CC BY
253
«СОВЫ НЕ ТЕ, ЧЕМ КАЖУТСЯ»: ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ПОРФИРИИ
О.С. Левин Кафедра неврологии РМАНПО
Порфирии — группа гетерогенных, преимущественно наследственных заболеваний, в основе которых лежит нарушение биосинтеза гема и накопление в организме порфиринов и/или их предшественников. Неврологические проявления порфирии представлены главным образом полинейропатией с преимущественным первоначальным вовлечением проксимальных отделов конечностей с последующим переходом на дистальные отделы. В последующем отмечается регресс неврологических проявлений порфирии, однако до сих пор высока летальность: погибают не менее 5 % лиц с тяжелым обострением пор-фирии. В статье рассмотрены трудности ранней диагностики и важность раннего начала терапии острой печеночной порфирии с применением высоких доз глюкозы и препаратов гема.
Ключевые слова: порфирия, полинейропа-тия, глюкоза, гем, гемаргинат.
Знаменитая фраза о совах, которые «не те, чем кажутся» из культового фильма Дэвида Линча «Твин Пикс», как нельзя лучше подходит для характеристики порфирий, часто имитирующих другие состояния и претендующих на звание «великого имитатора» нашего времени.
Порфирии — группа гетерогенных, преимущественно наследственных заболеваний, в основе которых лежит нарушение биосинтеза гема и накопление в организме порфиринов и/или их предшественников. Порфирины (от греч. porphuros — пурпурный) — органические пигменты, имеющие в кислых растворах ярко-пурпурный, а в щелочных — красно-коричневый цвет. Их химическая основа — тетрапиррольное кольцо, способное образовывать хелатные соединения с ионами различных металлов, в том числе с ионами железа — с образованием гема.
Синтез гема напоминает своеобразный конвейер и происходит в 8 этапов. Каждый из этих этапов катализируется особым ферментом. ^ Ключевую роль играет фермент I этапа — синте-о1 таза аминолевулиновой кислоты (АЛК), которая,
изменяя свою активность, определяет скорость протекания реакций во всей цепи. Под влиянием индуцирующих факторов активность этого фермента может увеличиваться в пять-шесть раз, а при накоплении конечного продукта — гема — тормозиться (по механизму отрицательной обратной связи).
Для каждого вида порфирии характерна недостаточность одного из 8 ферментов цепи, т.е. определенная локализация ферментативного блока («узкого места») в цепи синтеза гема. Вследствие ферментативного блока и относительной недостаточности конечного продукта происходит повышение активности первого скорость-определяющего фермента и накопление перед узким участком цепи специфических для каждой вида порфирии промежуточных продуктов синтеза. В зависимости от того, где в первую очередь происходит повышенное образование и накопление порфиринов и их предшественников, порфирии подразделяют на печеночные и эри-тропоэтические.
Порфирии также делят на острые (острая перемежающаяся порфирия, вариегатная порфирия, наследственная копропорфирия) и неострые (врожденная порфирия, кожная печеночная порфирия, эритропоэтическая порфирия) [7, 8].
Неврологические проявления возникают только при четырех вариантах острых печеночных порфирий (табл. 1), общей особенностью которых является гиперпродукция предшественников порфиринов — 5-аминолевулиновой кислоты (АЛК) и — при трех из четырех заболеваний — порфобилиногена (ПБГ), что является следствием индукции АЛК-синтетазы экзогенными или эндогенными факторами. Каждый из этих вариантов связан с недостаточностью определенного фермента в цепи биосинтеза гема [6, 11].
ОСТРАЯ ПЕРЕМЕЖАЮЩАЯСЯ ПОРФИРИЯ
В нашей стране чаще всего встречается острая перемежающаяся порфирия (ОПП) — аутосомно-доминантное заболевание, связанное
Таблица 1
Порфирии с поражением нервной системы
Заболевание Ферментативный дефект Тип наследования Кожные изменения Накапливающиеся предшественники порфиринов или порфирины
Острая перемежающаяся порфирия ПБГ-дезаминаза АД - АЛК ПБГ
Наследственная копропорфирия Копропорфириноген-оксидаза АД + АЛК ПБГ Копропорфирин
Вариегатная порфирия Протопорфириноген-оксидаза АД ++ АЛК ПБГ Копропорфирин Протопорфирин
Плюмбопорфирия АЛК-дегидратаза АР - АЛК
АД — аутосомно-доминантный; АР — аутосомно-рецессивный; ПБГ — порфобилиноген; АЛК — 5-аминолевулиновая кислота.
с 50 % дефицитом активности ПБГ-дезаминазы. Существует две формы этого фермента: эри-троидная и неэритроидная (печеночная), кодирующиеся, однако, одним и тем же геном, расположенным на длинном плече 11-й хромосомы (11р24.1-р24.2). К настоящему времени у пациентов с ОПП выявлено более 60 различных мутаций этого гена, многие из которых уникальны для небольшого числа семей. 50 % дефицит фермента характерен для гетерозиготных носителей аутосомно-рецессивных заболеваний, поэтому неудивительно, что примерно у 80 % носителей патологического гена ни разу в жизни не возникает каких-либо клинических проявлений. Лишь у 20 % носителей патологического гена в течение жизни возникают клинически явные приступы ОПП, сопровождающиеся накоплением и повышенной экскрецией АЛК и ПБГ, характерной ней-ровисцеральной симптоматикой и разделенные периодами ремиссий [8, 9].
