CC BY
145
УДК 616.12-008.331.1:616.379-008.64]-08:615.225.2: 577.175.852
О.А. Журавлева, О.А. Кошельская
E-mail: olgazh.cardio@mail.ru
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
ГУ СО РАМН НИИ кардиологии, г Томск
Распространенность артериальной гипертонии (АГ) у больных сахарным диабетом (СД) типа 2 в зависимости от этнической принадлежности и воз-
раста составляет от 30-50 до 60-90%, что в 1,5-2 раза выше, чем в недиабетической популяции [1]. Сочетание АГ и СД ассоциируется с возрастанием сердечно-сосудистой смертности в 5-7 раз [2]. Этой сочетанной патологии сопутствует раннее развитие атеросклероза, ишемической болезни сердца и их осложнений, высокая частота сосудистых катастроф, частое выявление случаев сердечной недостаточности и нарушений функции почек. Вследствие этого ассоциированная с СД артериальная гипертония независимо от степени рассматривается как состояние высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска и уже со «старта» требует назначения антигипертензивной терапии с целью коррекции поражения органов-мишеней и профилактики тяжелых сердечно-сосудистых осложнений.
Несмотря на постоянное обновление сведений относительно эффектов антигипертензивной терапии на прогноз больных СД по результатам крупных
рандомизированных исследований, эта тема не становится менее актуальной. К наиболее интенсивно изучаемым и обсуждаемым проблемам лечения больных СД относятся дискуссии по поводу оптимальной антигипертензивной терапии первого ряда, рациональных схем комбинированного лечения АГ у больных СД, органопротективного потенциала и влияния на качество метаболического контроля различных классов и комбинаций антигипертензивных препаратов.
Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что кардиоваскулярный прогноз у больных СД может быть улучшен приблизительно в равной мере на фоне терапии ингибиторами АПФ (ИАПФ) [3-6], антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА11) [7-8], антагонистами кальция (АК) [9] и бета-адреноблокаторами (БАБ) [10-11]. Согласно последним европейским и национальным рекомендациям по управлению АГ, препаратами первого выбора для контроля артериального давления (АД) у пациентов с СД являются АРА II и ИАПФ, что определяется их благоприятными метаболическими эффектами и доказанным нефропротективным действием [12, 13].
АРА II - один из новых и наиболее динамично развивающихся классов антигипертензивных препаратов. В настоящее время класс сартанов представлен семью препаратами (лозартан, валсартан, канде-сартан, телмисартан, эпросартан, ирбесартан, олме-сартан). В зависимости от наличия активного метаболита АРА II разделяются на пролекарства (лозар-тан, кандесартан), действующие через свои метаболиты, образующиеся после превращения в печени, и активные лекарственные вещества (валсартан, ир-бесартан, телмисартан и эпросартан). По характеру взаимодействия с рецептором различают конкурентные антагонисты ангиотензина II (лозартан, эпро-сартан) и неконкурентные (валсартан, ирбесартан, телмисартан, кандесартан). Для всех АРА II характерна высокая аффинность к АТ^рецептору, превышающая аффинность ангиотензина II (АТ II) в тысячи раз. Безусловно, отдельные сартаны имеют свои особенности, однако по результатам крупных клинических исследований можно утверждать о наличии у всех АРА II общих, классовых, эффектов. Главным из них является стабильный и длительный контроль АД, вследствие чего некоторые авторы [14-16] рассматривают класс АРА II в качестве фундамента долгосрочной гипотензивной терапии. Хороший антиги-пертензивный эффект, сопоставимый с действием препаратов других классов - ИАПФ, дигидропири-диновых АК, БАБ, - АРА II продемонстрировали во всех проводившихся с их участием исследованиях. По данным Mallion M. (2003), на монотерапию 160 мг валсартана отвечали 49% респондеров [17], по данным Lacourciere Y. (2005) - 56,9% респондеров [18]. В исследовании ALPINE на фоне монотерапии кан-десартаном 16 мг или его комбинации с 5 мг фело-
дипина целевое АД было достигнуто у 65% пациентов [19]. В мета-анализе Matchar D.B. et al. (2008), посвященном оценке сравнительной эффективности ИАПФ и АРА II в лечении АГ, было показано, что при назначении монотерапии ИАПФ и АРА II удавалось достичь целевого АД в среднем у 55% пациентов [20]. Важно отметить, что гипотензивный эффект сарта-нов развивается через 2-5 недель от начала терапии, достигая максимума к 8-10-й неделям лечения, при этом АРА II не нарушают циркадный ритм АД. Для препаратов данного класса не характерно ускользание гипотензивного эффекта с течением времени.
Сартаны обладают уникальным профилем переносимости, сравнимым с переносимостью приема плацебо, во всех применяемых дозовых режимах: при увеличении дозы не происходит увеличения частоты встречаемости побочных эффектов, что значительно повышает приверженность пациентов лечению. Для препаратов данного класса не характерны гипотония первой дозы и синдром отмены.
