CC BY
76
СОЗДАНИЕ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО НИОСОМАЛЬНОГО ГЕЛЯ ДЛЯ
ЛЕЧЕНИЯ АКНЕ
Хатков Эдуард Магометович
ассистент кафедры микробиологии Ставропольского Государственного
Медицинского Университета, РФ, г. Ставрополь
E-mail: eduardo 777@list. ru Базиков Игорь Александрович зав. кафедрой микробиологии Ставропольского Государственного Медицинского Университета, РФ, г. Ставрополь
E-mail: [email protected] Чеботарев Вячеслав Владимирович зав. кафедрой дерматовенерологии и косметологии Ставропольского Государственного Медицинского Университета с курсом Последипломного
образования, РФ, г. Ставрополь E-mail: sgmakvd@mail. ru
CREATING TRANSDERMAL NIOSOMAL GEL FOR ACNE TREATMENT
Katkov Eduard
assistant of the Department of Microbiology StGMU, Russia, Stavropol
Bazikov Igor
Head of the Department of Microbiology StGMU, Russia, Stavropol
Chebotarev Vyacheslav
Head the Department of Dermatovenereology and cosmetology course PDO, Russia,
Stavropol
АННОТАЦИЯ
Целью исследования явилась разработка трансдермального геля с инкапсулированными лекарственными экстрактами для лечения акне. Использована оригинальная методика изготовления геля с использованием кремнийорганических ниосом. В результате получена система доставки биологически активных веществ, состоящая из поверхностно-активных веществ, представляющихсобой модифицированные силиконовые эмульгаторы — диметиконкополиолы, образующие везикулы — ниосомы. Создание такого трансдермального ниосомального геля позволило получить новый препарат для лечения акне, превосходящий аналоги по нескольким параметрам.
ABSTRACT
The aim of the study was to develop transdermal gel with encapsulated medicinal extracts for treatment of acne. Used the original method of manufacturing
of the gel with the use of niosoms. The result is a system of delivery of biologically active substances, consisting of surface-active substances, representing a modified silicone emulsifiers — dimethiconecopolyol that form vesicles — niosoms. The creation of such a transdermal niosoms gel allowed to obtain a new drug for the treatment of acne, surpasses analogues by several parameters.
Ключевые слова: ниосомы; акне
Keywords: niosoms; acne
На сегодняшний день одним из основных направлений фарминдустрии является подбор новых путей доставки препаратов [4, c. 261—272].Это связано с тем, что обычные способы применения лекарственных препаратов перорально или внутривенно не всегда дают идеальное распределение биологически активных веществ в организме [2, c. 93—98].
Новой технологией является создание трансдермальных препаратов, полученных путем инкапсулирования биологически активных веществ в нановезикулы [6, c. 133—136]. Такой подход позволит принципиальным образом изменить свойства лекарств: сделать их более эффективными, влиять на режим их применения, придать им адресность и снизить известные побочные эффекты.Целевая доставка лекарственных средств к заданным биомишенямособенно важнадля применения биологически активных веществ растительного происхождения [3, c. 193—202; 7, c. 1—10].
Актуальным направлением в наружном лечении акне является разработка антимикробных гелей с трансдермальным эффектом. Инкапсулированные формы, содержащие фитопрепараты, обладают более выраженным действием по сравнению с нативными композициями при наружном применении в дерматологии [5, c. 101—108.]. В качестве доставляемых активных субстанций использовали растительные экстракты из ромашки, зверобоя, конского щавеля и солодки.
Разработанные нами ниосомы представляют собой везикулы, состоящие из оболочки нерастворимого в воде двойного слоя неионогенного эмульгатора ПЭГ-12 диметикон, по структуре подобного строению элементарных биологических мембран, и заключенного внутри капсулы и или её стенки в зависимости от липофильности активной субстанции. Диметиконкополиолы, образующие ниосомы, представляют собой гипоаллергенные соединения кислорода, водорода, кремния и углерода.
Наличие ковалентной связи 81-Ов гидрофобной части молекулы полидиметилсилоксановой основы эмульгатора, которая обладает большой эластичностью и реакционной способностью, позволяет направленно доставлять в ткани активные субстанции, полученные путем экстрагирования растительного сырья и при помощи реакционноспособных участков целенаправленно их выпускать из везикулы.
Исследование по получению ниосом осуществлялось в асептических условиях, используя на всех этапах стерильные растворы и посуду
Создание таких капсул позволило получить новые наночастицы, превосходящие липосомы по нескольким параметрам [1, с. 81—82].