В 70 % случаев приступы провоцируются лекарственными или другими экзогенными веществами. Порфириногенные вещества объединяет способность индуцировать печеночную цитохром Р450-оксидазную систему, что приводит к резкому увеличению расхода гема и, следовательно, потребности в нем. Это сопровождается повышением активности(дерепрессией)гена, кодирующего АЛК-синтетазу, что запускает порочный круг приступа.
Перечень лекарств, способных вызвать атаку ОПП, постоянно увеличивается и в настоящее время включает более 100 препаратов. Наиболее важные из них приведены в табл. 2. Приступ могут также спровоцировать алкоголь, мышьяк, свинец, гипокалорийная низкоуглеводная диета, инфекции, оперативные вмешательства, эндогенные колебания гормонального фона (менструация, беременность).
При одновременном воздействии нескольких факторов риск развития приступа и его тяжесть могут увеличиваться. У большинства пациентов развивается один или несколько приступов, завершающихся в большинстве случаев полным восстановлением. Менее чем у 10 % больных возникают многочисленные приступы — чаще всего они наблюдаются у женщин и связаны с менструальным циклом.
Все клинические проявления приступа ОПП могут быть объяснены дисфункцией периферической или центральной нервной системы [4]. Однако механизмы поражения нервной системы остаются неясными. Среди возможных причин наиболее вероятными являются:
1) дефицит в нервной ткани гем-содержащих ферментов, вовлеченных в транспорт электронов и метаболизм многих эндогенных и экзогенных соединений;
2) нейротоксическое действие избыточного количества АЛК, ПБГ и их метаболитов (гемопир-рола, порфобилина);
3) истощение (вследствие повышенного расхода) незаменимых субстратов или кофакторов (пиридоксальфосфата, цинка, глицина и
др.) [11].
In vitro АЛК и ПБГ вызывают ингибирование вызванных потенциалов спинальных корешков, деполяризацию мышечных волокон, нарушают высвобождение и обратный захват медиаторов и их взаимодействие с рецепторами в синапсе, что определяется, очевидно, структурным сходством АЛК и ПБГ с ГАМК и глутаматом. Возможно, что АЛК и ПБГ выполняя роль «ложных медиаторов»,
Is-
могут взаимодействовать с соответствующими рецепторами в коре, лимбической системе, ги- сЗ поталамусе, среднем мозге. Именно с этим могут быть связаны характерные для ОПП психопатологические проявления.
о
CN
Ol
Определенное значение в патогенезе имеют сосудистые и нейроэндокринные нарушения. Артериальная гипертензия (связанная с непосредственным тоногенным влиянием АЛК и ПБГ на сосудистую стенку либо с демиелинизацией волокон, проводящих ингибиторные влияния к бульбарному вазопрессорному центру от аорто-каротидного синуса), а также локальный спазм сосудов могут приводить к ишемии и сегментарной демиелинизации в периферической и центральной нервной системе.
Во время обострения часто происходит повышение содержания в крови катехоламинов. ОПП — одна из частых причин синдрома неадекватной секреции АДГ, который связан с поражением гипоталамуса и приводит к гипонатри-емии и гипоосмолярности плазмы и вследствие этого — к выраженным общемозговым проявлениям (угнетению или помрачению сознания, эпилептическим припадкам) [10].
Наиболее выраженные морфологические изменения выявляются в периферической нервной системе. С определенной долей условности можно сказать, что ОПП «лижет» центральную, но «кусает» периферическую нервную систему. Относительную устойчивость центральных структур объясняют плохой проницаемостью гематоэнцефалического барьера для АЛК и ПБГ [3].
В основе ведущего неврологического проявления ОПП — полинейропатии — лежит аксональ-ная дегенерация, которой может сопутствовать вторичная сегментарная демиелинизация [2]. Часто отмечается утрата и дистрофические изменения нейронов вегетативных (особенно чревных) ганглиев.
Первый приступ обычно развивается в возрасте от 15 до 35 лет (значительно реже у детей или лиц старше 50 лет). У женщин клинические проявления возникают примерно в 1,5-2 раза чаще, чем у мужчин. Первым симптомом приступа почти во всех случаях бывает боль в животе. Ее характер и локализация варьируют, чаще она бывают схваткообразной или ноющей и нередко сопровождается умеренной болезненностью при пальпации. Боль может быть слабой и преходящей, но иногда бывает столь сильной, что служит поводом для диагностики острого живота или кишечной непроходимости и проведения лапа-ротомии. Операция, особенно под барбитуровым наркозом, может приводить к быстрому развитию тяжелой полинейропатии. Боли в животе часто сопутствуют другие проявления дисфункции желудочно-кишечного тракта: более чем в половине случаев — рвота и запоры, примерно в 10 % случаев — диарея.
Примерно в четверти случаев отмечаются также боли в пояснице и конечностях, которые часто не укладываются в определенные зоны иннервации. Иногда боли самостоятельно проходят в течение нескольких дней, в других слу-
чаях они длятся месяцами. Они могут носить как нейропатический, так и мышечный характер, сопровождаясь болезненными мышечными спазмами.
Синусовая тахикардия наблюдается в среднем в 60 % случаев и почти во всех тяжелых случаях. Она может служить своеобразным индикатором активности заболевания — ее нарастание до 120— 160 в минуту обычно предшествует появлению парезов, а ее уменьшение может служить одним из признаков обратного развития обострения.
