CC BY
133
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 616.914:616-053.5
Е.Ю. СКРИПЧЕНКО1-2, Г.П. ИВАНОВА3, Н.В. СКРИПЧЕНКО1, А.А. ВИЛЬНИЦ12, Н.Ф. ПУЛЬМАН1, Е.Ю. ГОРЕЛИК1, А.В. АСТАПОВА1, И.В. ФРИДМАН1
1Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА России, г. Санкт-Петербург 2Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет МЗ РФ, г. Санкт-Петербург
3Клиническая больница «РЖД-Медицина», г. Санкт-Петербург
Современный взгляд на особенности течения ветряной оспы у детей и возможности специфической профилактики
Контактная информация:
Скрипченко Елена Юрьевна —доктор медицинских наук, доцент, старший научный сотрудник отдела нейроинфекций и органической патологии нервной системы, доцент кафедры неонатологии с курсами неврологии и акушерства-гинекологии
Адрес: 197022, г Санкт-Петербург, ул. профессора Попова, д. 9 теп.:+7 (812) 234-19-01, e-mail: [email protected]
В обзоре представлены современные сведения об особенностях эпидемиологии и течения ветряной оспы у детей, уточнены причины осложненного течения заболевания. Изложены аспекты патогенеза, начиная с характеристики строения вируса варицеллазостер, особенностей его взаимодействия с макроорганизмом, характере иммунного ответа, являющегося одним из важных факторов формирования неблагоприятного течения заболевания. Отражено клиническое многообразие осложнений после перенесенной ветряной оспы, включающих поражение различных органов и систем, в первую очередь нервной, эндокринной и кожи. Представлены убедительные данные о ветряной оспе как тяжелом, небезобидном инфекционном заболевании. В статье приводятся актуальные сведения о возможностях специфической профилактики ветряной оспы у детей. Наличие нормативно-правовой базы по профилактике ветряной оспы, а также вакцины против ветряной оспы, разрешенной к применению с 12-месячного возраста, включение ее в Национальный календарь прививок по эпидпоказаниям. Высокая иммуногенность вакцины, ее безопасность и эффективность вселяют уверенность в наличии реального механизма влияния на заболеваемость, что подтверждено мировым опытом. Ключевые слова: ветряная оспа, дети, патогенез, осложнения, вакцинация.
(Для цитирования:Скрипченко Е.Ю., Иванова Г.П., Скрипченко Н.В., Вильниц А.А., Пульман Н.Ф., Горелик Е.Ю., АстаповаА.В., Фридман И.В. Современный взгляд на особенности течения ветряной оспы у детей и возможности специфической профилактики. Практическая медицина. 2021. Т. 19, № 2 , С. S-13)
DOI: 10.32000/2072-1757-2021 -2-8-13
E.YU. SKRIPCHENK01-2, G.P. IVAN0VA3, N.V. SKRIPCHENKtF, А.А. VILNITZ12, N.F. PULMAN1, E.YU. G0RELIK1, A.V. ASTAP0VA1,1.V. FRIDMAN1
Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases, Saint Petersburg 2Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Saint Petersburg ^Clinical hospital RZhD-Meditsina, Saint Petersburg
Modern view on the features of varicella in children and the possibility of specific prevention
Contact details:
Skripchenko E.Yu. — MD, Associate Professor, Senior Researcher of the Department of Neuroinfections and Organic Pathology of the Nervous System, Associate Professor of the Department of Neonatology with the courses of Neurology and Obstetrics and Gynecology Address: 9 Prof. Popov St., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022, tel.: +7 (812) 234-19-01, e-mail: [email protected].
The literature review presents modern information about the peculiarities of the epidemiology and course of chickenpox in children and clarifies the reasons for complicated course of the disease. The modern aspects of pathogenesis are described, starting with the characteristics of the varicella zoster virus structure, the features of its interaction with the macroorganism, the nature of the immune response, which is one of the important factors of an unfavorable course of the disease. The clinical variety of chickenpox complications is reflected, including damage to various organs and systems, primarily the nervous, endocrine systems and the skin. Convincing data on chickenpox as a serious infectious disease are presented. The article provides up-to-date information on the possibilities of specific prevention of chickenpox in children. The presence of a normative-legal basis for chickenpox prevention, as well as the chickenpox vaccine approved for use from 12 months of age, its inclusion in the National Vaccination Schedule for epidemiological indications, the high immunogenicity of the vaccine, its safety and efficacy, make one confident in the existence of a real mechanism of influence on morbidity, which is confirmed by the global experience.
Key words: chicken pox, children, pathogenesis, complications, vaccination.