Кроме того, в целом ряде исследований были получены дополнительные АД-независимые органо-протективные эффекты сартанов: кардиопротекция (LIFE, JIKEI-HEART, ONTARGET, TRANSCEND) [7, 8, 21-22], нефропротекция (IRMA II, IDNT, RENAAL, DETAIL, ONTARGET, MARVAL) [22-27], нейропротекция (LIFE, MOSES, ACCESS, SCOPE) [7,28-30], улучшение гликемического контроля (VALUE, LIFE, ALPINE, NAVIGATOR) [7, 18, 31-32]. Данные эффекты АРА II связаны с их непосредственным механизмом действия - селективной блокадой рецепторов АТ1, вследствие чего устраняется прямое вазоконстрикторное влияние АТ II на стенку артерий, снижается повышенное гидростатическое давление в почечных клубочках, уменьшается реабсорбция натрия в почечных канальцах, снижается секреция альдостерона, аргинина и вазопрессина, эн-дотелина-1 и норадреналина. При длительном применении АРА тормозят пролиферативное действие АТ II на гладкомышечные клетки сосудистой стенки и кардиомиоциты (вызывая регресс гипертрофии ле-вого желудочка или предупреждая ее развитие). В то же время увеличившееся количество АТ II в крови, вероятно, будет связываться с рецепторами типа АТ2, значение стимуляции которых в настоящее время до конца не выяснено, но предполагается, что при этом возникают эффекты, противоположные таковым при стимуляции АТ1-рецепторов, среди которых в первую очередь следует назвать вазодилатацию, стимуляцию натрийуреза и антипролиферативное действие.
Способность улучшать кардиоваскулярный прогноз у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений сартаны доказали в исследованиях LIFE, JIKEY-HEART, ONTARGET, TRANSCEND, MOSES, ACCESS, SCOPE [7, 8, 21, 22, 28-30]. При анализе объединенных данных нескольких исследований оказалось, что выгоды от применения блока-
торов ангиотензиновых рецепторов в плане снижения риска развития сердечной недостаточности особенно велики у больных с сопутствующим сахарным диабетом, хотя общее количество наблюдений было невелико [33].
В рамках исследования LIFE 9193 пациента с АГ и ЭКГ-признаками гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) принимали атенолол или лозартан [7]. В течение 5 лет наблюдения в обеих группах гипотензивный эффект препаратов был сопоставим, при этом лозартан оказался на 13% более эффективен в предупреждении сердечно-сосудистых событий (р=
0,02) и в равной с атенололом степени предотвращал развитие инфарктов миокарда. Среди всех пациентов, включенных в исследование LIFE, 1195 больных страдали СД. 586 пациентов с СД были рандомизированы в группу лозартана, 609 пациентов с СД - в группу атенолола. Частота первичной конечной точки пациентов с СД, включавшей в себя смерть, инсульт и острый инфаркт миокарда, была достоверно выше в группе атенолола (p=0,031) (по общей группе разница в частоте встречаемости первичной конечной точки также была достоверна, р=0,021). Среди больных СД первичные конечные точки наблюдали у 17 больных, получавших лозартан, и у 34 больных, получавших атенолол. От сердечно-сосудистых заболеваний скончалось 4 больных СД, получавших лозартан, и 15 больных, получавших ате-нолол. Число умерших по другим причинам составило 5 и 24, соответственно. Средний уровень АД к концу наблюдения в группах лозартана и атенолола составил 146/79 и 148/79 мм рт. ст., соответственно, снижение составило 31/17 и 28/17 мм рт. ст. от начальных показателей, соответственно.
В исследование JIKEY-HEART было включено более 3000 японцев с АГ и высоким риском кардиоваскулярных осложнений, обусловленным СД, сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, наличием нескольких факторов риска, у которых к ранее проводимой терапии был добавлен валсартан [21]. За 3 года наблюдения было выявлено достоверное снижение частоты инсультов, преходящих нарушений мозгового кровообращения, развития сердечной недостаточности, стенокардии напряжения, расслаивающей аневризмы аорты. Количество инсультов в группе с добавлением к терапии вал-сартана снизилось на 40%, что, однако, не совпадает с результатами ранее проводившегося исследования VALUE [31], где терапия валсартаном не была так эффективна. Амлодипин, с которым проводилось сравнение в исследовании VALUE, показал в нем более выраженный кардио- и нейропротективный эффекты, видимо, за счет достоверно более быстрого снижения АД, при этом к концу периода наблюдения различия в частоте кардиоваскулярных событий между группами сглаживались. 31,7% пациентов, включенных в исследование VALUE, страдали СД. В 2008 году стали известны результаты исследования
TRANSCEND, близкого по дизайну к исследованию JIKEY-HEART, в котором оценивалось влияние тел-мисартана в сравнении с плацебо при добавлении к стандартной антигипертензивной терапии (без использования ИАПФ и сартанов) на сердечно-сосудистый прогноз у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями с непереносимостью ИАПФ, треть включенных в исследование пациентов страдали СД [8]. Было показано, что добавление телмисартана к стандартной терапии vs плацебо, в течение 5 лет наблюдения позволило снизить риск комбинированной конечной точки, включающей в себя смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда и инсульт. Кроме того, телмисартан способствовал снижению частоты выявления новых случаев ГЛЖ. Достоверная способность вызывать регресс уже имеющейся ГЛЖ была доказана сартанами в исследованиях LIFE, ONTARGET, CATCH [7, 22, 34].
Ряд представителей класса АРА II (в частности, кандесартан, эпросартан) продемонстрировали способность угнетать активность симпатоадреналовой системы, достоверно снижая плазменные концентрации адреналина и норадреналина (CROSS) [35]. В субанализе исследования ONTARGET [22] были получены данные о том, что телмисартан, не влияя на частоту сердечных сокращений и концентрацию норэпинефрина в плазме крови, улучшает парасимпатическую регуляцию работы сердца.
