Научная статья на тему 'Современный подход к антигипертензивной терапии'

Современный подход к антигипертензивной терапии Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

CC BY
445
68
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Область наук
Ключевые слова
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ / HYPERTENSION / РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВАЯ СИСТЕМА / RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERONE SYSTEM / БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II (САРТАНЫ) / ANGIOTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS (SARTANS)

Аннотация научной статьи по наукам о здоровье, автор научной работы — Кузнецова М.В.

В статье представлен анализ эффективности блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Current approach to antihypertensive therapy

The article reviews the efficacy of angiotensin II receptor blockers in the treatment of hypertension.

Текст научной работы на тему «Современный подход к антигипертензивной терапии»



медицинским совет 2015 | № 12

М.В. КУЗНЕЦОВА, к.м.н., Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава России, Москва

СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД

К АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

В статье представлен анализ эффективности блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии.

Ключевые слова:

артериальная гипертензия ренин-ангиотензин-альдостероновая система блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны)

Артериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено как широким распространением данного заболевания (по некоторым данным, каждый четвертый житель нашей планеты от 15 до 64 лет страдает от повышенного артериального давления), так и тем, что АГ является важней-

Рисунок 1. Основные причины смерти в мире в 2011 г.

Сравнение ведущих причин смерти (2000-2011 гг.)

ИБС

Инсульт

Респираторные инфекции ХОБЛ Диарея ВИЧ/СПИД Рак легких, трахеи, бронхов Недоношенность Сахарный диабет ДТП Туберкулез

□ 2011 □ 2000

0 2 4 6 8

Количество смертельных случаев (млн)

Информационный бюллетень N°310, июль 2013 г. // Всемирная организация здравоохранения [электронный ресурс], 27 февраля 2014 г. URL: http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs310/ru/

Рисунок 2. Смертность от инсульта на 100 тыс. населения в год в разных странах мира

шим фактором риска в развитии основных сердечнососудистых осложнений - инфарктов и инсультов, приводящих к длительной потере трудоспособности, инвалидности и летальному исходу (рис. 1). Согласно статистике, в среднем возрасте (50-59 лет) гипертоники умирают от заболеваний сердца и сосудов в 2-3 раза чаще, чем больные с нормальным давлением. Если же они курят или страдают избыточным весом, то смертность возрастает более чем в 6 раз. По данным НИИ неврологии РАМН, у 78,2% больных, перенесших инсульт, ранее наблюдалось стойкое повышенное артериального давления (рис. 2).

Прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний связано с нарастанием активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которое проявляется увеличением содержания в крови и тканях ее главного пептида - ангиотензина II

По материалам обследования, проведенного в рамках целевой федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации», осведомленность больных АГ о наличии у них заболевания составляет 83,9-87,1%. Принимают гипотензивные препараты 69,5% больных АГ, из них эффективно лечатся 27,3%, а контролируют АД на целевом уровне 23,2% пациентов. В то же время снижение систолического АД даже на 2 мм рт. ст. связано с уменьшением смертности от ишемической болезни сердца на 7% и от мозгового инсульта - на 10%.

Прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний связано с нарастанием активности ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (РААС). Хроническая активация РААС проявляется увеличением содержания в крови и тканях ее главного пептида - ангиотензина II. Ангиотензин воздействует на рецепторы 1 и 2 типов. Большинство влияний, связанных с активацией РААС, функциональных и структурных изменений в сердце, сосудах и почках обусловлено влиянием ангиотензина II на ангиотензин-1-рецепторы (рис. 3,4).