Повышение артериального давления отмечается в 60 % случаев и иногда бывает весьма значительным, приводя к острой гипертонической энцефалопатии. Те или иные психические расстройства (тревога, депрессия, гипомани-акальное состояние, нарушения сна и др.) развиваются во время приступа у подавляющего большинства больных ОПП. В тяжелых случаях развиваются делирий и угнетение сознания. Иногда психические расстройства бывают единственными или доминирующими проявлениями приступа ОПП. Зачастую на раннем этапе многим больным с порфирией ошибочно ставят диагноз истерии, маниакально-депрессивного психоза, шизофрении, деменции. У 5 % больных развиваются генерализованные судорожные припадки, которые обычно служат неблагоприятным прогностическим признаком. Их причиной, помимо предполагаемого нейротоксического действия предшественников порфиринов, могут быть острая гипертоническая энцефалопатия или гипонатриемия, обусловленная синдромом неадекватной секреции АДГ
Гипонатриемия возникает во время более трети приступов ОПП. В отдельных случаях наблюдаются мигренеподобные головные боли, преходящие нарушения зрения по типу гемианоп-сии или корковой слепоты. Но наиболее опасные осложнения порфирии связаны с полинейропа-тией, которая развивается в 10-60 % приступов, часто через 2-4 дня после появления боли животе или психических расстройств. Полинейропатия имеет преимущественно моторный характер — ее основным проявлением служит нарастающий вялый тетрапарез. Симптомы порфирийной по-линейропатии отмечаются вариабельностью и динамичностью.
В отличие от других полинейропатий, при порфирии первыми нередко вовлекаются не ноги, а руки. В ряде случаев первым проявлением служит слабость разгибателей кистей и пальцев. В некоторых случаях в большей степени пораженной оказывается конечность, на которую в предшествующий период пришлась более интенсивная нагрузка. В 50 % случаев парезы появляются на фоне развития или усиления в конечностях миалгий и крампи. Возможны и другие варианты дебюта: с парестезий в дистальных или проксимальных отделах конечностей, на туловище, лице или шее; с нарушений мочеиспускания.
Сухожильные рефлексы, в том числе ахилловы, на ранней стадии могут оставаться сохранными и, более того, иногда кажутся оживленными. Но мере прогрессирования полинейропатии сухожильные рефлексы всё же выпадают, хотя полной арефлексии может не быть.
В тяжелых случаях вовлекаются мышцы туловища, в том числе в 10 % случаев — дыхательные мышцы. Поражение черепных нервов с развитием бульбарного синдрома, слабости мимических мышц, глазодвигательных нарушений также происходит лишь в тяжелых случаях и обычно на фоне выраженного вовлечения конечностей. Изредка с одной или обеих сторон выявляются разгибательные стопные знаки, указывающие на сосудистое или метаболическое поражение ЦНС.
Нарушения чувствительности выявляются лишь у трети больных с полинейропатией и обычно бывают негрубыми, несмотря на то что именно они иногда бывают начальными проявлениями полинейропатии. Нарушения затрагивают главным образом поверхностную чувствительность и нередко бывают представлены гиперестезией, а не гипестезией. Повторяя распределение двигательных нарушений, они поначалу иногда бывают более выражены в проксимальных отделах и на туловище, при этом их очертания подчас напоминают «купальник старого покроя» (т.е. нечто прямо противоположное традиционным «чулкам» и «перчаткам»), хотя со временем они всё же начинают «сгущаться» в дистальном направлении.
По мере прогрессирования полинейропатии симптомы раздражения вегетативной нервной системы сменяются симптомами выпадения: ортостатической гипотензией, фиксированным пульсом, ослаблением моторики желудочно-кишечного тракта, тенденцией к гипогидрозу (иногда с эпизодическим профузным потоотделением), затруднениями при мочеиспускании [2].
Течение приступа ОПП вариабельно. Общая продолжительность приступа колеблется от нескольких дней до нескольких месяцев. Полиней-ропатия обычно развивается остро или подостро. В большинстве случаев симптоматика достигает максимального развития в течение 1-4 недель, но иногда фаза прогрессирования продолжается до 2-3 месяцев. Прогрессирование происходит непрерывно или ступенеобразно.
На высоте симптомов в 10-30 % случаев, протекающих с тяжелой полинейропатией, наступает летальный исход. Он более вероятен, если заболевание не было вовремя распознано и назначались порфириногенные препараты. Непосредственными причинами летального исхода бывают внезапная смерть, часто связанная с нарушением иннервации сердца и гиперкате-холаминемией, паралич дыхательных мышц или тяжелый бульбарный синдром. У выживших восстановление начинается спустя 2-3 недели после
того, как полинейропатия достигнет максимума. Полное восстановление наблюдается часто, но может растянуться на несколько лет. В основе полинейропатии лежит аксональная дегенерация, соответственно этому протекает и процесс восстановления: парез в дистальных отделах регрессирует дольше, чем в проксимальных, даже если последний был более выражен. Таким образом, раннее вовлечение проксимальных отделов следует, по-видимому, объяснять опережающим поражением более коротких аксонов, что может быть связано как с особенностями метаболического поражения нервных волокон (в частности, повреждением энергетически зависимого ак-соплазматического тока), так и с ретроградным аксональным транспортом токсических веществ.
Неврологические проявления при других острых печеночных порфириях в основном аналогичны симптомам ОПП, что, по-видимому, отражает их общий патогенез.
