Создание и изучение антиагрегантного действия новых хлораминовых производных биогенных соединений Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

СБОРНИК ТЕЗИСОВ

018-019

тов с АКШ в условиях ИК, Г2 40 пациентов с КШ на РС. По данным коронароангиографии среднее количество пораженных артерий 2,8±0,6 в Г1 и 2,6±0,5 в Г2. КШ выполнялось на 6,6± 1,3 сутки после поступления с НС. Риск по шкале GRACE составил 106,7±5,4 балла в Г1 и 104,2±7,8 балла в Г2. Всем пациентам выполнялся общий анализ крови с оценкой объема тромбоцита (MPV), тропонина I, С-реактивного белка; коагулограмма, тест генерации тромбина. Функциональная оценка активности тромбоцитов выполнялась на анализаторе Multiplate.

Результаты. При поступлении гиперагрегация выявлена у 39 (68,4%) пациентов Г1 и 21 (65,6%) из Г2, нормоагрегация у 11 (19,3%) лиц Г1 и 7 (21,8%) из Г2, гипоагрегация в 7 (12,3%) случаях в Г1 и в 4 (12,5%) случаях Г2 (р>0,05). На 1-3 сутки после АКШ, выполненного в условиях ИК, отмечалось подавление агрегации тромбоцитов (AUC ADP-теста 21U, AUC ASPI-теста 16U), уменьшении количества тромбоцитов до 146*109/л, уменьшение MPV до 7,1 fl. На 5-7 сутки отмечалось нарастание активации тромбоцитарного и плазменного гемостаза: количество тромбоцитов 450*109/л, MPV до 8,9fl, AUC ADP-теста 45U, AUC ASPI-теста 39U, фибриноген до 6,2 г/л, уровнень Д-димера до 0,76±0,19 нг/мл. На 10-е сутки после КШ в условиях ИК отмечалось значительное увеличение количества тромбоцитов до 530*109/л, MPV до 9,1fl, фибриногена до 6,6 г/л, AUC ADP-теста составил 48U, AUC ASPI-теста 56U. У пациентов с КШ на РС достоверных изменений в сравнении с предоперационным периодом не произошло, уровень тромбоцитов стал нарастать со 2-х суток после КШ до 280*109/л, MPVдо 8,2fl, фибриногена до 5,3 г/л, AUC ADP- теста 53U, AUC ASPI-теста 58U, несмотря на проводимую антиагрегантную и антикоагулянтную терапию. На 7-е сутки после КШ уровень тромбоцитов составил 480*109/л, MPV увеличился до 9,2fl, уровень фибриногена до 6,3 г/л, Д-димеров до 0,70±0,27 нг/мл, увеличилась степень агрегации тромбоцитов (AUC ADP- теста 69U, AUC ASPI-теста 66U). Снижение показателей тромбоцитарно-плазменного гемостаза до исходных значений в обеих группах зарегистрировано через 1 мес контроля.

Заключение. Увеличение агрегации тромбоцитов и активация тромбоцитарного гемостаза в послеоперационном периоде происходит в разные сроки: при АКШ на РС — на 2-сутки, при КШ с АИК — на 5-7 сутки. Отмечается также достоверное увеличение степени агрегации тромбоцитов в сравнении с исходными показателями, что связано с операционной травмой. Снижение показателей тромбоцитарно-плазменного гемостаза до исходных значений происходит через 1 месяц контроля.

018 СОЗДАНИЕ И ИЗУЧЕНИЕ

АНТИАГРЕГАНТНОГО ДЕЙСТВИЯ НОВЫХ ХЛОРАМИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БИОГЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ Мурина М.А.1*, Рощупкин Д. И.1,2, Сергиенко В. И.1 'ФГБУ "Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства", Москва, Россия

2ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова" Минздрава, Москва, Россия marina_murim@mail.m

В клинике для борьбы с артериальными тромбозами широко применяют ковалентные (необратимые) антиагре-ганты — ацетилсалициловую кислоту (аспирин) и тиенопи-ридины (клопидогрел, прасугрел); молекулярный механизм их действия состоит в химической модификации белковых мишеней в плазматической и внутренней мембранах тромбоцита [1]. Ранее нами были разработаны ковалентные противо-тромботические соединения — структурные аналоги N-хлор-таурина, действие которых обусловлено хлораминовой группой атомов. Перспективу стать терапевтической субстанцией

имеют хлорамины, которые обладают собственной устойчивостью и выраженной избирательностью взаимодействия с молекулярной мишенью.