(For citation: Skripchenko E.Yu., Ivanova G.P., Skripchenko N.V., Vilnitz A.A., Pulman N.F., Gorelik E.Yu., Astapova A.V., Fridman I.V. Modern view on the features of varicella in children and the possibility of specific prevention. Practical medicine. 2021. Vol. 19, № 2 , P. 8-13)
Эпидемиологическая ситуация с заболеваемостью ветряной оспой (ВО) как в мире, так и в России остается крайне нестабильной. Ежегодно в мире регистрируется около 60 млн случаев заболевания среди детей и взрослых [1]. На территории Российской Федерации по данным Формы 1 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» на протяжении десятилетий сохраняется высокая заболеваемость ветряной оспы среди детей (10005000 на 100 тыс. детского населения, 2008-2012 гг. и 2600-1500 на 100 тыс. детского населения в 2019-2020 гг.). По данным Роспотребнадзора РФ, в рейтинговом анализе экономического ущерба в 2019 г. констатирован рост экономической значимости ВО, занявшей второе место, опередив острые кишечные инфекции [2, 3]. И это не случайно, поскольку рост заболеваемости ВО закономерно сопровождается ростом частоты осложнений, которые являются причиной летальных исходов 15-25 заболевших в год, что составляет 0,02-0,04 на 100 тыс. населения [2]. Среди заболевших ВО дети составляют 94-95%, при этом наибольшая доля случаев (73%) приходится на детей в возрасте 1-6 лете преобладанием среди этой группы (56,8%) лиц 3-6 лет [2, 3]. Частота ВО в структуре общей инфекционной заболеваемости в последние годы составляет 1,6-2,8% [4-6]. В 2019 г. было зарегистрировано 5 летальных случаев, в том числе 4 — у детей [2].
Известно, что ВО вызывается вирусому Varicella-zoster virus (VZV), относящимся к альфа-типу семейства герпесвирусов, имеющим короткий цикл репродукции и цитопатический эффект в клетках [7-9]. Геном VZV состоит из линейной двухцепочеч-ной ДНК (124 884 н. п.), кодирующей последовательности 72 генов. Икосаэдрический нуклеокапсид вируса (162 капсомера) окружен липидной оболочкой, вирионы плейоморфны, их диаметр достигает 150-200 нм. Через 72 ч после заражения культуры клеток наблюдается выраженное цитопатическое действие вируса с характерным формированием
многоядерных синцитиев без продукции стабильных вирионов. В процессе репликации продуцируются 12 вирусных белков, в том числе гликопротеи-ны В, I и Н, с преобладанием гена дЕ, к которому формируется основной пул вируснейтрализующих антител. Показано, что главной функцией антител к М7М является нейтрализация вируса, а их продукция возникает в результате Уг\/-инфекции или вакцинации. Установлено, что дЕ связан с вирулентностью вируса в патогенезе неврологических поражений. Антитела к дВ также обладают вирус-нейтрализующими свойствами, однако не всегда обнаруживаются в крови. В инициации клеточного иммунного ответа участвуют вирусные белки — продукты трансляции с ОКР4 и ОКРбЗ. Обычно при латенции вируса в нейронах удается выявить транскрипты ОКР4, 21, 29, 62, 63 и 66. Исследование с помощью ПЦР-РВ латентно инфицированных ганглиев тройничного нерва показало наличие в них транскриптов вирусных генов, транслируемых с 0(^11, 41, 43, 57 и 68. Ранее считалось, что существует лишь один серотип \JZ\I [10], однако в 1998 г. обнаружен мутантный штамм (\ZZV-MSP), в дЕ которого отсутствовал В-клеточный эпитоп, необходимый для реализации процессов комплемент-зависимой нейтрализации и антитело-зависимой цитотоксичности [10]. При латентной инфекции вирус локализуется в нервных ганглиях и нейронах, где может пожизненно персистировать и вызывать в дальнейшем при иммуносупрессии опоясывающий лишай (Иегре52051ег) [9]. Поданным ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, поражение нервной системы при ВО может проявляться развитием церебральной формы, а также поражением периферической нервной системы с развитием полиневропатий, причем как на второй неделе заболевания, так и через 6-10 недель после клинического выздоровления [9, 11]. Следует отметить, что сведения о неврологических осложнениях при ВО немногочисленны и фрагментарны. Причины более тяжелого течения ВО в со-
временных условиях до конца не определены, хотя высказываются предположения о разнородности генотипов вируса ВО, отличающихся патогенными свойствами [9, 12]. Ряд авторов высказывают предположения о том, что тяжесть течения ВО связана с изменениями иммунореактивности населения, а также ухудшением преморбидного фона детей из-за плохого состояния здоровья их родителей [9, 12]. Кроме того, не исключается инфицирование одновременно несколькими типами герпесвирусов, что также приводит к неконтролируемому течению инфекционного процесса, развитию неспецифических и специфических осложнений, а в ряде случаев и гибели пациента [9]. При попадании \ZZ\Z в кожу одной из первых защитных реакций является продукция интерферона-а (ИФН-а) эпидермаль-ными клетками [13]. Однако продукты генов \ZZ\Z способны подавлять синтез ИФН-а в инфицированных клетках, что усиливает локальную репликацию \ZZ\Z, и ингибировать также индукцию молекул адгезии на клетках кожи под воздействием провоспали-тельных цитокинов ИЛ-1р и ФНО-а [14]. Возможно, эти факторы обуславливают частоту бактериальных гнойных осложнений при ВО, достигающих у детей 50-70% [9]. Важной мишенью вирусной стратегии в настоящее время являются дендритные клетки, которые наиболее эффективно представляют антиген Т-лимфоцитам, обеспечивая развитие адаптивного иммунного ответа. Поскольку дендритные клетки служат главным источником ИФН-а, при вирусных инфекциях изменение их количества и нарушение их функций в ходе врожденного противовирусного ответа может служить причиной тяжелого течения \ZZ\Z-инфекции [14]. Е.