ВАРИЕГАТНАЯ ПОРФИРИЯ
Вариегатная порфирия связана с дефицитом протопорфириногеноксидазы и наследуется по аутосомно-доминантному типу. Ген заболевания найден на длинном плече 1-й хромосомы (1р22). Как и ОПП, она проявляется приступами, которые, помимо описанных неврологических нарушений, характеризуются повышенной чувствительностью кожи к свету, что приводит к развитию кожных изменений (эритемы, буллезного дерматита, язв). Примерно у 60 % больных с ва-риегатной порфирией отмечаются лишь кожные проявления, у 20 % — только неврологические проявления и лишь в 20 % случаев — комбинация кожных и неврологических проявлений. В большинстве европейских стран вариегатная порфирия встречается гораздо реже, чем ОПП, однако она широко распространена среди белых жителей Южной Африки.
НАСЛЕДСТВЕННАЯ КОПРОПОРФИРИЯ
Наследственная копропорфирия связана с дефицитом копропорфириноген-3-оксидазы и наследуется по аутосомно-доминантному типу. Ген заболевания найден на длинном плече 3-й хромосомы (3р12). Клинические проявления аналогичны вариегатной порфирии, однако кожные изменения при наследственной копро-порфирии могут быть менее выраженными. У многих больных неврологические проявления сопровождаются кожными изменениями, но они могут возникать и изолированно, имитируя клиническую картину ОПП. Изолированные кожные изменения, не сопровождающиеся неврологической симптоматикой, встречаются крайне редко.
о сч
О!
о сч
О!
ПЛЮМБОПОРФИРИЯ
Это очень редкое аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с дефицитом АЛК-дегидратазы. Ген болезни обнаружен на длинном плече 9-й хромосомы (9р34). Начальные симптомы иногда возникают уже в первые годы жизни. Как и ОПП, данное заболевание может проявляться подострой, преимущественно моторной полинейропатией без кожных симптомов. У некоторых пациентов возможны острое поражение печени в раннем детском возрасте или гемолиз. Диагноз может быть установлен с помощью лабораторного обследования. Это единственный вариант острой печеночной порфирии, при котором увеличение экскреции АЛК выявляется на фоне нормального уровня ПБГ Однако аналогичные клинические и биохимические изменения возможны и при отравлении свинцом (отсюда и название заболевания).
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПОРФИРИЙ
Раннее распознавание и правильная терапия способны значительно улучшить прогноз заболевания. Любые необъяснимые боли в животе, психические расстройства, повторяющиеся эпизоды спутанности сознания, эпилептические припадки, полинейропатия, циклические расстройства, связанные с месячными, но главным образом их сочетание требуют исключения порфирии [5].
Диагноз облегчается при изменении окраски мочи, которое происходит по мере окисления бесцветных предшественников порфиринов в уропорфирин и другие соединения в мочевом пузыре или вне организма, иногда в течение нескольких часов (свежевыделенная моча может иметь нормальную окраску). При высокой концентрации порфобилиногена в моче он может полимеризоваться с образованием порфоби-лина, придающего раствору черный оттенок. Окрашивание мочи ускоряется под действием солнечного света, поэтому баночку с мочой следует поставить на подоконник («подоконниковая проба»). Окраска варьирует от розового до насыщенно красного или красно-коричневого цвета («цвет бургундского вина») и зависит от концентрации ПБГ Отсутствие изменения окраски мочи не исключает диагноз порфирии!
Подтвердить диагноз можно с помощью лабораторного исследования [1, 5]. Для качественного определения предшественников порфиринов в моче проводят пробу с реактивом Эрлиха (проба Ватсона-Шварца). ПБГ взаимодействует с реактивом Эрлиха в кислой среде с образованием раствора розово-красного цвета. Тест проводится только со свежесобранной мочой, защищенной от света. Положительный результат пробы должен быть обязательно подтвержден количественными тестами (определением со-
держания ПБГ и АЛК). Однако и отрицательный результат качественной пробы не может полностью исключить порфирию, поэтому при клинически обоснованном подозрении и в этом случае должна быть в последующем проведена количественная реакция.
Содержание АЛК и ПБГ определяют в свежесобранной утренней порции мочи или в суточной моче. Сосуд, в который собирается моча для определения содержания ПБГ и АЛК, должен быть защищен от света (например, с помощью фольги). Экскреция ПБГ обычно увеличивается в большей степени, чем экскреция АЛК. В норме концентрация ПБГ в моче у взрослого не превышает 2 мг/л. Во время приступа в течение первой недели экскреция ПБГ как минимум в 10 раз превышает верхнюю границу нормы. Нормальная экскреция ПБГ на фоне прогрессирования симптомов исключает диагноз ОПП. Однако на поздней стадии содержание ПБГ иногда снижается (хотя симптомы полинейропатии могут сохраняться), но к норме при ОПП возвращается лишь через несколько месяцев. При вариегатной порфирии и наследственной копропорфирии содержание ПБГ может возвратиться к норме уже через несколько дней.
Содержание копропорфирина и протопор-фирина в кале при ОПП остается нормальным (по крайней мере, в межприступном периоде) или несколько повышается. Если у больного нормальное содержание АЛК, ПБГ в моче, пор-фирина в плазме крови и нормальная экскреция порфиринов с калом, то имеющиеся у больного неврологические симптомы нельзя объяснить наличием порфирии.
В фазе ремиссии уровень АЛК и ПБГ может возвратиться к норме (лишь у 30 % пациентов он остается повышенным), поэтому диагностика часто возможна лишь с помощью определения активности ПБГ-дезаминазы в эритроцитах либо исследования ДНК лимфоцитов для выявления мутации гена. Эти же тесты помогают выявить латентную (субклиническую) порфирию (асим-птомное носительство патологического гена) у родственников больного. При этом следует учитывать, что у 3-5 % больных отмечается нормальная активность ПБГ-дезаминазы в эритроцитах. В этих случаях, по-видимому, имеет место дефицит лишь печеночной (неэритроидной) изоформы фермента.