Есть данные, что препараты класса АРА II способны улучшать и даже восстанавливать функцию эндотелия у пациентов с СД типа 1 и 2 в сочетании с АГ, действуя в качестве антиоксидантов [36-37]. Karralliedde J. et al. (2008) была показана способность сартанов улучшать эластические свойства артериальной стенки, превосходящая таковую при приеме амлодипина [38]. В других исследованиях сартаны продемонстрировали способность увеличивать скорость пульсовой волны [39-40]. В недавно завершенном исследовании MORE изучалось антиатероскле-ротическое действие олмесартана [41]. В общей группе достоверных различий во влиянии олмесар-тана и атенолола на толщину комплекса интима-медиа и объем атеросклеротической бляшки в общих сонных артериях за 2 года наблюдения выявлено не было. Впервые было доказано, что олмесартан сильнее уменьшает объем больших атеросклеротических бляшек vs атенолол: -8,9% и +2,4% соответственно (р<0,05) (при объеме бляшки более или равном 33 микролитрам) и -12,8% и +2,1% (р=0,017) (при объеме бляшки более 50 микролитров).
Не вызывает сомнения, что сартаны играют важную роль в обеспечении защиты головного мозга при АГ, что особенно важно для пациентов с СД, входящих в группу очень высокого риска развития инсульта. Впервые нейропротективное действие было показано в исследовании LIFE, где в группе лозар-тана была выявлена более низкая частота инсультов в сравнении с атенололом (5 и 6,7%, соответственно,
р=0,02) [7]. Аналогичные результаты были получены в исследовании JIKEY-HEART [21] на фоне терапии валсартаном, в исследовании SCOPE [30] при применении кандесартана, который в большей степени уменьшал риск развития несмертельных инсультов у пожилых пациентов по сравнению с плацебо и стандартной терапией. Кроме того, его использование улучшало когнитивные функции у пациентов с АГ.
Сравнение эффективности терапии эпросарта-ном и нитрендипином во вторичной профилактике инсульта проводилось в исследовании MOSES [28]. За 2,5 года наблюдения на фоне сопоставимого снижения АД было показано, что прием эпросартана сопровождался снижением риска кардиоваскулярных осложнений на 25%: в группе эпросартана частота развития первичной конечной точки, включавшей в себя общую смертность, кардио- и цереброваскулярные осложнения, составила 13,3 на 100 человеко/ лет, а в группе нитрендипина - 16,7 на 100 человеко/лет. В данном исследовании участвовали 498 пациентов с СД и 854 пациента без СД. Больные, страдающие СД, имели достоверно более высокую частоту развития первичной конечной точки в сравнении с пациентами без СД (р=0,001) [42]. При этом достоверной разницы в частоте развития первичной конечной точки у диабетических пациентов на фоне приема эпросартана и нитрендипина не было, хотя нитрендипин сильнее снижал АД в сравнении с эпро-сартаном у пациентов обеих групп - с СД и без СД, вследствие чего было высказано предположение о том, что эпросартан обладает более сильными протек-тивными свойствами, чем нитрендипин, так как даже на фоне меньшего снижения АД частота развития кардиоваскулярных осложнений в группе сартана остается сопоставимой или даже более низкой, чем в группе нитрендипина.
Благоприятное влияние сартанов на кардиоваскулярный прогноз было подтверждено результатами исследования ACCESS, в котором кандесартан назначали в ранние сроки после перенесенного ишемического инсульта [29]. 39% пациентов, включенных в исследование, страдали СД. Проводили титрование дозы кандесартана в первые 24 ч с целью снижения АД на 10-15% от исходного. Терапия в таком режиме применялась 7 дней, далее назначались дозы, необходимые для достижения целевого уровня АД. Исследование было прервано досрочно в связи с явным преимуществом кандесартана. Через 12 мес терапии в группе кандесартана отмечали снижение суммарного показателя общей смертности и числа сердечнососудистых событий на 52% (р=0,0261).
Положительное влияние сартанов на головной мозг связано, по-видимому, не только с их гипотензивным эффектом, но и с прямым воздействием на АТ1-рецепторы в нейронах и эндотелии мозговых сосудов. Интересна нейропротекторная гипотеза Fournier et al. (2004) [43], объясняющая дополнительное снижение частоты повторных инсультов у
больных, леченных сартанами, при одинаковой степени снижения АД относительно результатов лечения АГ иными классами антигипертензивных препаратов (БАБ, ИАПФ). Согласно этой гипотезе, данные свойства реализуются за счет стимуляции АТ2-рецепторов, приводящей к улучшению коллатерального кровообращения и снижению уровня апоптоза нейронов.
Было показано, что сартаны обладают способностью предупреждать развитие первого эпизода фибрилляции предсердий и появление пароксизмов при пароксизмальной форме заболевания, в том числе на фоне приема амиодарона. Впервые это было продемонстрировано в исследовании LIFE [7], где сравнивалось применение лозартана и атенолола. В настоящее время это свойство подтверждено и для кандесартана, валсартана, ирбесартана [44, 45]. Блокада РААС, вызываемая ИАПФ или АРА II, по всей видимости, приводит к замедлению процессов фиброза предсердий, снижению давления в левом предсердии, уменьшению эктопической активности предсердий [46-48]. Метаанализ Healey J. et al. (2005) показал, что, чем в большей степени снижена фракция выброса, тем большее протективное действие в отношении риска развития фибрилляции предсердий оказывают препараты, блокирующие РААС [49].
