общая — 91 %. Обнадеживающие результаты получены у больных с рецидивами МКЛ при использовании ибрутиниба в комбинации с ритуксимабом. Общая эффективность составила 88 % (ПР 44 %). При медиане наблюдения 16,5 мес. медианы бессобытийной и общей выживаемости не достигнуты. Учитывая благоприятный профиль токсичности, комбинацию ибрутиниба с ритуксимабом можно признать эффективным и удобным режимом, особенно у пожилых пациентов с рецидивами МКЛ [Wang M. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. OT09].
Индолентные лимфомы
Как наиболее драматическое событие при индо-лентных лимфомах признается их трансформация в агрессивные крупноклеточные формы. Согласно классификации ВОЗ, трансформированная фолликулярная лимфома (ТФЛ) представляет собой прогрессию опухоли в ДВКЛ, в то время как синдром Рихтера обозначается
Клиническая онкогематология
ONCO_4_2015.indd Sec3:458
22.12.2015 15:21:33
ф
Материалы Лугано-2015
Ф
ДВКЛ или, реже, лимфома Ходжкина (ЛХ), диагностированная у больных с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Истинной трансформацией считаются случаи, при которых доказана клональная идентичность перестройки генов иммуноглобулинов индолентной и агрессивной опухолей. Клональная идентичность наиболее часто наблюдается при ТФЛ и синдроме Рихтера. Следует отметить, что при синдроме Рихтера примерно 20 % ДВКЛ и 50 % ЛХ клонально независимы и диагностируются как вторые опухоли de novo у больных с ХЛЛ в анамнезе. Как при ТФЛ, так и при синдроме Рихтера не найдено одинаковых генетических аберраций, ответственных за трансформацию. В каждом конкретном случае определяются различные число и тип генетических нарушений. Необходимо отметить, что при трансформации в ДВКЛ обычно не вовлекаются специфические сигнальные пути или В-клеточные программы дифференцировки, которые лежат в основе развития опухоли de novo (рис. 3). Тот факт, что в большинстве случаев ТФЛ и синдрома Рихтера участвуют гены TP53, MYC, CDKN2A/B, ответственные за регуляцию клеточного деления, пролиферацию и апоптоз, указывает на агрессивность течения болезни, с которой ассоциируются эффекты химиорезистентности и высокой кинетической активности опухоли [Rossi D. Hematol. Oncol. 2015; 33: 70—4].
Примерно в 90 % случаев фолликулярной лимфомы (ФЛ) ранним онкогенным событием являются транслокация t( 14; 18)(q32;q21) с гиперэкспрессией антиапоптотического белка BCL2 и мутации гистонмо-дифицирующего гена MLL2. В процессе трансформации эти генетические нарушения клонально доминируют и сохраняются неизменными, что указывает на то, что данные мутации являются ключевым событием в формировании клеток-предшественниц ФЛ, из которых в дальнейшем при участии дополнительных молекулярных нарушений развивается ТФЛ. Наиболее частым генетическим нарушением в процессе трансформации является потеря двух генов-супрессоров CDKN2A/B, которые кодируют белки p14-ARF, p16-INK4A и p15-INK4B, играющие ключевую роль в регуляции клеточного деления и функционировании гена TP53. Нарушения функции генов CDKN2A/B и TP53 лежат в основе генетической нестабильности и способствуют трансформации ФЛ в ДВКЛ. Примерно в 40 % ТФЛ определяются нарушения с участием гена MYC, что, в свою очередь, дает преимущество трансформированному клону и поддерживает большую генетическую нестабильность опухоли.