Для вариегатной порфирии характерно увеличение содержания копро- и протопорфирина в кале в десятки и сотни раз — не только во время приступа, но и вне обострения. Для копропорфирии характерно увеличение экскреции с калом только копропорфирина. При плюмбопорфирии между приступами также отмечается увеличение экскреции с калом копро- и протопорфирина.
В клиническом анализе крови иногда определяется легкий лейкоцитоз. Печеночные пробы обычно не выявляют изменений. В церебро-
спинальной жидкости может быть несколько повышен белок, однако его содержание редко превышает 1 г/л, цитоз обычно в норме или на верхней ее границе. При ЭЭГ выявляются неспецифические диффузные изменения. Скорость проведения остается нормальной или несколько снижается, притом что амплитуда потенциалов действия бывает низкой, а при игольчатой ЭМГ обнаруживаются признаки денервации. Это указывает на первично аксональный характер поражения. При МРТ головного мозга иногда выявляются гиперинтенсивные (в Т2-режиме) зоны в задних отделах больших полушарий, связанные с отеком мозга.
Диагностировав порфирию, следует попытаться выяснить причину обострения, т.е. узнать, какие препараты принимал больной, исключить сопутствующую инфекцию, при необходимости — провести тест на беременность и т.д. Необходим тщательный анализ всех химических веществ, с которыми контактировал больной.
Порфирию приходится дифференцировать с отравлением свинцом, синдромом Гийена-Бар-ре, наследственной тирозинемией. Отравление свинцом может напоминать атаку порфирии как клинически, так и биохимически. При обоих заболеваниях имеют место боли в животе, запоры, тахикардия, артериальная гипертен-зия, моторная полинейропатия, психические нарушения. При отравлении свинцом также нарушается обмен порфиринов — снижается активность АЛК-дегидратазы. Опорными моментами в диагностике этого состояния служат увеличение содержания свинца в крови и моче, наличие серо-голубой каймы на деснах, анемия с базофильной зернистостью, резкое увеличение экскреции АЛК с мочой и копропорфирина с калом при незначительном увеличении экскреции ПБГ и уропорфирина.
Для синдрома Гийена-Барре не характерны абдоминальные боли, психические расстройства, сохранность ахилловых рефлексов. При исследовании ЦСЖ в этом случае обнаруживается выраженная белково-клеточная диссоциация, не характерная для порфирийной полинейропатии, а при ЭНМГ выявляется резкое снижение скорости проведения по нервам.
В тяжелых случаях критически важное значение имеет своевременное помещение больного в отделение интенсивной терапии и обеспечение адекватной дыхательной поддержки и гемодинамики. Необходимо избегать применения порфи-риногенных препаратов.
Основная патогенетическая задача — подавить избыточную активность АЛК-синтетазы. Для этого применяют углеводы, вызывающие метаболическую репрессию фермента, и препараты гема, подавляющие его активность по механизму отрицательной обратной связи. Глюкозу вводят без инсулина (!) в дозе 400-600 г/сут, первоначально со скоростью 10-20 г/ч энтерально
(перорально или через желудочный зонд) либо внутривенно. Во избежание введения большого количества жидкости (при угрозе синдрома неадекватной секреции АДГ) вводят концентрированный (20 %) раствор глюкозы в центральную вену. Инфузия концентрированных растворов глюкозы в периферические вены может вызвать флебит. На ранней стадии введение углеводов обрывает приступ, но в тяжелых случаях ее эффект бывает непостоянным.
Препараты гема — гематин, гем-аргинат (нор-мосанг), гемальбумин — вводят в/в капельно в дозе 3-4 мг/кг (у взрослых в среднем — 250 мг) один, реже — два раза в день в течение 4 дней. Препарат растворяют непосредственно перед инфузией в 100 мл физиологического раствора и вводят в течение 20-30 минут в крупную периферическую или центральную вену. После инфузии вену следует «промывать» физиологическим раствором в течение 10-15 минут. Риск осложнений (в частности, флебита) ниже, если препарат разводить не в физиологическом растворе, а в растворе человеческого альбумина.
Препараты гема вызывают быструю нормализацию экскреции АЛК и ПБГ, уменьшение боли, тахикардии,артериальной гипертензии и уменьшают продолжительность приступа. Однако в тех случаях, когда уже развилась полинейропатия, эффект препаратов гема бывает непостоянным. Они способствует прекращению прогрессиро-вания полинейропатии, но не уменьшают уже имеющийся дефект, поэтому столь важно их раннее назначение. На фоне стабилизации неврологического статуса и возвращения к норме содержания предшественников порфиринов введение препаратов гема нецелесообразно. Если на фоне прекращения введения препарата гема происходит усиление симптомов, необходим повторный курс лечения.
После отмены препарата экскреция АЛК и ПБГ может вновь увеличиться, однако повторное назначение гематина требуется лишь при клинически явном ухудшении. В то же время иногда препарат используют и как профилактическое средство — при субклиническом повышении экскреции АЛК и ПБГ
В период обострения у женщин целесообразно подавить менструации с помощью синтетического аналога гонадотропин-рилизинг гормона гозерелина (золадекс — 3,6 мг п/к в переднюю брюшную стенку каждые 28 дней) или приема метилтестостерона (50 мг под язык 3 раза с последующим переходом на однократный прием).