На сегодня убедительно показано, что АРА II обладают наиболее благоприятными метаболическими эффектами среди антигипертензивных препаратов и демонстрируют преимущества по сравнению с ИАПФ, что приобретает особое значение у пациентов с СД. Как известно, АТ II отрицательно влияет на метаболизм глюкозы и инсулинорезистентность (ИР) в силу активации процессов оксидативного стресса и субклинического воспаления, а также путем снижения периферического кровотока и стимуляции симпатоадреналовой системы. Кроме того, АТ II блокирует положительные метаболические эффекты, реализующиеся через PPARY-рецепторы, и дифференциацию адипоцитов через АТ^рецепторы, уменьшая концентрацию адипонектина, низкий уровень которого ассоциируется с ИР. Под воздействием АРА II, блокирующих АТ^рецепторы и негативные эффекты АТ II, улучшается мышечный кровоток, снижается активность симпатоадреналовой системы, повышается концентрация в крови адипо-нектина, уменьшается содержание свободных жирных кислот, что особенно актуально при наличии ги-перинсулинемии, повышении уровня ХС-ЛПНП, способствующих увеличению числа АТ1-рецепторов в тканях (G.Nickening, 1997) [50]. Все эти сдвиги обусловливают возрастание инсулиночувствитель-ности тканей и улучшение утилизации глюкозы. Кроме того, АРА II оказывают активирующее влияние на PPARY-рецепторы, что также обусловливает снижение степени ИР [51]. В клинических исследованиях показано, что ряд представителей класса АРА II (телмисартан, ирбесартан, кандесартан) спо-
собны уменьшить уровни глюкозы, НЬА1с, инсулина, СРБ, ИЛ-6, ФНО-альфа, моноцитарного хемо-таксического протеина-1 и триглицеридов в сыворотке крови, улучшить чувствительность тканей к инсулину, содержание сывороточного адипонектина [19, 52-58], обладают гипоурикемическим действием [7, 59]. Урикозурическое действие сартанов сопровождается увеличением экскреции оксипуринола. Препараты этой группы усиливают выведение уратов с мочей за счет уменьшения их реабсорбции в проксимальных канальцах почек. Урикозурический эффект сохраняется и при их сочетанном применении с диуретиками, благодаря чему предупреждается вызываемое диуретиками повышение уровня мочевой кислоты в крови. По данным метаанализа Ж,|.Е11^ (2007), АРА II обладают наиболее сильным профилактическим действием в отношении развития новых случаев СД [60].
Как известно, РААС является ключевой системой, задействованной в формировании АГ, синдрома ИР и диабетической нефропатии (ДН). У пациентов с ИР были выявлены более выраженный вазоконст-рикторный ответ артерий малого и среднего калибра на введение АТ11, повышенная экспрессия АТ1-ре-цепторов в малых сосудах [61], вследствие чего закономерными выглядят вазопротекторные свойства блокаторов РААС. В этой связи становится очевидным, что блокада почечного АТ II является реальным средством «защиты почки» и торможения прогрессирования почечной недостаточности. В современных европейских и национальных руководствах по лечению АГ [12, 13] ИАПФ и АРА II являются препаратами выбора для профилактики ДН, предупреждения прогрессирования и регресса уже имеющейся диабетической патологии почек. АРА II снижают выраженность системного субклинического воспаления и почечного оксидативного стресса, при этом максимальный нефропротективный эффект реализуется у субъектов с исходно более высоким уровнем оксида-тивного стресса [62].
Нефропротекторная активность АРА II у больных СД убедительно доказана в исследованиях ШМА-2 [22], КЕМААЬ [24], ГОМТ [23]. При этом нефропро-тективный эффект сартанов не зависел от степени снижения АД. В исследовании КЕМААЬ [24] было показано: применение лозартана в сравнении с плацебо вызывает снижение протеинурии на 35% (р<0,001), риска развития терминальной стадии ХПН - на 28% (р=0,002) у пациентов с ДН. В исследование ШМА-2 [22] были включены пациенты с СД типа 2, АГ и МАУ. Применение ирбесартана способствовало замедлению прогрессирования и позволяло предотвращать новые случаи развития ДН. Пациенты с СД типа 2, АГ и макроальбуминурией получали терапию ирбесартаном в рамках исследования ГОМТ [23]. Ир-бесартан по сравнению с амлодипином способствовал снижению риска развития первичной конечной точки (удвоение концентрации креатинина, новые
случаи тяжелой ХПН, смерть) на 23%. В исследовании MARVAL [27] отмечены преимущества терапии валсартаном перед амлодипином в отношении снижения экскреции белка с мочой у больных СД 2-го типа с микроальбуминурией: в группе больных, получавших валсартан, среднее значение микроальбуминурии на 24-й неделе терапии составило 56% от исходного, а в группе амлодипина - 92% (р<0,001). Нефропротективный эффект валсартана не зависел от степени снижения АД. Имеются данные о превосходстве телмисартана над лозартаном во влиянии на функцию почек [63].