Риск трансформации ФЛ составляет примерно 3 % в год и к 10 годам колеблется в пределах 30 %. Применение ритуксимаба не отражается на частоте трансформации и не предотвращает ее. Единственным клиническим фактором риска трансформации является высокий индекс по шкале FLIPI. Прогноз больных с ТФЛ неблагоприятный, медиана выживаемости после констатации трансформации составляет 1—2 года. Применение программы R-CHOP у больных, которые ранее не получали ее, имеет такую же эффективность, как и результаты терапии больных ДВКЛ de novo. В тех же случаях, когда больные ранее уже получали содержащие антрациклин режимы, рекомендуются различные схемы, включающие препараты платины. При достижении эффекта и отсутствии возрастных ограничений проводится ВДХТ с аутоТГСК [Gribben J. Hematol. Oncol. 2015; 33: 80—3]. Новые лекарственные средства, такие
Б
SYNE2 PCLO APErLA ATM
№В BCL2«YD8e
SVERI
COL2A1 _ COL27A1
„Jgznmi
^^PTBfSPEN
MY6“iTE53
NOTCHI8™1
—:“5SCDKN2
PREX2
SPAV3
Рис. 3. Молекулярные основы патогенеза трансформации лимфом. Наиболее частые мутации генов при диффузной В-крупноклеточной лимфоме de novo (А), при синдроме Рихтера (Б) и трансформации фолликулярной лимфомы (В) [Rossi D. Hematol. Oncol. 2015; 33: 70-4]
Fig. 3. Molecular basis of pathogenesis of lymphoma transformation. The most common gene mutations in diffuse large B-cell lymphoma de now (А), in Richter's syndrome (Б) and transformation of follicular lymphoma (В) [Rossi D. Hematol. Oncol. 2015; 33: 70-4]
как ибрутиниб, иделалисиб, ингибиторы BCL2 (GDC-0199/ABT199) и mTOR, изучаются в различных комбинациях как при агрессивных, так и индолентных лимфомах (табл. 3). Эффективность этих препаратов различается в зависимости от варианта опухоли, однако данных по применению их у больных ТФЛ практически нет. Понимание молекулярных механизмов трансформации индолентных лимфом лежит в основе использования рациональной таргетной терапии у этой категории больных.
Наиболее прогностически неблагоприятной можно признать группу больных с индолентными лимфомами, резистентными к содержащим ритуксимаб режимам (отсутствие ремиссии или рецидив через 6 мес. после окончания лечения). Обинутузумаб (GA101) относится к новому поколению гуманизированных, гликоинженерных, моноклональных анти-CD20-антител. В рамках большого рандомизированного исследования (GADOLIN) препарат продемонстрировал высокую эффективность у данной категории больных [Cheson B.D. Hematol. Oncol. 2015; 33:
www.medprint.ru
459
Ф
Ф
ONCO_4_2015.indd Sec3:459
22.12.2015 15:21:33
$
Г.С. Тумян
Таблица 3. Эффективность новых препаратов при различных вариантах неходжкинских лимфом [Zinzani P.L. Hematol. Oncol. 2015;
33. Oral presentation]
Ответ на лечение при разных нозологиях
Препарат Мишень ДВКЛ ФЛ МКЛ ХЛЛ Т-кл. ЛХ
Эверолимус mTOR 30 % 50 % 32 % 18 % 63 % 42 %
Темсиролимус mTOR 36 % 56 % 38 % 10 % — —
Иделалисиб PI3K-5 — 47-7 % 40 % 72 % — 12 %
IPI-145 PI3K-y3 0 % 67 % 67 % 54 % 53 % 33 %
Копанлисиб Р13К-аЗ 13 % 40 % 71 % 43 % 50 % —
Фостамтиниб SYK 22 % 10 % 11 % 55 % 0 % —
Ибрутиниб BTK 26 % 46 % 75 % 67 % — —
АВТ-199 BCL2 40 % 27 % 75 % НД НД НД
ПРИМЕЧАНИЕ. Серым цветом выделены показатели < 30 %, розовым — > 30 %. Т-кл. — Т-клеточные лимфомы; НД — нет данных; «—» — препарат не изучался.
abstr. 123]. В протокол было включено 413 больных с рецидивами индолентных лимфом (80 % ФЛ), которые получали монотерапию бендамустином (120 мг 1 — 2-й день) или бендамустин (90 мг 1 —2-й день) + GA101 (1000 мг в 1, 8 и 15-й дни в курсе 1 и 1000 мг только в 1-й день в курсах 2—6) с последующей поддерживающей терапией в течение 2 лет. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе только бендамустина составила 14 мес. и не была достигнута у больных на комбинированной терапии (р > 0,0001). Это первое исследование, в котором показано преимущество нового моноклонального антитела в лечении индолентных лимфом.