Иногда дополнительно применяют плазмафе-рез (с извлечением более 1 л плазмы и возмещением ее 10 % раствором глюкозы и альбумином — два раза в неделю), высокие дозы пири-доксальфосфата, витамина В6, бенфотиамина, бензоата натрия, фолиевой кислоты, фосфадена, цитохрома С, рибоксина, но их эффективность убедительно не доказана. Многим пациентам
о
CN
OI
необходимо повышенное питание — после приступа больной должен обязательно восстановить свою прежнюю массу тела.
Проводя симптоматическое лечение, следует учитывать порфириногенное действие многих широко распространенных лекарственных препаратов. Для лечения артериальной гипертензии и тахикардии применяют пропранолол (анаприлин) или другие бета-блокаторы, при их неэффективности — симпатолитики (резерпин). Дозу про-пранолола следует титровать очень осторожно, поскольку даже минимальные дозы могут спровоцировать тяжелую гипотензию и брадикардию. Обычно применяют небольшие или средние дозы (10-40 мг 3-4 раза в день), однако иногда приходится прибегать и к более высоким дозам. При нестабильности сердечного ритма показан мониторинг ЭКГ.
Одной из наиболее важных задач является лечение болевого синдрома. Для лечения боли в легких случаях ограничиваются парацетамолом, аспирином или препаратами кодеина в сочетании с некоторыми НПВС (ибупрофен, напроксен, ке-топрофен). Анальгетики оказывают более стойкий эффект при внутривенном введении. В тяжелых случаях приходится назначать наркотические анальгетики (морфин, промедол, фентанил и др.).
Уменьшению боли, купированию возбуждения, а также тошноты и рвоты способствуют аминазин (12,5-25 мг внутрь или в/м 2-4 раза в сут), прохлорперазин (метеразин) — 5-10 мг 2-3 раза в день. При введении больших доз фенотиазинов может развиться нейролептический синдром, в этом случае для уменьшения рвоты используют домперидон или антигистаминные средства (димедрол, циклизин). У больных с хронической нейропатической болью можно использовать габапентин или амитриптилин.
При бактериальных инфекциях назначают антибиотики пенициллинового ряда, аминоглико-зиды, гентамицин. При аллергических реакциях возможно применение антигистаминных средств (димедрола, супрастина). При необходимости иммуносупрессии используют кортикостероиды и азатиоприн, для лечения малярии — примахин, пириметамин, хинин.
Не менее важная задача — поддержание водно-электролитного баланса: больным может угрожать как обезвоживание (в результате повторной рвоты и недостаточного поступления жидкости), так и снижение осмолярности плазмы (при синдроме неадекватной секреции АДГ). Поэтому инфузионную терапию следует проводить крайне осторожно. При появлении признаков синдрома неадекватной секреции АДГ следует ограничить жидкость до 500-1000 мл/сут.
17 При тяжелой гипонатриемии необходима ее поэтапная коррекция (до уровня 125 мэкв/л) с помощью изотонического или гипертонического раствора хлорида натрия под контролем содержания натрия в крови. Концентрацию натрия не
следует увеличивать быстрее, чем на 12 мэкв/л/ сут. При излишне быстрой коррекции гипонатри-емии возможна осмотическая демиелинизация в ЦНС с развитием центрального понтинного миелинолиза и синдрома изоляции. Важно также своевременно выявлять и корригировать дефицит магния.
В настоящее время активно разрабатываются методы генетической терапии острых форм порфирии, которые способны предупредить развитие неврологических осложнений.
Для лечения запоров, часто способствующих усилению болей в животе, применяют слабительные (например, сенну) и неостигмин (прозерин). После завершения атаки боли в животе могут сохраняться в течение длительного времени, что может быть связано как с психогенными факторами и изменением личности больного, так и с органическим поражением периферических вегетативных структур.Лечение эпилептических припадков, нередко возникающих при порфирии, является весьма трудной задачей. Ни один из традиционных антиконвульсантов не может считаться безопасным, поэтому при эпилептических припадках их назначают лишь при часто повторяющихся припадках. Клоназепам и вальпроевая кислота, не индуцирующие моноаминооксигеназную систему печени, менее опасны, чем, например, фенитоин, карбамазепин или ламотриджин. Из антиконвуль-сантов нового поколения безопасен габапентин. Для лечения припадков могут также применяться безопасные при порфирии бромиды, однако их эффективность невелика. В резистентных случаях иногда приходится использовать и более опасные средства, но под строгим лабораторным контролем (исследование экскреции ПБГ с мочой).
При эпилептическом статусе возможно внутривенное введение диазепама (реланиума), лора-зепама, мидазолама или клоназепама, которые в обычных дозах, как правило, не приводят к осложнениям. Альтернатива бензодиазепинам при эпилептическом статусе — хлоралгидрат ректально. Возможно и в/в введение сульфата магния. В отсутствие эффекта показано введение пропофола.
У больных с вялыми парезами восстановлению двигательных функций и предупреждению контрактур способствуют ранняя активная лечебная гимнастика и массаж. У больных с вариегатной порфирией и наследственной копропорфирией в период обострения важно избегать прямого солнечного света.
Обязательно обследование членов семьи больного (если определение активности ферментов в эритроцитах невозможно, то прибегают к количественному определению АЛК и ПБГ в моче и кале). Больных и носителей патологического гена нужно проинформировать о факторах, провоцирующих обострение, и снабдить полным списком опасных препаратов. Лицам, страдающим порфирией, не рекомендуется гипокалорийная диета с низким содержанием углеводов.