Теоретически в сравнении с препаратами класса ИАПФ сартаны могут иметь ряд важных преимуществ: лучшую переносимость, обусловленную отсутствием влияния на образование брадикинина; стабильное и более продолжительное угнетение АТ II и альдостерона, меньшую частоту «ускользания» эффекта с течением времени в связи с сохраненным уровнем циркулирующего АТ II; дополнительные положительные свойства, связанные со стимуляцией АТ2-рецепторов; способность блокировать альтернативные пути трансформации ангиотензина I в АТ II; отсутствие влияния на гематокрит; урикозуриче-ский эффект у отдельных представителей (в порядке убывания: лозартан, валсартан, ирбесартан, кан-десартан); эффективность вне зависимости от пола, расы, возраста, варианта гемодинамики.
Однако на практике при прямом сравнении АРА II с ИАПФ не все теоретические предпосылки получили реальное подтверждение. За последние годы было проведено несколько крупных мета-анализов, оценивавших сравнительную эффективность ИАПФ и АРА II в лечении АГ, которые так и не позволили дать четкие ответы на вопросы о классовых преимуществах ИАПФ или АРА II. В 2008 году D.B. Mat-char et al. представили данные мета-анализа, где были проанализированы результаты 61 исследования, в том числе 47 рандомизированных контролируемых исследований, на основании чего авторы пришли к выводу, что ИАПФ и АРА II обладают сходным анти-гипертензивным эффектом. Была показана достоверно лучшая переносимость сартанов. Не было выявлено достоверной разницы между ИАПФ и АРА II во влиянии на качество жизни, гипертрофию левого желудочка и его систолическую функцию. При этом АРА II оказались оптимальным решением для пациентов с непереносимостью ИАПФ. В мета-анализе Turnbull F. et al. [64] на основании результатов 26 крупных клинических исследований, включивших 146836 пациентов, было показано, что ИАПФ, в отличие от сартанов, при прочих равных эффектах обладают не зависимым от гипотензивного действия свойством достоверно снижать риск развития ИБС на 9% (95% ДИ 3-14). В другом мета-анализе, проведенном Hackam D. et al. [65], был сделан вывод о том, что ИАПФ и АРА II в одинаковой степени снижают риск развития инфаркта миокарда, сердечно-
сосудистой смертности, общей смертности, однако сартаны достоверно лучше предупреждают развитие инсульта.
В 2008 году были завершены 2 крупнейших исследования, посвященных данной проблеме. В исследовании ONTARGET изучали влияние телмисар-тана в сравнении с рамиприлом, а также их комбинации на клиническое течение сердечно-сосудистых заболеваний [22]. По влиянию на АД телмисартан оказался несколько эффективнее, чем рамиприл, тогда как гипотензивный эффект был наиболее выраженным при комбинировании двух препаратов. Было доказано, что телмисартан не уступает рамиприлу по влиянию на прогноз, уменьшая риск сердечно-сосудистых осложнений. На фоне приема телмисарта-на реже развивался кашель и ангионевротический отек. Было показано, что комбинация ИАПФ и АРА II не приводит к дополнительному снижению частоты первичных исходов по сравнению с монотерапией и хуже переносится больными. Исследование TRANSCEND являлось ветвью исследования ONTARGET, в которую включались пациенты с непереносимостью ИАПФ [8]. Было показано, что добавление телмисартана, в сравнении с плацебо, к стандартной терапии в течение 5 лет наблюдения позволило дополнительно улучшить кардиоваскулярный прогноз у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
Важными достоинствами АРА II для применения в нефрологии являются сохранение постоянной концентрации и равномерное антигипертензивное действие при однократном приеме, отсутствие привыкания, преимущественно печеночный путь выведения, однако накопленные к настоящему времени данные не позволяют установить какие-либо преимущества класса АРА II перед ИАПФ во влиянии на функцию почек. Показано, что у больных с ДН применение телмисартана не уступает по эффективности нефропротекции, достигающейся с помощью эна-лаприла (CALM) [66], лечение кандесартаном оказывает сопоставимое с лизиноприлом нефропротек-тивное действие (DETAIL) [26], а терапия телмисар-таном проявляет равный нефропротективный эффект в сравнении с рамиприлом (ONTARGET) [22]. Таким образом, в настоящее время класс сартанов обладает самой большой доказательной базой по неф-ропротекции у больных СД.
Существуют 2 мета-анализа, проведенных Casas J.P. et al. [67] и Kunz R. et al. [68], опубликованных в 2005-м и 2008 годах соответственно. В первом исследовании анализировались данные почти 40 тысяч пациентов с АГ и СД типа 2 и без него, включенных в 127 исследований по оценке влияния антиги-пертензивной терапии на почечные конечные точки (появление и прогрессирование протеинурии и МАУ, возникновение терминальной почечной недостаточности). Было выявлено, что ни ИАПФ, ни АРА II не имеют особых преимуществ перед другими класса-
ми антигипертензивных препаратов, а нефропротек-тивный эффект в большей степени зависит от достижения целевого уровня АД. Второй мета-анализ включал рандомизированные клинические исследования среди пациентов с СД и другой почечной патологией, имевших МАУ или протеинурию. Было продемонстрировано, что антипротеинурический эффект сартанов и ИАПФ сопоставим и достоверно превосходит таковой у плацебо и антагонистов кальция. При этом не имеют значения выраженность гипотензивного эффекта, степень и причины нефропатии.