Блокаторы рецепторов ангиотензина II - один из современных классов антигипертензивных препаратов. Первые их представители были синтезированы в начале 90-х гг. XX столетия и к настоящему времени заняли прочные позиции в рекомендациях по лечению АГ (рис. 5). Одним из представителей этой группы является канде-сартан. Высокая антигипертензивная эффективность кан-

медицинский ^^^ совет 2015 | № 12

Рисунок 3. Прямые и опосредованные эффекты ангиотензина II, ведущие к повреждению органов

Ангиотензин II

ATj-рецептор

I Скорости клубочковой фильтрации Протеинурия/альбуминурия Гломерулосклероз Т Высвобождения альдостерона

Гипертрофия левого желудочка Фиброз

Ремоделирование Апоптоз

Вазоконстрикция Гипертрофия сосудов Эндотелиальная дисфункция Атеросклероз

ХПН

ХСН

Инфаркт

миокарда

Аритмия

Инсульт Гипертензия

Смерть

десартана, по всей вероятности, связана с особенностями связывания кандесартана с рецепторами ангиотензина II. В отличие от других молекул сартанов (лозартана, валсар-тана) кандесартан имеет наибольшее количество точек связывания с АТ1-рецептором. Кандесартан конкурентно взаимодействует с АТ1-рецептором и медленно диссоциирует из связи с рецептором. Избыток ангиотензина II не может вытеснить кандесартан из связи с АТ1-рецепт-орами. Это дает основание предполагать, что кандесартан, в отличие от лозартана и эпросартана, вызывает необратимую (непреодолимую) блокаду АТ1-рецепторов. Медленная диссоциация кандесартана из связи с рецепторами способствует его накоплению в среде и повторному связыванию с АТ1-рецепторами.

Исследование в условиях in vitro показали, что сродство кандесартана к рецептору в 80 раз выше, чем у лозартана, и в 10 раз выше, чем у активного метаболита лозартана EXP 3174.

В Рекомендациях по лечению артериальной гипертен-зии сказано, что: «Оптимальным является 24-часовая

Рисунок 4. Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ1-рецепторами

■вазоконстрикция ■ атеросклероз

1 гипертрофия левого желудочка > аритмии

1 задержка солеи и воды 1 гломерулосклероз

1 инсульт > деменция

активность препарата при однократном приеме. При этом к концу 24-часового интервала активность препарата не должна быть ниже 50% от максимальной».

«Более предпочтительны препараты с длительностью действия, превышающей 24 часа, поскольку многие пациенты непреднамеренно пропускают прием по крайней мере 1 дозы препарата в неделю».

Длительный антигипертензивный эффект кандесартана продемонстрирован в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом сравнительном исследовании У Lacourciere, в котором оценивалась антигипер-тензивная эффективность и безопасность кандесартана и лозартана у 268 пациентов с эссенциальной АГ легкой и средней степени. В ходе эксперимента пациенты были разделены на три группы сравнения, получавшие 8-16 мг/сут кандесартана, 50-100 мг/сут лозартана и плацебо в течение 8 нед. наблюдения. АД оценивалось через каждые 36 и 48 ч после приема последней дозы препарата. В ходе исследования были сделаны выводы, что через 8 нед. терапии снижение систолического и диастолическо-

Рисунок 5. Частота назначения антагонистов рецепторов ангиотензина

Частота назначения АРА увеличилась в 15 раз за последние 5 лет

(исследование ПИФАГОР II, 2002-2003 гг., опрос 3 798 пациентов ПИФАГОР III, 2008 г., опрос 3 030 пациентов)

Классы препаратов ПИФАГОР II ПИФАГОР III

Ингибиторы АПФ 72,6 68, 7

Бета-блокаторы 33,8 41,9

Диуретики 31,9 40,8

Антагонисты кальция 22,8 27,7

АРА 0,4 6,3

Альфа-блокаторы 13 6,0

Препараты центрального действия 14 0,4

медицинский ^^^ совет 2015 | № 12

Рисунок 6. Метаанализ, основанный на результатах отчетов по применению новых лекарственных препаратов, США

Снижение диастолического АД (мм рт. ст.)

1-1-1-:—

0 25

0 80 0 75

0 4

50 160 150 8

. Лозартан Валсартан Ирбесартан Кандесартан

-1-1-1-г-

100 мг 320 мг 300 мг 16 мг

Рисунок 7. Более высокая переносимость кандесартана по сравнению с эналаприлом

го АД в группе кандесартана (16 мг) почти в 2 раза превышало снижение этих показателей в группе лозартана (100 мг). Кандесартан в дозе 16 мг вызывал более выраженное снижение АД в течение 23-го и 24-го часа после приема дозы, чем лозартан в дозе 100 мг. В случае пропущенной дозы кандесартан проявлял антигипертензив-ный эффект не менее 36 ч.