Если пациенту с порфирией необходима операция, категорически запрещается применять барбитураты (табл. 2). Для наркоза могут использоваться кетамин, пропофол, циклопропан, закись азота, эфир. Для достижения миорелак-сации допускается применение тубокурарина и суксаметония. Вместо наркоза иногда можно использовать перидуральную анестезию с бупи-вакаином. В качестве премедикации применяются атропин и морфин. Во время операции и после нее необходимо дополнительное введение глюкозы.
Рекомендуется избегать гормональных контрацептивных средств (предпочтительнее использовать внутриматочную контрацепцию). У женщин с повторными атаками, возникающими перед менструацией, рекомендуют регулярное введение аналога рилизинг-фактора лютеинизи-рующего гормона (гозерелина), подавляющего овуляцию. После получения эффекта (в виде прекращения приступов) через несколько месяцев к гозерелину добавляют малые дозы эстрогенов (внутрь или трансдермально), которые корригируют побочные эффекты, связанные со снижением выработки эндогенных эстрогенов. Иногда для подавления циклических атак используют также оральные контрацептивы или андрогены, однако это сопряжено с риском обострения. Определен-
ную пользу может принести повышенный прием в «опасный» период углеводов.
На фоне повторяющихся приступов порфирии с повышенной частотой могут возникать заболевания печени и почек, что требует длительного мониторирования их функций у лиц, перенесших острую порфирию.
Причиной обострения часто служит беременность, при этом приступ обычно развивается в ранние сроки или после родов. Поэтому при частых обострениях и/или высокой экскреции АЛК и ПБГ больным, по-видимому, следует советовать воздержаться от беременности. Беременность можно рекомендовать только в том случае, когда после последнего приступа прошло не менее 18 месяцев. Для профилактики обострения при частой рвоте, а также во время родов можно вводить углеводы. Если приступ всё же развился, то его лечение проводят по общим принципам. Большинство приступов при беременности заканчивается благополучно. К прерыванию беременности обычно прибегают в случае тяжелых приступов при небольшом сроке беременности.
При ранней диагностике, соблюдении профилактических мер и раннем лечении приступов больному порфирией может быть обеспечена долгая и полноценная жизнь.
Таблица 2
Применение лекарственных средств при порфирии
Группы препаратов Применение нежелательно Применение возможно
Анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства Амидопирин, Диклофенак, Метамизол, Пентазоцин, Пироксикам Аспирин, Ибупрофен, Индометацин, Кетопрофен, Напроксен, Наркотические анальгетики, Парацетамол
Антигистаминные средства Дименгидринат, Клемастин, Пипольфен, Тавегил Димедрол, Кетотифен, Лоратидин, Супрастин, Циклизин, Меклизин
Антидепрессанты Имипрамин, Кломипрамин, Мапротилин, Нортриптилин, Тразодон Амитриптилин*, Миансерин*, Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина*
Транквилизаторы Альпразолам,Гидроксизин, Клоразепат, Нитразепам, Флуразепам, Хлордиазепоксид, Клоназепам Лоразепам*, Оксазепам*, Темазепам, Триазолам, Хлорметиазол*
Нейролептики Сульпирид,Тиаприд, Тиоридазин Галоперидол, Дроперидол, Метеразин, Пипотиазин, Трифтазин, Хлорпропазин
Антиэпилептические средства Барбитураты, Вальпроевая кислота, Карбамазепин, Ламотриджин, Окскарбазепин, Примидон, Тиагабин, Топирамат, Фелбамат, Фенитоин, Этосуксимид, Клоназепам Бромиды, Габапентин, Диазепам**, Клобазам, Лоразепам, Мидазолам**, Хлоралгидрат
о сч
О!
о см
01
Группы препаратов Применение нежелательно Применение возможно
Гипотензивные средства Антагонисты кальция, Дигидралазин, Каптоприл, Клонидин, Лизиноприл, Метилдофа Бета-блокаторы, Диазоксид, Празозин*, Резерпин, Фентоламин
Диуретики Спиронолактон, Фуросемид Амилорид, Ацетазоламид, Тиазиды
Другие средства, применяемые в кардиологии Амиодарон, Кордиамин Адреналин, Атропин, Варфарин, Гепарин, Дигоксин, Дизопирамид*, Дипиридамол, Допамин, Клофи-брат, Кумарин, Нитроглицерин, Пробукол, Фенофибрат, Хинидин, Холестирамин
Гастроэнтерологические средства Метоклопрамид Алюминия препараты*, Домпери-дон, Лоперамид, Метилурацил, Неостигмин (прозерин), Омепра-зол, Прозерин, Ранитидин*, Сенна, Сукральфат
Антихолинергические средства Бутилскополамин, Гиосцин, Скополамин Атропин, Тригексифенидил
Средства, применяемые в пульмонологии Бемегрид, Теофиллин Ацетилцистеин, Беклометазон, Сальбутамол
Эндокринологические средства Андрогены, Глибенкламид, Глипи-зид, Глютетемид, Даназол, Оральные контрацептивы (содержащие прогестерон), Прогестерон, Толбу-тамид, Хлопропамид Адреналин, АКТГ, Бигуаниды, Глюка-гон, Глюкокортикоиды*, Гозерелин, Инсулин, Кальцитонин, Кломифен, Левотироксин, Метформин, Окси-тоцин, Фенформин, Эстрогены*
