Современный подход к антигипертензивной терапии Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»



медицинским совет 2015 | № 12

М.В. КУЗНЕЦОВА, к.м.н., Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава России, Москва

СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД

К АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

В статье представлен анализ эффективности блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии.

Ключевые слова:

артериальная гипертензия ренин-ангиотензин-альдостероновая система блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны)

Артериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено как широким распространением данного заболевания (по некоторым данным, каждый четвертый житель нашей планеты от 15 до 64 лет страдает от повышенного артериального давления), так и тем, что АГ является важней-

Рисунок 1. Основные причины смерти в мире в 2011 г.

Сравнение ведущих причин смерти (2000-2011 гг.)

ИБС

Инсульт

Респираторные инфекции ХОБЛ Диарея ВИЧ/СПИД Рак легких, трахеи, бронхов Недоношенность Сахарный диабет ДТП Туберкулез

1Г

1Г

□ 2011 □ 2000

1Г

0 2 4 6 8

Количество смертельных случаев (млн)

Информационный бюллетень N°310, июль 2013 г. // Всемирная организация здравоохранения [электронный ресурс], 27 февраля 2014 г. URL: http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs310/ru/

Рисунок 2. Смертность от инсульта на 100 тыс. населения в год в разных странах мира

шим фактором риска в развитии основных сердечнососудистых осложнений - инфарктов и инсультов, приводящих к длительной потере трудоспособности, инвалидности и летальному исходу (рис. 1). Согласно статистике, в среднем возрасте (50-59 лет) гипертоники умирают от заболеваний сердца и сосудов в 2-3 раза чаще, чем больные с нормальным давлением. Если же они курят или страдают избыточным весом, то смертность возрастает более чем в 6 раз. По данным НИИ неврологии РАМН, у 78,2% больных, перенесших инсульт, ранее наблюдалось стойкое повышенное артериального давления (рис. 2).

Прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний связано с нарастанием активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которое проявляется увеличением содержания в крови и тканях ее главного пептида - ангиотензина II

По материалам обследования, проведенного в рамках целевой федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации», осведомленность больных АГ о наличии у них заболевания составляет 83,9-87,1%. Принимают гипотензивные препараты 69,5% больных АГ, из них эффективно лечатся 27,3%, а контролируют АД на целевом уровне 23,2% пациентов. В то же время снижение систолического АД даже на 2 мм рт. ст. связано с уменьшением смертности от ишемической болезни сердца на 7% и от мозгового инсульта - на 10%.

Прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний связано с нарастанием активности ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (РААС). Хроническая активация РААС проявляется увеличением содержания в крови и тканях ее главного пептида - ангиотензина II. Ангиотензин воздействует на рецепторы 1 и 2 типов. Большинство влияний, связанных с активацией РААС, функциональных и структурных изменений в сердце, сосудах и почках обусловлено влиянием ангиотензина II на ангиотензин-1-рецепторы (рис. 3,4).

Блокаторы рецепторов ангиотензина II - один из современных классов антигипертензивных препаратов. Первые их представители были синтезированы в начале 90-х гг. XX столетия и к настоящему времени заняли прочные позиции в рекомендациях по лечению АГ (рис. 5). Одним из представителей этой группы является канде-сартан. Высокая антигипертензивная эффективность кан-

медицинский ^^^ совет 2015 | № 12

Рисунок 3. Прямые и опосредованные эффекты ангиотензина II, ведущие к повреждению органов

Ангиотензин II

ATj-рецептор

I Скорости клубочковой фильтрации Протеинурия/альбуминурия Гломерулосклероз Т Высвобождения альдостерона