C учетом результатов исследований последних лет, доказавших положительное влияние АРА II на кардиоваскулярный прогноз, перечень преимущественных показаний к назначению препаратов класса АРА II с целью контроля АД был значительно расширен. Согласно последним национальным рекомендациям по управлению АГ, показаниями к назначению сартанов в качестве антигипертензивного препарата являются [13]: хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, диабетическая нефропатия, МАУ/протеинурия, ГЛЖ, мерцательная аритмия, СД, метаболический синдром, кашель при приеме ИАПФ. Стоит отметить, что пять из вышеперечисленных девяти позиций впервые включены в 2008 году в список показаний для назначения АРА II на уровне Национальных рекомендаций по управлению АГ [13].
Однако в реальной клинической практике для контроля АД у пациентов с СД требуется два, три или большее количество антигипертензивных препаратов, поскольку у 20-60% больных СД монотерапия не способна обеспечить строгий контроль АД. В силу этого в современных рекомендациях по управлению АГ у больных СД отдается предпочтение проведению комбинированной антигипертензивной терапии, что позволяет воздействовать на разные звенья патогенеза АГ. К патогенетически обоснованным комбинациям антигипертензивных препаратов при СД относят комбинации блокатора РААС и АК, блокато-ра РААС и диуретика. Применение АРА II совместно с гидрохлоротиазидом в исследовании INCLUSIVE позволило достичь целевого АД у 69% пациентов, у которых монотерапия была неэффективна [69]. С учетом данных ряда крупных исследований последних лет есть основания полагать, что комбинацией, обладающей наиболее высоким органопротектив-ным потенциалом, является сочетание блокатора РААС и АК. Данные выводы основаны на результатах исследований ASCOT [70], ACCOMPLISH [71], в которых оценивалась клиническая эффективность комбинации ИАПФ и амлодипина. Потенциальные преимущества АРАН и АК в составе комбинированной терапии АГ у больных СД до сих пор детально не изучены. В публикациях Philipp T. et al. (2007) [72], а также Smith T. et al. (2007) [73] представлены результаты первых двух клинических исследований, первичной задачей которых являлось сравнение ком-
бинации амлодипина и валсартана в разных дозах, монотерапии амлодипином и валсартаном, а также плацебо у пациентов с АГ I-II степеней. За исключением комбинаций, включавших 2,5 мг амлодипи-на, комбинированная терапия была достоверно эффективнее плацебо и каждой монотерапии. Наибольшая частота ответа на лечение (91,3%) достигнута в группе приема амлодипина/валсартана 5/320 мг. В этой группе у 71,9% пациентов удалось добиться ДАД<90 мм рт. ст. Во втором исследовании комбинированное применение амлодипина/валсартана в дозе 10/160 мг и 10/320 мг оказалось эффективным у 88,5% и 87,5% пациентов, соответственно. Polder-mans D. et al. (2007) было проведено рандомизированное двойное слепое параллельное исследование, целью которого являлась оценка безопасности амло-дипина в комбинации с валсартаном в сравнении с лизиноприлом в комбинации с ГХТЗ, а также эффективности двух схем лечения у пациентов с тяжелой диастолической АГ (среднее ДАД>110 мм рт. ст. и <120 мм рт. ст.) [74]. Частота ответа на лечение составила 100% и 95,5%, соответственно; 79,7% и 79% пациентов достигли уровня ДАД<90 мм рт. ст. Отдельно были проанализированы данные в подгруппе пациентов (n=26) с исходным САД >180 мм рт. ст. Снижение АД на фоне приема амлодипина/валсар-тана составило 43,0±13,9/26,1±8,9 мм рт. ст., в группе лечения лизиноприлом/ГХТЗ - 31,2±22,8/ 21,7±10,2 мм рт. ст. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании EX-FAST изучали эффективность двух режимов лечения (амло-дипин/валсартан 5/160 мг и амлодипин/валсартан 10/160 мг) у пациентов с недостаточным эффектом от любой предшествовавшей монотерапии [75]. Через 16 недель лечения целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст. и <130/80 мм рт. ст. для больных СД) достигли 72,7% и 74,8% пациентов в группах амлодипина/ валсартана 5/160 мг и 10/160 мг, соответственно. Важно, что эффект лечения амлодипином/валсартаном практически не зависел от предшествующего класса препарата. Имеются также данные о более эффективном снижении АД при использовании амлодипи-на в комбинации с АРАН, чем в случае его сочетанного приема с ИАПФ [76]. В начатом в 2006 году японском проспективном исследовании ADVAN-CED-J предполагается сравнить степень контроля АД и органопротективный потенциал монотерапии АРА II и их комбинации с амлодипином у больных АГ, ассоциированной с СД [77].
Сегодня эффективность и целесообразность использования сартанов в терапии АГ, особенно у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, в том числе у больных СД, не вызывают сомнений, они доказали положительное влияние на прогноз на всех этапах кардио-ренального континуума и при этом остаются наиболее активно изучаемым классом антигипертензивных средств. В настоящее время продолжается исследование ROADMAP -
Randomised Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention [78], в котором изучается эффективность нового блокатора ангиотензиновых рецепторов олмесартана в предупреждении развития МАУ у более чем 4000 больных СД 2-го типа (исходно без МАУ) по сравнению с плацебо. Предполагается, что снижение риска развития МАУ должно сопровождаться значительным снижением сердечно-сосудистых осложнений, почечных осложнений и смерти. Прогнозируемая длительность исследования, которая будет определяться частотой развития осложнений, - 5 лет. В перспективе возможно дальнейшее расширение показаний к применению сартанов, в частности их назначение пациентам с диастолической дисфункцией ЛЖ, что следует из исследования I-PRESERVE, где ирбесартан доказал свою эффективность в отношении восстановления процессов релаксации миокарда [79] . Кроме этого, в настоящее время проводятся три клинических испытания лозартана у пациентов с синдромом Марфана (в том числе с АГ), в которых изучается его активность по возможному предупреждению развития аневризмы аорты и ее осложнений по сравнению с пропра-нололом и атенололом [80]. Ранее были получены обнадеживающие экспериментальные данные, которые показали, что у мышей с моделью синдрома Марфана применение лозартана приводило к укреплению стенки аорты, предотвращало ее расширение и разрыв. Реализация данных программ в ближайшие годы, по всей видимости, позволит еще больше расширить число показаний к назначению препаратов данного класса и определить их реальные преимущества в различных клинических ситуациях.