П. Деконенко (2008) отмечает, что при ВО имеет место генерализованное поражение сосудистого русла с развитием васкулита и васкулопатии, что может обуславливать тяжесть поражения нервной системы с неблагоприятным исходом [15]. Поданным Г.П. Ивановой (2012),диссе-минированные энцефаломиелиты, развивающиеся при ВО, сопровождаются выраженными иммунопатологическими изменениями в цереброспинальной жидкости [16]. Кроме того, доказана роль \ZZ\Z в развитии неблагоприятного течения энцефалитов, диссеминированных энцефаломиелитов и рассеянного склероза у детей [17]. Так, наиболее неблагоприятным в прогностическом плане является сочетание \ZZ\Z с вирусом герпеса человека б типа, когда имеет место выраженный иммуносупрессив-ный эффект. При ДЭМ, вызванном VZV, мозжечковая атаксия всегда сочеталась с другими симптомами, среди которых доминировали пирамидные нарушения, симптомы поражения краниальных нервов или ствола на уровне моста. Частота поражения VII пары нервов и развитие периферического пареза мимической мускулатуры достоверно чаще встречается при \1Z\J, чем при другой герпесвирусной этиологии. В случае развития ветряночного энцефалита доказано развитие генерализованного васкулита, что является определяющим в повреждении, в том числе и церебральных сосудов, и влияет на тяжесть и исходы заболевания [17].
Все это указывает на то, что ВО является «небезобидным» заболеванием. Это диктует необходимость углубленного неврологического осмотра детей, больных ВО, для своевременной диагностики симптомов системных поражений и отработки прогностических критериев заболевания. Однако инфекционная причина развития неврологических осложнений при ВО не является общепризнанной. Сохраняется мнение об аллергическом (аутоиммун-
ном) генезе поражений нервной системы при ВО, в связи с чем ветряночные энцефаломиелиты относят к параинфекционным [9].
Анализ литературных данных показал, что наибольшая частота ВО имеет место у детей 4-7 лет (32,3%), что, вероятно, связано, с одной стороны, с социализацией ребенка в этом возрасте, а с другой — несовершенством иммунной системы [9]. Неосложненное течение имело место у 40,8% пациентов (п = 196), в 59,2% (п = 284) случаев течение заболевания было осложненным. По данным ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России [9, 15] осложненное течение наблюдалось у 92,6% (п = 263) детей, у которых ВО протекала со среднетяжелой и тяжелой степенью тяжести. Среди всех осложнений, выявляемых при ВО у детей, до 65,5% составляли осложнения со стороны кожи и слизистых, до 46,5% — со стороны нервной системы, среди них 97,7% связано с поражением центральной (п = 129), а 2,3% — периферической нервной системы (п = 3), со стороны органов зрения и слуха — 10,6%, со стороны дыхательной системы — 5,3%, со стороны системы гемостаза — 2,8%, со стороны лимфатической системы — 1,7%, со стороны опорно-двигательной системы — 1,4%, со стороны мочеполовой системы — 1,1%, со стороны эндокринной системы — 0,4%. Обращает на себя внимание высокая частота осложнений со стороны кожи (до 65,5%). Это связывают с особенностями взаимодействия VZV с эпидермальными клетками. В частности, распознавание вируса клетками врожденного иммунитета осуществляется через паттерн-распознающие рецепторы на их поверхности, в частности То11-подобные рецепторы (TLR). В связи с этим в настоящее время детально изучается роль различных TLR в ответе на вирусы, патогенные для человека. Установлено участие TLR2 в запуске реакций воспаления и иммунного ответа при герпесвирусных инфекциях, в том числе VZV-инфекции. J. Wang с соавт. (2005) показали, что VZV индуцирует синтез IL-6 в культуре моноцитов-макрофагов человека через Т1_К2-зависимую активацию ядерного фактора NF-кВ, Индукция генов противовирусной защиты через NF-кВ ведет также к продукции других протеинов, ограничивающих вирусную инфекцию. Однако VZV обладает способностью подавлять этот механизм активации, вызывая секвестрацию белков семейства NF-kB в цитоплазме VZV-инфицированных клеток (фиб-робластов или эпидермальных клеток) [9, 18]. Эта стратегия ослабления антивирусной защиты уникальна для VZV среди других герпесвирусов, с чем, вероятно, связана частота развития осложнений со стороны кожи.