На первом этапе конструирования трансдермального ниосомального геля получали дисперсию ниосом методом механического (ручного) встряхивания. Процесс проводили при комнатной температуре и интенсивном механическом встряхивании ПЕГ-12 диметиконана шейкере в течение 5 минут.
В дальнейшем модифицировали полученные ниосомы ультразвуком. Этот метод легко воспроизводим и отличается простотой осуществления.
При воздействии ультразвуковых волн мультиламеллярные ниосомы, полученные методом встряхивания, обретали моноламеллярную структуру. При этом размеры ниосом уменьшались до размера менее 100 нанометров (Нм) и становились более однородными пропорционально мощности и времени озвучивания.
Дисперсию ниосом, полученную методом механического (ручного) встряхивания помещали в сосуд для ультразвуковой обработки. Режим
озвучивания: частота — 20 кГц, мощность — 150—250 Вт. Для экспозиции использовали временные интервалы в 15, 30 и 45 минут. При этом образовывались моноламеллярные ниосомы размером менее 100 Нм с включением иммобилизируемого материала не менее 50 %. Причём наибольший процент иммобилизируемых веществ был отмечен при экспозиции 30 минут (табл. 1).
Таблица 1.
Временной интервал Мощность Количество
экспозицииУЗ- озвучивания иммобилизируемых
обработки (мин.) (Вт) веществ (%)
15 150 51
30 200 63
45 250 61
Содержание иммобилизируемых веществ определяли
спектрофотометрическим способом.
Количество иммобилизируемых веществ, включенное в ниосомы напрямую зависило от способа получения ниосом и их размера. Соответственно, чем меньше ниосома, тем меньшее количество иммобилизируемых веществ внутри ниосомы, но одновременно маленькая ниосома способна проникнуть в глубокие слои кожи. Поэтому, интерес представляют маленькие моноламеллярные ниосомы размером менее 100 Нм, имеющие тонкую эластичную оболочку, позволяющую продвигаться по межклеточным промежуткам, представляющим собой липидный матрикс.
Размер ниосом зависил от свойства мембраны, ПЕГ-12 диметикон (PEG-12 Dimethicone), образующей бислойную структуру, что позволяло получать сверхтонкую и эластичную мембрану.
Ультразвуковая обработка дисперсии ниосом вела к повышению количества включаемых растительных активных веществ во внутренний объем ниосом. Биологически активные вещества, обладающие тропностью к ПЕГ-12
Диметикону, иммобилизировались в ниосомы при различных режимах ультразвукового воздействия.
Ультразвуковой метод использовали в дальнейшем также и для иммобилизации в них различных экстрактов растительного происхождения.
Данную процедуру проводили при температуре 15 С для того, чтобы избежать негативного воздействия на иммобилизируемые в ниосомы вещества и ПЕГ-12 Диметикон.
В связи с тем, что экстракты занимают небольшой объем относительно других компонентов, их включение в ниосомы производилось путем добавления 2 % ПЭГ-12 диметикона к раствору экстрагированных активных субстанций растительного происхождения в отдельной емкости. После включения активных субстанций в ниосомы суспензия ниосом вносится к другим компонентам эмульсии при комнатной температуре. Особенностью включения липидной фазы геля, содержащей 5 % циклометикона, в ниосомы является предварительное растворение в ней 2 % ПЭГ-12 диметикона, перемешивание и последующее внесение в водную фазу смеси. Заключительная стадия формирования ниосом происходило при интенсивном механическом перемешивании смеси с использованием АПВ гомогенизатора (табл. 2).
Включение экстрактов растительных трав в кремнийорганические везикулы (ниосомы) и последующая обработка эмульсии на гомогенизаторе высокого давления АПВ гомогенизаторе, обеспечивала эффективную пролонгированную дозированную трансдермальную доставку активных субстанций в клетки тканей не нарушая их целостности.
В процессе диспергирования жидкая смесь продавливалась под высоким
7 4 2
давлением (до 3,5*10 Па)через узкие кольцевые отверстия сечением 10- см ; коллоидные мельницы, в которых жидкость диспергируется при прохождении через конические зазоры шириной до 25 мкм между статором и ротором, вращающимся с частотой 2—104 об/мин, смесители инжекционного типа и форсунки, работающие по принципу действия струйного насоса, высокоскоростные мешалки турбинного типа.
Таблица 2.