В двойном слепом исследовании CANDLE также сравнивали эффективность и переносимость кандесартана и лозартана. Было включено 334 больных с АГ с диастоли-ческим АД (ДАД) 94-114 мм рт.ст. В течение 8 нед. пациенты получали кандесартан в дозе 8-16 мг в сутки, лозартан 50 мг или плацебо. В результате исследования кандесартан по гипотензивному эффекту превосходил лозартан (3,7 мм рт. ст.). Доля больных, у которых ДАД нормализовалось или снизилось, у кандесартана на 64% выше, чем у лозартана, побочные эффекты у кандесартана - в 1,9% случаев, у лозартана - в 6,5% случаев.

Специалистами FDA были подготовлены соответствующие отчеты об оценке четырех первых антагонистов рецепторов ангиотензина II 1-го типа (лозартана, валсар-тана, ирбесартана и кандесартана). С учетом этих данных было проведено исследование зависимости гипотензивного эффекта указанных препаратов от их дозы. В это исследование были включены доступные данные из всех рандомизированных двойных слепых плацебо-контроли-руемых исследований с параллельными группами, в кото-

рых участвовали взрослые пациенты мужского и женского пола с преимущественно диастолической артериальной гипертензией легкой или средней степени тяжести (рис. 6).

Это исследование показало, что по сравнению с вал-сартаном кандесартан значительно эффективнее снижает ДАД. Кроме этого, полученные данные подтверждают результаты предыдущих прямых сравнений препаратов, которые показали, что кандесартан в рекомендованных дозах оказывает более выраженное гипотензивное действие, чем лозартан. Следовательно, антагонисты рецепторов ангиотензина II 1-го типа отличаются по эффективности друг от друга. Учитывая насколько важно достижение и поддержание нормального артериального давления, эти различия следует принимать во внимание при выборе препаратов данного класса для пациентов с артериальной гипертензией.

У многих больных применение ряда групп гипотензивных препаратов ограничивается за счет возникновения побочных эффектов, особенно сухого кашля при приеме ингибиторов АПФ. Например, в исследовании STOP-Hypertension-2 около 30% больных сообщили о развитии кашля как о побочном эффекте применения ингибиторов АПФ (рис. 7).

Антагонисты рецепторов ангиотензина II 1-го типа отличаются по эффективности друг от друга. Учитывая, насколько важно достижение и поддержание нормального артериального давления, эти различия следует принимать во внимание при выборе препаратов данного класса для пациентов с артериальной гипертензией

В данном сравнительном рандомизированном двойном слепом исследовании проводили оценку эффективности и переносимости терапии кандесартаном в дозах 8-16 мг и амлодипином в дозах 5-10 мг у пациентов с легкой и умеренной степенью АГ (рис. 8). Препараты показали сопоставимую эффективность, однако в группе амлодипина отмечалось статистически значимое большее количество побочных эффектов (преимущественно периферические отеки голеней) и достоверно больше пациентов должны были отменить терапию из-за развития побочных эффектов (6%) по сравнению с пациентами на терапии кандесартаном (1%).

При анализе Шведского регистра пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) 2000-2009 гг. (n = 5 139) по оценке влияния кандесартана и лозартана на общую смертность через год применения препаратов было установлено, что выживаемость пациентов, принимавших кандесартан (n = 2 639), составляла 90%, в то время как в группе принимавших лозартан (n = 2 500) -83%. Пятилетняя выживаемость составила 61% в группе кандесартана и 44% - в группе лозартана (p < 0,001). Таким образом, кандесартан продемонстрировал лучшую выживаемость у пациентов ХСН.