В настоящее время нет единого мнения относительно факторов, влияющих на развитие осложнений. Ряд авторов утверждают, что развитие осложнений у детей раннего возраста обуславливается иммунным статусом организма ребенка, а также своевременными мерами по предупреждению вторичной инфекции [9]. Клинические наблюдения еще в 1990-х гг. показали, что характер течения ВО зависит от раннего Т-клеточного иммунного ответа, но не продукции антител. Так, легкая форма болезни была ассоциирована с выявлением invitro пролиферативного ответа Т-лимфоцитов на антиген VZV в течение 3 дней после обнаружения сыпи, причем интенсивность пролиферации находилась в обратной корреляции с частотой элементов сыпи. В то же время ранняя продукция антител IgM или
1дС против \ZZ\Z не облегчала клиническое течение острой инфекции [19]. В ходе исследования установлено, что у пациентов с диагностированной гер-песвирусной инфекцией в 45,9% случаев при ВО с неосложненным течением и у 55% детей при ВО с неврологическими осложнениями имела место ин-теркуррентная острая герпесвирусная инфекция, что подтверждалось обнаружением специфических 1д М антител. В остальных случаях определялась активация персистирующей инфекции, подтвержденная обнаружением в крови ДНК вируса и 1дС антител. На основании результатов данного исследования можно предположить, что сочетанная герпесвирусная инфекция является одним из важнейших факторов, обуславливающих осложненное течение ВО. Известно, что герпесвирусы, обладая лимфотропностью, в частности кТ- и В-лимфоцитам, оказывают выраженное иммуносупрессивное действие на иммунокомпетентные клетки, а при соче-танной герпесвирусной инфекции имеет место интерференция факторов патогенности, что приводит к иммунологическому срыву [19]. Помимо этого, в ряду стратегий взаимодействия \IZ\J с клетками организма важное место занимает интерференция с экспрессией на инфицированных клетках врожденного иммунитета молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов (НЦ\1 и II), непосредственно участвующих в представлении антигенов вируса СР4+ и С08+ Т-лимфоцитам. В опытах ¡пуКго на культурах фибробластов выявлена способность \IZ\J ингибировать экспрессию молекул Н1.А как I, так и II класса. Однако на инфицированных кератиноцитах пациентов с опоясывающим герпесом отсутствовали только Н1_АП класса при наличии Н1.А1 [9]. Распознавание вируса клетками врожденного иммунитета осуществляется через паттерн-распознающие рецепторы на их поверхности, в частности То11-подобные рецепторы (ГШ). В связи с этим детально изучается роль различных Т1_К в ответе на вирусы, патогенные для человека. Установлено участие Т1_К2 в запуске реакций воспаления и иммунного ответа при герпесвирусных инфекциях, в том числе \/2\/-инфекции. Зарубежные авторы показали, что \IZ\J индуцирует синтез 11.-6 в культуре моноцитов-макрофагов человека через Т1_К2-зависимую активацию ядерного фактора ЫР-кВ. Индукция генов противовирусной защиты через ИР-кВ ведет также к продукции других протеинов, ограничивающих вирусную инфекцию. Однако \IZ\J обладает способностью подавлять этот механизм активации, вызывая секвестрацию белков семейства [\IF-kB в цитоплазме \/2\/-инфицированных клеток (фибробластов или эпидермальных клеток) [18]. Эта стратегия ослабления антивирусной защиты уникальна для \ZZ\Z среди других герпесвирусов.
Существует мнение, что поражение нервной системы не зависит от тяжести ветряной оспы [20]. Так, при неосложненном течении ВО (п = 196) вне зависимости от возраста заболевание протекало преимущественно в виде средней (73%) и легкой (17,9%) степени тяжести. Лишь в 9,2% случаев имела место ВО тяжелой степени тяжести. Рядом исследователей установлено, что вирусная нагрузка значительно выше у пациентов со среднетяже-лым и тяжелым течением по сравнению с легким [21, 22]. Зависимости между возрастом и степенью тяжести ВО выявлено не было.