Гипертрофия левого желудочка Фиброз

Ремоделирование Апоптоз

Вазоконстрикция Гипертрофия сосудов Эндотелиальная дисфункция Атеросклероз

ХПН

ХСН

Инфаркт

миокарда

Аритмия

Инсульт Гипертензия

Смерть

десартана, по всей вероятности, связана с особенностями связывания кандесартана с рецепторами ангиотензина II. В отличие от других молекул сартанов (лозартана, валсар-тана) кандесартан имеет наибольшее количество точек связывания с АТ1-рецептором. Кандесартан конкурентно взаимодействует с АТ1-рецептором и медленно диссоциирует из связи с рецептором. Избыток ангиотензина II не может вытеснить кандесартан из связи с АТ1-рецепт-орами. Это дает основание предполагать, что кандесартан, в отличие от лозартана и эпросартана, вызывает необратимую (непреодолимую) блокаду АТ1-рецепторов. Медленная диссоциация кандесартана из связи с рецепторами способствует его накоплению в среде и повторному связыванию с АТ1-рецепторами.

Исследование в условиях in vitro показали, что сродство кандесартана к рецептору в 80 раз выше, чем у лозартана, и в 10 раз выше, чем у активного метаболита лозартана EXP 3174.

В Рекомендациях по лечению артериальной гипертен-зии сказано, что: «Оптимальным является 24-часовая

Рисунок 4. Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ1-рецепторами

■вазоконстрикция ■ атеросклероз

1 гипертрофия левого желудочка > аритмии

1 задержка солеи и воды 1 гломерулосклероз

1 инсульт > деменция

активность препарата при однократном приеме. При этом к концу 24-часового интервала активность препарата не должна быть ниже 50% от максимальной».

«Более предпочтительны препараты с длительностью действия, превышающей 24 часа, поскольку многие пациенты непреднамеренно пропускают прием по крайней мере 1 дозы препарата в неделю».

Длительный антигипертензивный эффект кандесартана продемонстрирован в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом сравнительном исследовании У Lacourciere, в котором оценивалась антигипер-тензивная эффективность и безопасность кандесартана и лозартана у 268 пациентов с эссенциальной АГ легкой и средней степени. В ходе эксперимента пациенты были разделены на три группы сравнения, получавшие 8-16 мг/сут кандесартана, 50-100 мг/сут лозартана и плацебо в течение 8 нед. наблюдения. АД оценивалось через каждые 36 и 48 ч после приема последней дозы препарата. В ходе исследования были сделаны выводы, что через 8 нед. терапии снижение систолического и диастолическо-

Рисунок 5. Частота назначения антагонистов рецепторов ангиотензина

Частота назначения АРА увеличилась в 15 раз за последние 5 лет

(исследование ПИФАГОР II, 2002-2003 гг., опрос 3 798 пациентов ПИФАГОР III, 2008 г., опрос 3 030 пациентов)

Классы препаратов ПИФАГОР II ПИФАГОР III

Ингибиторы АПФ 72,6 68, 7

Бета-блокаторы 33,8 41,9

Диуретики 31,9 40,8

Антагонисты кальция 22,8 27,7

АРА 0,4 6,3

Альфа-блокаторы 13 6,0

Препараты центрального действия 14 0,4

медицинский ^^^ совет 2015 | № 12

Рисунок 6. Метаанализ, основанный на результатах отчетов по применению новых лекарственных препаратов, США

Снижение диастолического АД (мм рт. ст.)

1-1-1-:—

0 25

0 80 0 75

0 4

50 160 150 8

. Лозартан Валсартан Ирбесартан Кандесартан

-1-1-1-г-

100 мг 320 мг 300 мг 16 мг

Рисунок 7. Более высокая переносимость кандесартана по сравнению с эналаприлом

го АД в группе кандесартана (16 мг) почти в 2 раза превышало снижение этих показателей в группе лозартана (100 мг). Кандесартан в дозе 16 мг вызывал более выраженное снижение АД в течение 23-го и 24-го часа после приема дозы, чем лозартан в дозе 100 мг. В случае пропущенной дозы кандесартан проявлял антигипертензив-ный эффект не менее 36 ч.