Интересные данные по экстранодальным лимфомам маргинальной зоны (ЛМЗ) MALT-типа представили американские ученые [Teckie S. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 230]. В анализ было включено 436 (89 %) больных с IE стадией и 54 (11 %) — со IIE стадией (медиана возраста 60 лет). Распределение лимфом по их частоте было следующим: лимфомы желудка (32 %), орбиты (14 %), легкого (12 %), кожи (12 %), кишечника (7 %), околоушных желез (5 %), другие локализации — менее 5 %. Хирургический метод (30 %) и лучевая терапия (50 %) являются доминирующими в лечении MALT-лимфомы, химиотерапия была применена только у 2 % больных. Общая 5-летняя выживаемость составила 90 %, 10-летняя — 73 %. Частота рецидивов к 5 годам не превышала 29 %, к 10 годам — 35 %. Наиболее благоприятное течение отмечено у больных с локализацией опухоли в желудке и щитовидной железе. Исследование подтверждает целесообразность применения локальных методов лечения при I—IIE стадии ЛМЗ MALT-типа.
В отличие от других вариантов неходжкинских лимфом (НХЛ) при ЛМЗ нет прогностических моделей, которые позволили бы стратифицировать больных на группы риска. C. Thieblemon представила клинические данные 393 больных ЛМЗ, которые были в базе данных International Extranodal Lymphoma Study Group. Многофакторный анализ показал независимое прогностическое влияние трех признаков (возраст > 70 лет, повышение ЛДГ, стадия выше II) на исход ЛМЗ. Выживаемость без прогрессирования за 5 лет в зависимости от числа факторов 0, 1 или более 1 составляет 78, 63 и 29 % соответственно (р < 0,001).
Редкий и уникальный материал представлен американскими коллегами. Синдром Бинга—Нила (Bing— Neel syndrome, BNS) представляет собой редкое осложнение у больных с макроглобулинемией Вальденстрема
(МВ), при котором опухолевые лимфоплазмоцитарные клетки проникают в ЦНС. Были представлены данные 34 больных с BNS из когорты примерно 3000 пациентов с МВ [Castillo J. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 125]. Медиана возраста составила 56 лет (диапазон 38—74 года), медиана времени от момента установления МВ до развития BNS — 36 мес. (диапазон 0—192 мес.). Больные получали 1—5 линий терапии (медиана 1 линия), в т. ч. ритуксимаб (100 %), алкилирующие препараты (79 %), аналоги нуклеозидов (25 %) и ингибиторы протеасом (25 %). Наиболее частыми симптомами были нарушение движений в конечностях (38 %), изменение психического статуса (32 %) и аномалии зрения (18 %). При МРТ диагностировано лептоменингеальное поражение у 59 % больных, спинальные изменения — у 63 %. Опухолевые клетки различными методами определялись в спинномозговой жидкости практически у всех больных. Лечение включало санацию ликвора (66 %), высокие дозы метотрексата (41 %) и ритуксимаб (41 %). При медиане наблюдения 30 мес. Общая 3-летняя выживаемость составила 59 %. Таким образом, BNS является редким и грозным синдромом, который развивается примерно у 1 % больных МВ на любом этапе течения опухоли, даже в то время, когда пациенты отвечают на системную терапию МВ.
Т-клеточные лимфомы
В рамках международного наблюдательного исследования по Т-клеточным лимфомам (Т-cell Project) было проанализировано 1308 больных, которые наблюдались в течение последних 10 лет в 73 разных центрах Европы, Америки и Азии [Federico M. Hematol. Oncol. 2015; 33: abstr. 070]. Наиболее частым вариантом является периферическая Т-клеточная лимфома неклассифицированная (36 %), другие формы заболеваний представлены в мире с разной частотой: ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома чаще в Европе и Америке (21 %), анапластическая крупноклеточная (АККЛ) — в Южной Америке (25 %), NK-клеточная — в Азии (29 %). Общая 5-летняя выживаемость больных составила 44 %, выживаемость без прогрессирования — 33 %. Ключ к улучшению результатов лечения, по-видимому, надо искать в молекулярной гетерогенности опухоли, что подтверждается многочисленными исследованиями. Так, исследование профиля экспрессии генов у 372 больных позволило идентифицировать две молекулярные подгруппы периферической Т-клеточной лимфомы: «GATA3» с высокой
460 Клиническая онкогематология
ONCO_4_2015.indd Sec3:460
22.12.2015 15:21:33
$
Материалы Лугано-2015
Таблица 4. Прогностический индекс NK/T-клеточной лимфомы назального типа (PINK-E) [Kim S.J., Yoon D.H. Hematol. Oncol. 2015; 33. Oral presentation]
Признак 0 баллов 1 балл
Возраст < 60 лет > 60 лет
Стадия I-II III-IV
Неназальный тип Нет Да
Вовлечение лимфатических узлов Нет или регионарные Отдаленные
ДНК ВЭБ в крови Не определяется Определяется
ВЭБ — вирус Эпштейна—Барр.