Клинические проявления неосложненного течения ВО, по данным отечественных авторов, имеют зависимость от степени тяжести заболевания [9].
Так, при легком течении ВО продолжительность высыпаний до 5 суток имела место в 31,4% случаев на фоне преобладания единичных элементов (74,3%) и необильных высыпаний (22,9%), повышения температуры тела до 37,5°С у 37,1% больных, до 38,5°С — у 57,1%, длительность лихорадки у 85,7% детей была в течение 1 суток. Умеренные проявления интоксикации были лишь в 28,6% случаев. При среднетяжелом течении ВО в 76,2% наблюдений длительность высыпаний была до 5 суток с распространенностью сыпи лишь в 35,7% в виде единичных элементов, а в 34,3% — в виде необильной и в 30,1% — обильной сыпи. Лихорадка до 37,5 °С имела место в 43,4%, выше — у 21% детей с сохранением ее до 3 суток в 46,9% случаев. Несмотря на выраженность клинических проявлений ВО при среднетяжелой степени тяжести, заболевание протекало в 95,1% случаев на фоне умеренных симптомов интоксикации. При тяжелой степени тяжести ВО в 66,7% случаев продолжительность высыпаний была до 5 суток, причем имели место в 55,6% наблюдений необильные, а в 44,4% — обильные высыпания с выраженной лихорадкой и наличием выраженных симптомов интоксикации в 55,6% случаев. Однако в 72,2% случаев температура сохранялась до 3 суток. При среднетяжелой степени тяжести ВО увеличение лимфатических узлов имело место в 4,9%, при тяжелом — в 38,9% наблюдений.
По данным литературы, на частоту развития неврологических осложнений ВО влияет преморбид-ный фон пациента, который был неблагоприятным в 80,1% случаев, причем преобладало отягощенное течение беременности: гестоз и акушерско-гинеко-логический анамнез — 58,6 и 64,3% соответственно. Лишь у 12,2% детей были документированы врожденные инфекционные заболевания, а в 25% — гипоксически-ишемическое поражение ЦНС в перинатальном периоде.
При осложненном течении ВО (п = 284) вне зависимости от возраста заболевание протекало преимущественно в виде средней (55,6%, п = 158) и тяжелой (43,7%, п = 124) степени тяжести. Это не является случайным, поскольку известно, что важной мишенью вирусной стратегии являются дендритные клетки (ДК), которые наиболее эффективно представляют антиген Т-лимфоцитам, обеспечивая развитие адаптивного иммунного ответа, и служат главным источником ИФН-о при вирусных инфекциях. При тяжелом течении VZV-инфекции имеет место изменение их количества и нарушение их функций в ходе врожденного противовирусного ответа, что может вести к снижению иммунного контроля латентной герпесвирусной инфекции с последующим развитием тяжелых осложнений [9]. В последние годы также обнаружено, что мишенью VZV, по-видимому, является и субпопуляция Т-клеток с инвариантным рецептором для антигена и маркерами естественных киллеров (ЕК) — ЕКТ, которая играет значительную роль в иммунной защите против различных вирусов [9, 19]. У пациентов с периодической реактивацией латентной VZV-инфекции обнаружено значительное снижение числа ЕКТ в крови, причем оставшиеся клетки этой популяции отличал повышенный уровень ингиби-торного рецептора CD158a, с дальнейшим его ростом в ходе обострения инфекции [23]. Значение этой популяции в иммунном ответе против VZV подтверждает сообщение о редком случае тяжелой диссеминированной VZV-инфекции, развившейся
у б-летнего мальчика после введения живой вакцины VZV [24]. В везикулах кожной сыпи был обнаружен вакцинный штамм VZV, но иммунологическое обследование не выявило у ребенка отклонений в количестве лейкоцитов, лимфоцитов, содержании иммуноглобулинов, компонентов комплемента СЗ, С4 и активности комплемента по СН50. Антитела к белкам и полисахаридным антигенам, а также к ВЭБ и ЦМВ тоже имелись. Пролиферативный ответ лимфоцитов на фитогемагглютинин и антигены VZV был в пределах нормы. Функции нейтрофилов и активность ЕК не были изменены. Только анализ числа и функций ЕКТ выявил уменьшение этой популяции и уникальное для данного ребенка нарушение экспрессии на ЕКТ неполиморфной антигенсвязы-вающей молекулы CDld, передающей сигнал к активации этих клеток. Этот случай показывает, что одной из причин повышенной чувствительности к VZV может быть нарушение механизма представления антигенов вируса клеткам субпопуляции ЕКТ в ходе врожденного иммунного ответа [9, 19].