медицинский совет 2015 | № 12

Рисунок 8. Сравнение переносимости кандесартана и амлодипина

□ Частота ПЭ (р = 0,03)

□ Выбывание из-за ПЭ (p =

0,009)

30 -

ö* 25 -

X

-û н 20 -

л о 15 -

Ю

о л 10 -

■s 5

Т —

0

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

28%

20%

1%

6%

Кандесартан 8 мг

Амлодипин 6 мл

Рисунок 9. Результаты исследования SCOPE

Кандесартан достоверно снижает риск несмертельных инсультов по сравнению со стандартной терапией

Первичная Несмертельный Любой конечная точка инсульт инсульт

и ш ■

-10,9°%

95°% ДИ - от -6,0 до -25,1 p = 0,19

о -30 L

-27,8%

95% ДИ от 1,3 до 47,2 p = 0,04

95% ДИ от -0,7 до 42,1 p = 0,056

В рандомизированном двойном слепом исследовании SCOPE участвовали 4 937 пожилых людей с АГ, которые наблюдались в течение 3-5 лет. Включались мужчины и женщины в возрасте 70-89 лет, получавшие либо не получавшие антигипертензивную терапию. Предшествующая антигипертензивная терапия сводилась к гидрохлоро-тиазиду в дозе 12,5 мг/сут, САД 160-179 мм рт. ст. и/или ДАД 90-99 мм рт. ст. Исследование проводилось в 527 центрах в 15 странах мира. Сравнивались группы кандесартана и контрольной группы, в которой пациенты получали антигипертензивную терапию. В результате исследования получили: существенное снижение АД в обеих группах, незначимое снижение комбинированного показателя сердечно-сосудистой смертности, частоты развития несмертельного инсульта и несмертельного инфаркта миокарда на 11% в группе кандесартана (p = 0,19), незначимое снижение риска любого инсульта на 24% в группе кандесартана, значимое снижение риска несмертельного инсульта в группе кандесартана, значимое снижение риска смертельного и несмертельного инсульта на 42% у пациентов с изолированной систолической АГ в группе кандесартана (рис. 9).

Таким образом, кандесартан имеет ряд фармакокине-тических особенностей. Кандесартан прочно связывается с АТ1-рецепторами и медленно диссоциирует из образовавшейся связи с ними. Этим, по всей видимости, можно объяснить выраженное и длительное антигипертензив-ное действие в течение 36 ч даже в случае пропущенной дозы. Благодаря ряду исследований доказано несомненное преимущество кандесартана в сравнении с препаратами других групп в плане развития побочных эффектов, наряду с сохранением стойкого гипотензивного эффекта и снижением риска такого грозного сосудистого осложнения, как инсульт.

ЛИТЕРАТУРА

1. Рекомендации ESH/ESC 2013 года по лечению артериальной гипертензии.

2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии, 2012, 3: 5-26.

3. Шальнова С., Кукушкин С., Маношкина Е., Тимофеева Т. Артериальная гипертензия и приверженность терапии. Врач, 2009, 12: 39-42.

4. Леонова М.В. Системные гипертензии, 2010, 2.

5. Белоусов Ю.Б., Шляхто Е.В. Качественная клиническая практика, 2004; 1: 1-26.

6. Lewington S, Clarke R, Oizibash N et al. Lancet, 2002, 360: 1903-1913.

7. Vauquelin G, Fierens FLP, Verhelijen I et al. JRAAS, 2001, 2(1): 24-31.

8. Linger T. Blood Pressure, 2000, 9: Suppl 1:14-18.

9. Van Liefde L et al. Molecular and Endocrinology, 2009; 302:237-243.

10. Y. Lacourcier et al. Am J Hypertebs, 1999, 12: 1181-1187.

11. Maria Eklind-Cervenka. JAMA, 2011, 305(2): 175-182.

12. Elmfeldt et al, Blood press., 2002, 11: 293-301.

13. Himmelmann A. Blood Pressure, 2001, 10: 43-51; Arakawa K, et al. Rinso lyaki 1996; 12(12): 2613-61.

14. Imbs J-L, et al. Int J Clin Pract, 2005, 59: 78-84.

15. Lithell H, et al. J Hypertens, 2003, 21: 875-886.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.