Цель. Создание на основе хлораминовых производных биогенных соединений нового необратимого антиагреганта, молекулярной мишенью которого являются рецепторы аго-нистов, определяющие активацию тромбоцитов.

Материал и методы. В конструировании новых лекарственных соединений широко применяются компьютерные расчетные технологии. Квантовомеханические расчеты молекулярных характеристик, определяющих устойчивость и реакционную способность хлораминов, были проведены с использованием программы GAMESS (ChemBio 3D Ultra, CambridgeSoft). Для оптимизации геометрии и полной энергии применяли метод функционала плотности B3LYP, базис 6-311G(d,p). Были рассчитаны характеристики хлораминовой группы атомов, включая длины межатомных связей, парциальные атомные заряды Малликена и Лёвдина. Исследование взаимодействия (определение констант скоростей реакций) хлораминов с серосодержащими группами в аминокислотах и пептидах (на примере восстановленного глутатиона и мети-онина) проведены спектрофотометрическим методом. Спектры поглощения хлораминов снимали на спектрофотометре Cary-50 (Varian, США). Агрегация тромбоцитов в обогащенной тромбоцитами плазме исследована турбидиметрическим методом Борна на агрегометре фирмы "Chronolog" (США).

Результаты. На основе квантовомеханических расчетов синтезированы новые хлораминовые производные пурино-вых и пиримидиновых оснований (ХПП). Установлено, что исследуемые хлорамины обладают высокой устойчивостью: в водных растворах остаются стабильными в течение полугода. ХПП проявляют специфическую фармакологическую активностью как антиагреганты. Они эффективно ингиби-руют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов в обогащенной тромбоцитами плазме крови: в диапазоне микромолярных концентрации (5-10 мкМ) снижают агрегацию тромбоцитов примерно на 20-25%. N-Хлортаурин и его структурные аналоги в этих концентрациях не оказывают заметного анти-агрегационного действия. Установлено, что новые хлорамины реагируют с серосодержащими (сульфгидрильными и сульфидными) группами. Определены константы скоростей реакций ХПП с метионином, которые варьируют в диапазоне 1,11,5 М 1с 1. Определить константы скорости реакций между глутатионом и ХПП прямым способом не представилось возможным, так как их реакции с глутатионом полностью завершались в период смешивания. Таким образом, можно полагать, что новые хлорамины будут проявлять существенную селективность взаимодействия по отношению к тиоль-ным соединениям.

Заключение. Созданы новые устойчивые хлораминовые производные биогенных соединений, модифицирующая способность которых характеризуется химической избирательностью по отношению к сульфгидрильным группам. Антиагре-гантное свойство новых биогенных хлораминов, вероятно, обусловлено их способностью химически модифицировать пуриновый рецептор (молекулярную мишень) в состоянии специфического связывания.

Работа выполнена при частичной финансовой поддержке РФФИ, грант № 20-04-00532.

019 ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗА ГЛУБОКИХ ВЕН НА ФОНЕ ГЕПАРИНИНДУЦИРОВАННОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ

Недосеев С. C.*, Борзенков В. К.

Кемеровский областной клинический кардиологический диспансер имени академика Л. С. Барбараша, Кемерово, Россия

stanislav.nedoseev@mail.ru

Согласно стандарту оказания медицинской помощи при тромбозе глубоких вен, основными лекарственными средствами, применяемыми при лечении данной группы состоя-

10

Российский кардиологический журнал. 2020;25, дополнительный выпуск (март)