В связи с высоким риском развития тяжелого, а также осложненного течения ветряной оспы у детей в мире велись разработки вакцины против ветряной оспы [2, 10]. Так, в 1971 г. в Японии из жидкости везикул 3-летнего мальчика по имени Ока был выделен штамм VVZVZV, из которого в 1974 г. профессор Мисиаки Такахаши в Институте Бикен (Исследовательский институт инфекционных заболеваний, Университет Осаки) создал первую в мире живую аттенуированную вакцину. Путем последовательного культивирования вируса в клетках легких эмбриона человека (11 пассажей при 34 °С, затем 12 пассажей при 37 °С) в фибро-бластах эмбриона морской свинки и в диплоидных клетках человека был получен вакцинный штамм. Методом секвенирования определили 9 отличий генов вакцинного и дикого штамма Ока, а дальнейшие исследования показали, что вакцинный вирус состоит по крайней мере из б различных клонов. Все вакцины против ветряной оспы, рекомендуемые в настоящее время Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) к применению, получены из родительского штамма Ока [25]. В 1984 г. была лицензирована вакцина Варилрикс (Varilrix — Oka-VGSK-термостабильная, фирмы SmithKIine RIT сейчас GlaxoSmithKline — GSK), в 1993 г. во Франции — вакцина Pasteur Merieux, в 1993 г. в США вакцина Варивакс (Oka/Merck — Varivax, фирмы Merck Sharp & Dohme). Сиквенс анализ выявил 36 нуклео-тидных различий между вакцинами Варилрикс и Варивакс. В дальнейшем в США и Европе были зарегистрированы и две четырехвалентные вакцины — корь-паротит-краснуха-ветряная оспа (одна из них, производства Merck Sharp & Dohme, применяется в рамках календаря прививок США).
Массовая вакцинопрофилактика ветряной оспы была рекомендована в Японии с 1986 г., в Республике Корея — с 1988 г., в США с 1995 г., а затем и в Европе. За прошедшие годы вакцина из штамма Ока была изучена во многих клинических исследованиях. Несмотря на генетические различия штаммов, все ветряночные вакцины демонстрируют сопоставимую эффективность и безопасность как у здоровых лиц, так и у группы высокого риска [25].
В первые же годы применения вакцины появились данные об эффективности иммунизации в течение первых 3 дней после контакта. Были вакцинированы 26 лиц, контактировавших с больными в 21 семье, ни у кого из вакцинированных заболе-
вание не развилось. В то время как у 19 невакци-нированных контактных лиц в течение 10-20 дней с момента контакта развивались типичные симптомы ветряной оспы. Более позднее исследование показало, вакцинация не позднее 3 дней с момента контакта с больным защищает от развития заболевания всех вакцинированных лиц. Эффективность иммунизации контактных в стационаре вакциной Ока была подтверждена и для детей с ослабленным иммунитетом (в том числе онкологических больных), при этом отмечалось, что нет необходимости в изоляции инфицированных лиц [26].
Эпидемиологическая эффективность вакцины хорошо изучена в странах с различным экономическим уровнем и разной организацией здравоохранения. В США однократная иммунизация детей позволила снизить заболеваемость этой инфекцией по сравнению с довакцинальным периодом (19941995 гг.) на 90%; число госпитализаций на 76- 88% (с 2,3 до 0,3 на 100 тыс. населения); летальных исходов на 66% (с 115 случаев в 1995 г. до 26 — в 2001 г.). В результате ограничения циркуляции возбудителя во всех возрастных группах наблюдалось уменьшение числа поликлинических визитов и госпитализаций, наибольший эффект был отмечен у детей в возрасте до 1 года, но и среди взрослых, которые не получали прививку, заболеваемость уменьшилась на 64%. С момента начала вакцино-профилактики почти в 4 раза сократились экономические затраты на борьбу с этой инфекцией. Однако по мере наблюдения за ранее привитыми у них стали регистрировать заболевания. При этом ветряная оспа у них характеризовалась субклиническим или легким течением. По данным трех исследований, проведенных в Японии, частота ветряной оспы у привитых составила 12,3% (341/2768), 11,1% (353/3151) и 6,2% (151/2454). При таком высоком уровне привитости среди вакцинированных детей в дошкольных учреждениях и школах начали регистрировать случаи инфекции. У привитых более 9 лет назад заболеваемость была выше, чем у привитых 5 лет и менее 1 года назад: соответственно 58,2 против 9,0 и 1,6 на 1000 привитых в год. Моделирование инфекционного процесса показало, что у 97% однократно вакцинированных индуцируется эффективный иммунный ответ, но он может утрачиваться (примерно у 3% в год), что при отсутствии естественной бустеризации создает условия для заболеваний ранее привитых. Примерно у 15% однократно вакцинированных детей существует риск развития «ветрянки прорыва» — заболевания при контакте с больным более чем через 42 дня после вакцинации. Течение заболевания у привитых существенно легче, оно протекает субклинически или в легкой форме, без повышения температуры или на фоне субфебрилитета, а продолжительность болезни значительно короче по сравнению с естественным течением у невакцинированных. Анализ случаев, связанных с заболеванием у привитых, снижение циркуляции дикого вируса привели к тому, что в США в календарь прививок была введена вторая прививка. Это оказалось эффективной для предупреждения тяжелых форм ветряной оспы в 100% и в 98% для любых форм, а титры антител сохранялись в течение 10 лет и были в 3,3 раза выше, чем после однократной прививки. Это определило появление рекомендации о двукратной вакцинации против ветряной оспы [25].