ЛИТЕРАТУРА
1. Drury PL. Hypertension. Ballieres Clin Endocrinol Metab 1988; 2: 375-389.
2. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease: the Framinham Study. J Amer Medic Association 1979; 241: 1225-1229.
3. Cooper M.E., Johnston C.I. Optimizing treatment of hypertension in patients with diabetes. JAMA 2000; 283: 3177-3179
4. Lewis, EJ; Hunsicker, LG; Bain, RP; Rohde, RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med. 1993 Nov 11; 329(20):1456-1462.
5. Pahor M., Psaty B.M., Alderman M.H. et al. Therapeutic benefits of ACE inhibitors and other antihypertensive drugs in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 888-892.
6. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342:145-153.
7. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al.; LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002 Mar 23;359(9311):995-1003.
8. Yusuf,S et al. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomized controlled trial. The Lancet. Published Online, August 31, 2008; DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242.
9. Grossman E, Messerli FH. Are calcium antagonists beneficial in diabetic patients with hypertension? Am J Med 2004; 116 (1): 44-49.
10. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of mac-rovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ, 1998; 317(7160):713-720.
11. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease: the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study. Circulation, 2000;102(1):21-27.
12. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105-1187.
13. Комитет экспертов РМОАГ/ВНОК. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; приложение.
14. Pool JL, Guthrie RM, Littlejohn TW et al. Dose-Related Antihypertensive Effects of Irbesartan in Patients With Mild-to-Moderate Hypertension. American Journal of Hypertension 1998; 11, 462-470.
15. Sica DA. Angiotensin-receptor blockade in renal disease: the hard issues. Expert Review of Cardiovascular Therapy 2004; 2(4): 469-471(3).
16. Dzau V: The cardiovascular continuum and renin-angio-tensin-aldosterone system blockade. J Hypertens Suppl 2005; 23: S9-S17.
17. Mallion M, Carretta R, Trenkwalder P et al. Valsartan/ hydrochlorothiazide is effective in hypertensive patients inadequately controlled by valsartan monotherapy Blood Pressure 2003; 12(suppl 1):36-43.
18. Lacourciere Y, Krzesinski JM, White WB et al. Sustained antihypertensive activity of telmisartan compared with valsartan. Blood Press Monit 2004, 9:203-210.
19. Lindholm LM, Persson M, Alaupovic P et al. Metabolic oucome during 1 year in newly detected hypertensive: results of the Antihypertensive Treat ment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study). J Hypertens 2003; 21(8): 1563-1574.
20. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA et al. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II.- Annals of Internal Medicine 2008; 48: 1; 16-29.
21. Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study. Lancet 2007; 369: 1431-1439.
22. The ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril or both in patientsat high risk for vascular events. NEJM 2008; 358: 1547-1559.
23. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870-878.
24. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. New Eng J Med 2001; 345: 851-860.
25. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D et al. Reductions of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL). JRAAS 2000; 1: 328-335.
26. Barnett A. Telmisartan and enalapril in type 2 diabetes. Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril (DETAIL) study. N Engl J Med 2004; 351; 1952-1961.
27. Viberti G, Wheeldon NM for MARVAL Study Investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation 2002; 106(6): 672-678.
28. Schrader J, Lunders S, Kulschewski A et al. for MOSES study group. Morbidity and mortality after stroke. Eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36: 1218-1226.
29. Schrader J, Luders S, Kulschewski A et al. ACCESS Study Group. The ACCESS study: evaluation of acute candesartan cilexetil therapy in stroke survivors. Stroke 2003; 34: 1699-1703.
30. Lithell H, Hansson L, Scoog I et al. SCOPE study group. The study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE). Principal results of a randomized double-blind interventional trial. J Hypertension 2003; 21: 875-886.
31. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan- or amlodipine-based regimens: VALUE, a randomized trial. Lancet 2004; 363: 2022-2031.
32. McMurray JJ. Preventing New-Onset Diabetes and CV Disease in At-Risk Patients: The NAVIGATOR Trial. no URL:// http://www.medscape.com/ viewarticle/503260_30.
33. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus. Results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med 2005; 165: 1410-1419.
34. Cuspidi C, Muiesan ML, Valagussa L et al. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertensio: the can-desartan assessment in the treatment of cardiac hypertrophy (CATCH) study J Hypertens 2002; 20: 2293-2300.
35. Grassi G, Seravalle G, Dell’Oro R et al. Comparative effects of candesartan and hydrochlorothiazide on blood pressure, insulin sensitivity, and sympathetic drive in obese hypertensive individuals: results of the CROSS study. J Hypertens 2003, 21: 1761-1769.