В двойном слепом исследовании CANDLE также сравнивали эффективность и переносимость кандесартана и лозартана. Было включено 334 больных с АГ с диастоли-ческим АД (ДАД) 94-114 мм рт.ст. В течение 8 нед. пациенты получали кандесартан в дозе 8-16 мг в сутки, лозартан 50 мг или плацебо. В результате исследования кандесартан по гипотензивному эффекту превосходил лозартан (3,7 мм рт. ст.). Доля больных, у которых ДАД нормализовалось или снизилось, у кандесартана на 64% выше, чем у лозартана, побочные эффекты у кандесартана - в 1,9% случаев, у лозартана - в 6,5% случаев.

Специалистами FDA были подготовлены соответствующие отчеты об оценке четырех первых антагонистов рецепторов ангиотензина II 1-го типа (лозартана, валсар-тана, ирбесартана и кандесартана). С учетом этих данных было проведено исследование зависимости гипотензивного эффекта указанных препаратов от их дозы. В это исследование были включены доступные данные из всех рандомизированных двойных слепых плацебо-контроли-руемых исследований с параллельными группами, в кото-

рых участвовали взрослые пациенты мужского и женского пола с преимущественно диастолической артериальной гипертензией легкой или средней степени тяжести (рис. 6).

Это исследование показало, что по сравнению с вал-сартаном кандесартан значительно эффективнее снижает ДАД. Кроме этого, полученные данные подтверждают результаты предыдущих прямых сравнений препаратов, которые показали, что кандесартан в рекомендованных дозах оказывает более выраженное гипотензивное действие, чем лозартан. Следовательно, антагонисты рецепторов ангиотензина II 1-го типа отличаются по эффективности друг от друга. Учитывая насколько важно достижение и поддержание нормального артериального давления, эти различия следует принимать во внимание при выборе препаратов данного класса для пациентов с артериальной гипертензией.

У многих больных применение ряда групп гипотензивных препаратов ограничивается за счет возникновения побочных эффектов, особенно сухого кашля при приеме ингибиторов АПФ. Например, в исследовании STOP-Hypertension-2 около 30% больных сообщили о развитии кашля как о побочном эффекте применения ингибиторов АПФ (рис. 7).

Антагонисты рецепторов ангиотензина II 1-го типа отличаются по эффективности друг от друга. Учитывая, насколько важно достижение и поддержание нормального артериального давления, эти различия следует принимать во внимание при выборе препаратов данного класса для пациентов с артериальной гипертензией

В данном сравнительном рандомизированном двойном слепом исследовании проводили оценку эффективности и переносимости терапии кандесартаном в дозах 8-16 мг и амлодипином в дозах 5-10 мг у пациентов с легкой и умеренной степенью АГ (рис. 8). Препараты показали сопоставимую эффективность, однако в группе амлодипина отмечалось статистически значимое большее количество побочных эффектов (преимущественно периферические отеки голеней) и достоверно больше пациентов должны были отменить терапию из-за развития побочных эффектов (6%) по сравнению с пациентами на терапии кандесартаном (1%).

При анализе Шведского регистра пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) 2000-2009 гг. (n = 5 139) по оценке влияния кандесартана и лозартана на общую смертность через год применения препаратов было установлено, что выживаемость пациентов, принимавших кандесартан (n = 2 639), составляла 90%, в то время как в группе принимавших лозартан (n = 2 500) -83%. Пятилетняя выживаемость составила 61% в группе кандесартана и 44% - в группе лозартана (p < 0,001). Таким образом, кандесартан продемонстрировал лучшую выживаемость у пациентов ХСН.