В РФ зарегистрирована и используется живая аттенуированная вакцина (Варилрикс), примене-
ние которой возможно с 12 месяцев, что подробно представлено в действующих санитарных правилах [4]. Данная вакцина предназначена для подкожного введения в область дельтовидной мышцы или переднебоковую область бедра. Для формирования длительного иммунитета рекомендовано плановое двукратное введение вакцины в дозе 0,5 мл с разницей не менее б недель. Экстренная профилактика включает в себя однократное введение одной дозы вакцины (0,5 мл) в течение первых 96 ч после контакта (предпочтительно втечение первых 72 ч). Пациенты из групп высокого риска (лица с острым лейкозом, пациенты с тяжелыми хроническими заболеваниями и пациенты, получающие терапию иммунодепрессантами и лучевую терапию) должны вакцинироваться в состоянии полной гематологической ремиссии. При этом необходимо удостовериться, что общее количество лимфоцитов составляет не менее 1200/мм3, а также отсутствуют симптомы, указывающие на недостаточность клеточного иммунитета. Если вакцинацию планируется провести в острой фазе лейкоза, необходимо прервать химиотерапию на срок, равный одной неделе до и одной неделе после вакцинации. Не следует проводить вакцинацию в периоды лучевой терапии. У пациентов, которым планируется произвести трансплантацию органа, курс вакцинации должен быть завершен за несколько недель до начала проведения терапии иммунодепрессантами. Пациентам групп высокого риска могут потребоваться дополнительные дозы вакцины. Решение о необходимости введения дополнительных доз вакцины принимает лечащий врач (иммуногематолог, онколог, трансплантолог). В некоторых случаях у 5-10% привитых возникают кратковременные реакции с 4 по 15 дни после прививки в виде повышения температуры, недомогания, редко сыпи, которые не идут ни в какое сравнение с самой болезнью [5, 26].
Таким образом, ветряная оспа в современных условиях представляет собой тяжелое инфекционное заболевание, характер течения которого определяется как особенностями самого вируса, его генотипами, так и состоянием макроорганизма, его преморбидным фоном. Быстрая генерализация вируса варицеллазостер, его цитопатический эффект, способность к пожизненной интратекальной перси-стенции, тропность к эндотелию сосудов с развитием васкулопатий делают это заболевание социально значимым. Наличие нормативно-правовой базы по профилактике ветряной оспы, а также вакцины против ветряной оспы, разрешенной к применению с 12-месячного возраста, включение ее в Национальный календарь прививок по эпидпоказаниям, высокая иммуногенность вакцины, ее безопасность и эффективность вселяют уверенность в наличии реального механизма влияния на заболеваемость, что подтверждено мировым опытом.
Скрипченко Е.Ю.
https://orcid.orc/0000-0002-8789-4750
Иванова Г1П1
http ://orcid.'org/0000-0003-1496-8576
Скрипченко H.B.
http://orcid.org/0000-0001-8927-3176
Вильниц A.A.
https://orcid.orc/0000-0001-7965-7002
Пульман Н.Ф.
http://orcid.org/0000-0003-1067-559x
Горелик Е.Ю.
http://orcid.org/0000-0002-3130-1717;
Астапова А.В.
http://orcid.org/0000-0003-4153-4319
ЛИТЕРАТУРА
1. https://www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/ burden/vpd/2 2_W Н 0_S u rve i I la nee VP D_2 2_Va iicella_Russian_Rl.pdf
2. https://www.rospotrebnadzor.ru/upload/iblDck/8e4/gosdoklad-za-2019_seb_29_05.pdf
3. Инфекционная заболеваемость а РФ в 2019-2020 гг. (информационный сборник). — М.: ФЦГСЭН МЗ РФ, 2020. — С. 12.
4. СанПИН 3.1.3525-18 «Профилактика ветряной оспы и опоясывающего лишая. — 2018. — С. 15.