экспрессией генов GATA3, CCR4, IL18RA, CXCR7, IK и
«TBX21» с экспрессией генов TBX21, EOMES, CXCR3, IE2RB, CCL3 и IENy. Первая подгруппа ассоциируется с плохим прогнозом опухоли. При ALK1 -негативной АККЛ определены два ключевых гена (TP63 на хромосоме 3q28 и DUSP22-IRE4 в локусе 6p25.3), мутации которых отчетливо влияют на течение заболевания. Так, 5-летняя выживаемость больных с мутацией DUSP22 составляет 90 %, в то время как при выявлении мутации ТР63 только 17 % больных переживают 5-летний рубеж. При ангио-иммунобластной Т-клеточной лимфоме благоприятным прогностическим параметром является определение В-клеточных маркеров, а экспрессия моноцитоидных, цитотоксических и р53-активированных генов связана с плохим прогнозом [Hapgood G., Savage K.J. Hematol. Oncol. 2015; 33: 56—61]. Таким образом, изучение различных молекулярных параметров позволит в дальнейшем стратифицировать больных на разные группы риска. Однако к настоящему времени при Т-клеточных лимфомах мы располагаем только клиническими (возраст, стадия, показатель ECOG, вовлечение экстранодальных зон и поражение костного мозга), лабораторными (повышение ЛДГ, моноцитоз, повышение р2-микроглобулина) и морфологическими параметрами (подтип Т-НХЛ, Ki-67 > 75 %). Отдельный прогностический индекс PINK-E предложен для лечения экстранодальных NK/Т-клеточных лимфом назального типа (табл. 4). Согласно этой модели, больные подразделяются на три группы риска: низкий (0—1 балл), промежуточный (2 балла) и высокий (> 3 баллов). Общая 5-летняя выживаемость больных в группе низкого риска составляет около 80 %, в промежуточной — 40 %, в высокой — не превышает 20 % (p < 0,0001).
В целом результаты лечения больных Т-клеточными лимфомами нельзя назвать удовлетворительными [Hapgood G., Savage K.J. Hematol. Oncol. 2015; 33: 5661]. Схему СНОР можно признать стандартом терапии только для больных с ALK+ АККЛ низкого и промежуточного риска. Больные с ALK- АККЛ имеют худший прогноз, хотя в целом группа крайне гетерогенна, течение заболевания зависит от молекулярного подтипа опухоли и значительно благоприятнее у больных в возрасте моложе 40 лет. В ряде клинических исследований показано преимущество в применении этопозида (СНОЕР), что служит основанием для использования данной схемы у молодых больных с Т-НХЛ. При NK/Т-клеточной лимфоме назального типа схема СНОР не применяется. В лечении этого варианта при локальных стадиях эффективной признается конкурентная или последовательная лучевая
1 ALK — киназа анапластической лимфомы.
www.medprint.ru
(суммарная очаговая доза до 50 Гр) и химиотерапия с включением препаратов платины, ифосфамида и этопозида. Эффективными в лечении первичных больных и при рецидивах считаются L-аспарагиназа и высокие дозы метотрексата (SMILE, AspaMеtDex).