Фазы приготовления и рецептура геля с растительными экстрактами
№п/п Фазы приготовления и рецептура геля с аскорбиновой кислотой
Наименование ингредиента Содержание в % (по массе)
Фаза А
Интенсивное механическое встряхивание на шейкере ПЭГ- 12 диметикона
Фаза Б
Ультразвуковая обработка дисперсии ниосом
Фаза В
Механическое перемешивание компонентов в смесителе
1 Дистиллированная вода до 100
2 Консервант 0,05
3 Гелеобразователь 2,5
4 Эмульсия ниосом, содержащая растительный экстракт 1, 5, 10
5 ПЭГ-12 диметикон 2
6 Циклометикон 5
Фаза Г
7 Триэтаноламин 2,0
Фаза Д
Эмульгирование геля на АПВ гомогенизаторе
На примере гидрофильной доставляемой активной субстанции, в качестве образцов, использовали растительные экстракты в концентрации 1 %, 5 %, 10 %.
Фаза А приготавливается при комнатной температуре путем механического перемешивания компонентов в смесителе.
Изготовление фазы В, отличается предварительным смешиванием 2 % ПЭГ-12 диметикона с 5 % растительным экстрактом в отдельной емкости и только затем добавлением дистиллированной воды. Процесс проводят при комнатной температуре и интенсивном механическом встряхивании на шейкере, в течение 5 минут. Для стабилизации концентрации водородных ионов (рН) до 6,6—7,0 и формирования структуры геля вносят фазу Г.
Образовавшийся в результате гель эмульгируют на АПВ гомогенизаторе ЛРУ LabSeriesHomogenizers — 1000 (Фаза Д).
В ходе проведенных исследований по формированию гелей и эмульсий с содержанием ниосом 1; 5 и 10 %, экспериментальным путем установлено, что наибольшей стабильностью обладают композиции с 10 % содержанием везикул.
Наиболее высокий процент включения водорастворимых соединений 63 %, наблюдался при концентрации активных соединений 10 %.
Таким образом, система доставки биологически активных веществ, состоящая из поверхностно-активных веществ, представляла собой модифицированные силиконовые эмульгаторы — диметиконкополиолы, образующие везикулы — ниосомы, эмульгированные на АПВ гомогенизаторе для стандартизации размеров ниосом и увеличения количества включаемых активных веществ. Стабильность повышена за счет электростатической устойчивости. Наличие гидрофильных остатков полиэтиленгликоля и реакционных участков в диметиконе определили таргентность полученного геля. «Пространственная сетка» полимера полиэтиленгликоля и стандартных по размеру ниосомах позволили показать высокий процент включения активных веществ.
Получен ниосомальный гель с инкапсулированными растительными экстрактами с антимикробной активностью, обладающий рядом преимуществ высокоэффективной внутритканевой доставки.
Список литературы:
1. Базиков И.А. Аксененко В.А., Хатков Э.М., Гукасян А.Л., Сеираниду З.А. Оценка размеров и стабильности везикул кремнийорганической природы, используемых для трансдермальной доставки активных субстанций// Медицинский вестник Северного Кавказа. — 2012. — Т. 25. — № 1. — С. 81—82.
2. Jinfang Yuan, YaliLuo, QingyuGao. Self-assembled Polyion Complex Micelles for Sustained Release of Hydrophilic Drug // Journal of Microencapsulation. — 2011. — Vol. 28. — P. 93—98. Kennet A. Arndt, Kathryn E. Bowers. Manual of Dermatologic Therapeutics. LWW, 2002. — p. 3—20.
3. Machado S.R.P., Evangelista R.C. Development and Characterization of Cefoxitin Loaded D,L-PLA Nanoparticles // Journal of Basic and Applied Pharamaceutical Sciences. — 2010. — Vol. 3. — P. 193—202.
4. Manconi M. Niosomes as carriers fortretinoin. II. Influence of vesicular incorporation on tretinoinphotostability / M. Manconi, C Sinico, D. Valenti, F. Lai, A.M. Fadda. // Int. J. Pharm. — 2003, — № 260, — pp. 261—272.
5. Mura S. Liposomes and niosomes as potential carries for dermal delivery of menoxidil/ S. Mura, F. Pirot, M. Manconi/ J. Drug Target. — 2007. — Vol. 15. — № 2 — P. 101—108.
6. NallaDilip Reddy B., ChallaVinil Reddy, Kishore A.B. VasamMallikarjun. Formulation and in vitro Evaluvationof Erythromycin Microspheres // Journal of Global Pharma Technology. — 2010. — Vol. 2. — P. 133—136.
7. Tabbakhian M., Tavakoli N., Jaafari M.R. and Daneshamouz S. (2006). Enhancement of follicular delivery of finasteride by liposomes and niosomes: 1. In vitro permeation and in vivo deposition studies using hamster flank and ear models. Int. J. Pharm., 323, — pp. 1—10.