5. Таточенко В.К. Вакцинация против ветряной оспы // Вопросы современной педиатрии. — 2009. — Т. 8, № 3. — С. 114-119.
6. Зверев В.В., Ганковская О.А., Панковская Л.В., Сомова О.Ю. То11-подобные рецепторы, распознающие лиганды вируса герпеса // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2009. - № 2. - С. 108-111.
7. Нагоев б.С., Камбачокова З.А. Интенсивность процессов ли-попероксидации и антиоксидантной защиты у бальных с рецидивирующей герпесвирусной инфекцией // Клиническая лабораторная диагностика. — 2012. — № 3. — С. 19-21.
8. Онищенко Г.Г. Некоторые итоги профилактики инфекционных заболеваний и основные направления организационных, профилактических и противоэпидемических мероприятий в начале третьего тысячелетия // Иммунология. — 2008. — Т. 29, № 2. — С. 97-105.
9. Скрипченко Е.Ю. Неврологические осложнения и прогноз их развития при ветряной оспе у детей: автореф. дис. ...канд. мед. наук. — СПб., 2013. — 23 с.
10. Лавров В.Ф., Свитич О.А., Казанова А.С., Кин кульки на А.Р., Зверев В.В. Van се 11а zoster — вирусная инфекция: иммунитет, диагностика и моделирование invivo // Журнал микробиологии. — 2019. - № 4. - С. 82-89.
11. Скрипченко H.B., Команцев В.Н. Инфекционные заболевания периферической нервной системы у детей: руководство для врачей. — М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2006. — 560 с.
12. Скрипченко H.B., Команцев B.H., Пульман Н.Ф., Мурина Е.А. Полиморфизм инфекционных невропатий у детей // Инфекционные болезни. — 2010. — Т. 8, прил. 1. — С. 294.
13. Скрипченко H.B., Иванова Г.П., Команцев B.H., Савина М.В. Современные особенности ветряночных энцефалитов у детей // Инфекционные болезни. — 2009. — № 1 (4). — С. 36-43.
14. Nikkels A. Absense of intercellular adhesion molecules
1 expression in varicella-zoster virus-infected keratinocytes during herpes zoster: another immune evasion strategy? / A.Nikkels, C.Sadzot-Delvaux, G.Pierard // Am. J. Dermatopathol. — 2004. — Vol. 26 (1). - P. 27-32.
15. Деконенко Е.П. Актуальные проблемы нейроинфекций // Неврологический журнал. — 2000. — № 2. — С. 4-7.
16. Скрипченко Е.Ю. Клинико-патогенетические детерминанты дифференциальной диагностики энцефалитов, диссеминирован-ных энцефаломиелитов и рассеянного склероза у детей: автореф. дис. ...докт. мед. наук. — СПб, 2019. — 43 с.
17. Иванова Г.П. Лейкоэнцефалиты удетей (дифференциально-диагностические, патогенетические и терапевтические аспекты): автореф. дис. ...докт. мед. наук. — СПб.: НИИДИ ФМБА, 2012. — 44 с.
18. Wang J. et al. Varicella-zoster virus activates inflammatory cytokines in human monocytes and macrophages via Toll-like receptor
2 // J. Virol. - 2005. - Vol. 79 (20). - P. 12658-12666.
19. Железникова Г.Ф. Инфекция и иммунитет: стратегии обеих сторон // Медицинская иммунология. — 2006. — N? 8 (5-6). — С. 597-614.
20. Сорокина М.Н., Скрипченко М.Н. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей: руководство для врачей. — М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004. — 416 с.
21. Зайцев Г.Н. Математический анализ биологических данных. — М.: Наука, 1991. — 183 с.
22. Adriana Wei m berg et al. Van eel la-Zoster virus-specific immune responses to herpes Zoster in Elderly participants in a trial of a clinically effective Zoster vaccine // J. Infections Dis. — 2009. — Vol. 200. - P. 1068-1077.
23. Novakova L. Low numbers and altered phenotype of invariant natural killer T cells in recurrent van eel la-zoster virus infection / L. Novakova, A. Lehuen, 3. Novak // Cell. Immunol. — 2011. — Vol. 269 (2). - P. 78-81.
24. Banovic T. et al. Disseminated varicella infection caused by varicella vaccine strain in a child with low invariant natural killer T cells and diminished CDld expression // J. Infect. Dis. — 2011. — Vol. 204 (12). - P. 1893-1901.
25. https://www.who.int/immunization/vancella_RUS.pdf?ua = l
26. https://gskpro.com/content/dam/global/hcpportal/ ru_RU/varilrix/pdf/varilrix_pil_var_8_gds_v012_2018_12_ll_ aw_2019_02_23.pdf