Противоречивые данные получены при оценке эффективности ВДХТ с аутоТГСК у больных с Т-НХЛ. Германская группа по изучению лимфом сравнивала стандартные схемы СНОР и CHOEP с эскалированными режимами (highCHOEP и megaCHOEP), которые включали в себя поддержку аутоТГСК. Ни при одном режиме лечения преимущества в продолжительности жизни больных не получено. Ученые M.D. Anderson Cancer Centre представили результаты лечения 135 больных с Т-НХЛ, которые получали стандартную или интенсивную терапию. Различий в общей выживаемости к 3 годам наблюдения не получено (62 % при лечении CHOP и 56 % при интенсифицированных программах). ВДХТ в качестве консолидации первой ремиссии тестировалась в рамках клинического исследования Nordic group (NLG-T-01) у 160 пациентов с Т-НХЛ. При медиане наблюдения 5 лет выживаемость без прогрессирования составила 44 %, а общая выживаемость — 51 %, что оказалось вполне сопоставимым с данными исторического контроля. Больные, которым была выполнена ВДХТ с аутоТГСК, имели 5-летнюю общую выживаемость 61 %, что указывает на то, что определенная группа пациентов с Т-клеточными лимфомами имеет преимущество при интенсификации лечения.
Терапия Т-клеточных лимфом нуждается в модификации и улучшении результатов. Однако это не означает простую интенсификацию лечения, скорее всего, необходимо применение новых лекарственных средств и их комбинаций. На рис. 4 схематично представлены основные механизмы действия новых препаратов, применяемых при Т-клеточных лимфомах. Моноклональные анти-ССК4- (могамулизумаб) и CD52-антитела (алемту-зумаб) реализуют свой эффект через антителозависимую и комплементзависимую клеточную цитотоксичность. Ромидепсин как мощный ингибитор гистондеацетилаз (HDAC) способен среди прочего восстанавливать экспрессию проапоптотических генов. В исследовании II фазы у 130 больных с рецидивами Т-НХЛ ромидепсин оказался эффективным в 25 % случаев, медиана длительности ответа составила 17 мес. Пралатрексат, будучи ингибитором дигидрофолатредуктазы, препятствует синтезу ДНК. Препарат эффективен примерно у 30 % пациентов с рецидивами Т-НХЛ. Новым пероральным препаратом из группы ингибиторов ALK является кризо-тиниб, который изучался у больных с рецидивами ALK+ АККЛ. Общий ответ на лечение составил 90 %, 2-летняя бессобытийная и общая выживаемость были равны 63 и 72 % соответственно.
Брентуксимаб ведотин представляет собой иммуноконъюгат моноклонального анти-CD30-антитела, к которому с помощью линкера присоединяется цитотоксический агент монометилауристатин (MMAE). Интернализация комплекса в CD30-экспрессирующих клетках вызывает протеолитическое разрушение линкера и высвобождение ММАЕ, который, в свою очередь, связывается с тубулином и нарушает полимеризацию микротрубочек, что приводит к аресту клеточного деления и гибели клетки. Применение брентуксимаба ведотина оказалось высокоэффективным у больных с рецидивами АККЛ: частота общего ответа
461
ONCO_4_2015.indd Sec3:461
22.12.2015 15:21:33
$
Г.С. Тумян
Ahtm-CCR4
(могамулизумаб)
Ahtm-CD30
Брентуксимаб ведотин
MMAE
CD30
CD52
о ^
^ \ Ромидепсин
в°^а®»888888в8|^ч
\
Анти-CD52 (алемтузумаб)
'Ч
Пралатрексат
Рис. 4. Механизм действия новых препаратов при Т-клеточных лимфомах [Bachy E., Coiffier B. Blood. 2014; 123: 3059-60] MMAE — монометилауристатин.
Fig. 4. Mechanism of action of novel medicines in T-cell lymphomas [Bachy E., Coiffier B. Blood. 2014; 123: 3059-60] MMAE — monomethyl auristatin.
#
составила 86 % (ПР 57 %), медиана длительности ответа
12,6 мес. В настоящее время проводится клиническое исследование по сопоставлению схемы СНОР и СНР в комбинации с брентуксимабом ведотином у первичных больных с CD30+ Т-клеточными лимфомами.
Таким образом, изучение молекулярных механизмов становления и развития опухоли с определением ключевых регуляторных белков и сигнальных путей позволит в будущем более рационально и эффективно комбинировать различные противоопухолевые препараты для лечения НХЛ.
#
462
Клиническая онкогематология
ONCO_4_2015.indd Sec3:462
22.12.2015 15:21:33