медицинский совет 2015 | № 12

Рисунок 8. Сравнение переносимости кандесартана и амлодипина

□ Частота ПЭ (р = 0,03)

□ Выбывание из-за ПЭ (p =

0,009)

30 -

ö* 25 -

X

-û н 20 -

-û

л о 15 -

Ю

о л 10 -

■s 5

Т —

0

28%

20%

1%

6%

Кандесартан 8 мг

Амлодипин 6 мл

Рисунок 9. Результаты исследования SCOPE

Кандесартан достоверно снижает риск несмертельных инсультов по сравнению со стандартной терапией

Первичная Несмертельный Любой конечная точка инсульт инсульт

и ш ■

-10,9°%

95°% ДИ - от -6,0 до -25,1 p = 0,19

о -30 L

-27,8%

95% ДИ от 1,3 до 47,2 p = 0,04

95% ДИ от -0,7 до 42,1 p = 0,056

В рандомизированном двойном слепом исследовании SCOPE участвовали 4 937 пожилых людей с АГ, которые наблюдались в течение 3-5 лет. Включались мужчины и женщины в возрасте 70-89 лет, получавшие либо не получавшие антигипертензивную терапию. Предшествующая антигипертензивная терапия сводилась к гидрохлоро-тиазиду в дозе 12,5 мг/сут, САД 160-179 мм рт. ст. и/или ДАД 90-99 мм рт. ст. Исследование проводилось в 527 центрах в 15 странах мира. Сравнивались группы кандесартана и контрольной группы, в которой пациенты получали антигипертензивную терапию. В результате исследования получили: существенное снижение АД в обеих группах, незначимое снижение комбинированного показателя сердечно-сосудистой смертности, частоты развития несмертельного инсульта и несмертельного инфаркта миокарда на 11% в группе кандесартана (p = 0,19), незначимое снижение риска любого инсульта на 24% в группе кандесартана, значимое снижение риска несмертельного инсульта в группе кандесартана, значимое снижение риска смертельного и несмертельного инсульта на 42% у пациентов с изолированной систолической АГ в группе кандесартана (рис. 9).

Таким образом, кандесартан имеет ряд фармакокине-тических особенностей. Кандесартан прочно связывается с АТ1-рецепторами и медленно диссоциирует из образовавшейся связи с ними. Этим, по всей видимости, можно объяснить выраженное и длительное антигипертензив-ное действие в течение 36 ч даже в случае пропущенной дозы. Благодаря ряду исследований доказано несомненное преимущество кандесартана в сравнении с препаратами других групп в плане развития побочных эффектов, наряду с сохранением стойкого гипотензивного эффекта и снижением риска такого грозного сосудистого осложнения, как инсульт.

ЛИТЕРАТУРА

1. Рекомендации ESH/ESC 2013 года по лечению артериальной гипертензии.

2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии, 2012, 3: 5-26.

3. Шальнова С., Кукушкин С., Маношкина Е., Тимофеева Т. Артериальная гипертензия и приверженность терапии. Врач, 2009, 12: 39-42.

4. Леонова М.В. Системные гипертензии, 2010, 2.

5. Белоусов Ю.Б., Шляхто Е.В. Качественная клиническая практика, 2004; 1: 1-26.

6. Lewington S, Clarke R, Oizibash N et al. Lancet, 2002, 360: 1903-1913.

7. Vauquelin G, Fierens FLP, Verhelijen I et al. JRAAS, 2001, 2(1): 24-31.

8. Linger T. Blood Pressure, 2000, 9: Suppl 1:14-18.

9. Van Liefde L et al. Molecular and Endocrinology, 2009; 302:237-243.

10. Y. Lacourcier et al. Am J Hypertebs, 1999, 12: 1181-1187.

11. Maria Eklind-Cervenka. JAMA, 2011, 305(2): 175-182.

12. Elmfeldt et al, Blood press., 2002, 11: 293-301.

13. Himmelmann A. Blood Pressure, 2001, 10: 43-51; Arakawa K, et al. Rinso lyaki 1996; 12(12): 2613-61.

14. Imbs J-L, et al. Int J Clin Pract, 2005, 59: 78-84.

15. Lithell H, et al. J Hypertens, 2003, 21: 875-886.