Антибактериальные средства Альбуцид, Вибрамицин, Грамицидин, Доксициклин, Изониазид, Клиндамицин, Ко-тримоксазол, Ме-циллинам, Налидиксовая кислота, Нитрофураны, Пивампициллин, Пиразинамид, Рифампицин, Сульфаниламиды, Хлорамфеникол, Цефалоспорины, Эритромицин Аминогликозиды, Ванкомицин, Клоксациллин, Ко-амоксиклав, Метронидазол*, Пенициллины, Стрептомицин, Тетрациклины*, Тикарциллин, Флуклоксациллин*, Фузидат натрия, Ципрофлоксацин, Этамбутол
Противовирусные средства Ацикловир, Валацикловир, Ганцикловир, Зидовудин, Оксолин, Фамцикловир
Противогрибковые средства Гризеофульвин, Кетоконазол, Миконазол, Флуконазол Амфотерицин В
Противомалярийные средства Хлорохин Пириметамин, Примахин, Хинин
Средства для наркоза и миоплегии Барбитураты, Галотан, Кетамин, Пропанидид, Фторотан, Хлороформ Закись азота, Панкуроний*, Пропо-фол, Суксаметоний, Тубокурарин, Фентанил, Циклопропан, Эфир
Средства для местной анестезии Аметокаин, Бупивакаин, Лидокаин*, Мепивакаин*, Новокаин, Тетракаин
Цитостатические средства Метотрексат, Циклофосфамид, Циклоспорин Азатиоприн, Винкристин*, Доксирубицин, Цисплатин
Продолжение табл. 2
Группы препаратов Применение нежелательно Применение возможно
Другие препараты Аминофиллин, Баклофен, Бетагистин, Бромокриптин, Дапсон, Дигидроэр-готамин, Кокаин, Лизурид, Метам-фетамин, Метисергид, Никотинамид, Нисерголин, Оксибутират натрия, Орфенадрин, Ртути соединения, Спорыньи препараты, Теофиллин, Фенок-сибензамин, Циннаризин, Эвкалипта препараты, Эрготамин, Этамзилат, Этанол Аллопуринол, Аминокапроновая кислота, Аскорбиновая кислота, Бария сульфат, Десферриоксамин, Железа препараты, Иммуноглобулины, Кальция карбонат, Колхицин, Леводопа, Литий, Магния сульфат, Метилфенидат, Метилфенидат, Нафтидрофурил, Окситоцин, Октеотрид, Пеницилламин, Пизо-тифен, Пирацетам, Пиридоксин, Псевдоэфедрин, Сорбитол, Тиамин, Токоферол, Флумазенил, Фолиевая кислота, Фосфаден, Хлорметиазол, Цинка препараты, ЭДТА, Эритропо-этин
0
CN
01
*Данные противоречивы (использовать с осторожностью).
**Только при эпилептическом статусе.
Жирным шрифтом выделены наиболее порфириногенные
Литература
1. Карпова И.В., Сурин В.Л., Тагиев А.Ф., Пивник А.В. Лабораторная диагностика острой перемежающейся порфирии // Проблемы гематологии. — 1998. — № 1. — С. 43-48.
2. Левин О.С. Полиневропатии. — М.: МИА, 2016.
3. Попелянский Я. Заболевания периферической нервной системы. — М.: Медицина, 1994.— 463 с.
4. Штульман Д.Р., Левин О.С., Преображенская И.С. Неврологические проявления порфирии // Неврологический журнал. — 1997. — № 2. — С. 40-49.
5. Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL, et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias // Ann Intern Med 2005; 142: 439-50.
6. Bissell DM, Lai JC, Meister RK, Blanc PD. Role of delta-aminolevulinic acid in the symptoms of acute porphyria // Am J Med 2015; 128: 313-7.
7. Bonkovsky HL, Maddukuri VC, Yazici C, et al. Acute porphyrias in the USA: features of 108 subjects from porphyrias consortium // Am J Med 2014; 127: 1233-41.
8. Chen B, Solis-Villa C, Hakenberg J, et al. Acute intermittent porphyria: predicted pathogenicity of HMBS variants indicates extremely low penetrance of the autosomal dominant disease // Hum Mutat 2016; 37: 1215-22.
9. Elder G, Harper P, Badminton M, Sandberg S, Deybach JC. The incidence of
inherited porphyrias in Europe // J Inherit Metab Dis 2013; 36: 849-57.
10. Meyer UA, Schuurmans MM, Lindberg RL. Acute porphyrias: pathogenesis of neurological manifestations // Semin Liver Dis 1998; 18: 43-52.
11. Montgomery D., Bissell D., Anderson K. E., Bonkovsky H. L. Porphyria // N Engl J Med. 2017;377: 862-872.
"Covers not than things": difficulties of diagnosis and treatment of neurological manifestations of porphery
O.S. Levin
Department of Neurology of RMANPO
Porphyria is a group of heterogeneous, predominantly hereditary diseases, which are based on a disruption of the heme biosynthesis and accumulation in the body of porphyrins and / or their precursors. Neurological manifestations of porphyria are mainly represented by polyneuropathy with the primary initial involvement of the proximal parts of the extremities with the subsequent transition to the distal sections. Subsequently, the regression of neurological manifestations of porphyria is noted, but mortality is still high: at least 5% of people with severe exacerbation of porphyria are killed. The article discusses the difficulties of early diagnosis and the importance of early initiation of therapy for acute hepatic porphyria with high doses of glucose and heme preparations.
Keywords: porphyria, polyneuropathy, glucose, heme, hemarginate.