36. Ceriello A, Piconi L, Esposito K, Giugliano D. Telmisartan shows an equivalent effect of vitamin C in further improving endothelial dysfunction after glycemia normalization in type 1 diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 1694-1698.
37. Schmieder RE, Delles C, Mimran A et al. Impact of telmisartan versus ramipril on renal endothelial function in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 1351-1356.
38. Karalliedde J, Smith A, De Angelis L et al. Valsartan improves arterial stiffness in type 2 diabetes independently of blood pressure lowering. J Hypertens 2008; 51: 1617-1623.
39. Uchida H, Nakamura Y, Kaihara M et al. Practical efficacy of telmisartan for decreasing morning home blood pressure and pulse wave velocity in patients with mild-to-moderate hypertension. Hypertens Res 2004; 27: 545-550.
40. Morimoto S, Yano Y, Maki K, Sawada K. Renal and vascular protective effects of telmisartan in patients with essential hypertension. Hypertens Res 2006; 29: 567-572.
41. Stumpe K O, Agabiti-Rosei E, Zielinski T et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre
Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study. Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease (2007); 1(1): 1-6.
42. Schrader J, Hammersen F, Luders S. et al. fur die MOSES-Studiengruppe. Morbiditat und Mortalitat nach Schlaganfall bei Patienten mit Diabetes mellitus (MOSES). Journal fur Hypertonie 2006; 10 (2): 9-12-X.
43. Fournier A, Messerli FH, Achard JM et al. Cerebroprotec-tion Mediated by Angiotensin II. A Hypothesis Supported by Recent Randomized Clinical Trials. Journal of the American College of Cardiology 2004; 43:8:1343-1347.
44. Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JM et al. Use of irbesartan to maintain sinus rhythm in patients with long-lasting persistent atrial fibrillation: a prospective and randomized study. Circulation 2002; 106: 331-336.
45. Fogari R, Mugellini A, Destro M et al. Losartan and prevention of atrial fibrillation recurrence in hypertensive patients. J Cardiovasc Phatmacol 2006; 47: 46-50.
46. McEwan PE, Gray GA, Sherry L et al. Differential effects of angiotensin II on cardiac cell proliferation and intramyocardial perivascular fibrosis in vivo. Circulation 1998; 98: 2765-2773.
47. Goette A, Arndt M, Rocken C et al. Regulation of angiotensin II receptor subtypes during atrial fibrillation in humans. Circulation 2000; 101: 2678-2681.
48. Webster MW, Fitzpatrick MA, Nicholls MG et al. Effect of enalapril on ventricular arrhthmias in congestive heart failure. Am J Cardiol 1985; 56: 566-569.
49. Healey J, Baranchuk A, Crystal E et al. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers. A meta-analysis. J Am Coll Card 2005; 45: 1832-1838.
50. Nickening G, Jung O, Strehlow K et al. Hypercholesterolemia is associated with enhanced angiotensin AT1 receptor expression. Am J Physiol 1997; 272: 2701-2707.
51. Pershadsingh HA. Treating the metabolic syndrome using angiotensin receptor antagonists that selectively modulate peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. Int J Biochem Cell Biol 2006; 38: 766-781.
52. Pershadsingh HA, Kurtz TW. Insulin-sentizing effects of telmisartan: implications for treating insulin-resistant hypertension and cardiovascular disease. Diabetes Care 2004; 27: 1015.
53. Derosa G, Ragonesi PD, Mugellini A et al. Effects of telmisartan compared with eprosartan on blood pressure control, glucose metabolism and lipid profile in hypertensive, type 2 diabetic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled 12-month study. Hypertens Res 2004; 27(7): 457-464.
54. Vitale C, Mercuro G, Castiglioni C et al: Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome. Cardiovasc Diabetol 2005; 4: 6.
55. Honjo S, Nichi Y, Wada Y et al. Possible Beneficial Effect of Telmisartan on Glycemic Control in Diabetic Subjects. Diabetes Care 2005; 28: 498.
56. Bramlage P, Pittrow D, Kirch W. The effect of irbesartan in reducing cardiovascular risk in hypertensive type 2 diabetic patients: an observational study in 16,600 patients in primary care. Curr Med Res Opin 2004; 20: 1625-1631.
57. Kranzhofer, R; Schmidt J, Pfeiffer CA et al. Angiotensin induces inflammatory activation of human vascular smooth muscle cells. Arterioscier Thromb Vasc Biol 1999; 19: 1623-1629.
58. Fliser D, Buchholz K et al. Antiinflammatory effects of angiotensin II subtype 1 receptor blockade in hypertensive patients with microinflammation. Circulation 2004; 110(9): 1103-1107.
59. Dang A, Zhang Y et al. Effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia in Chinese population. Journal of Human Hypertension 2006; 20; 45-50.
60. Elliot WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a new work meta-analysis. Lancet 2007; 369: 201-207.
61. Brillante DG, O'sullivan AJ, Johnstone MT, Howes LG. Evidence for functional expression of vascular angiotensin II type 2 receptors in patients with insulin resistance. Diabetes, Obesity & Metabolism 2008; 10(2): 143-150.
62. Ogawa S, Mori T, Nako K et al. Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers Reduce Urinary Oxidative Stress Markers in Hypertensive Diabetic Nephropathy. Hypertension 2006; 47: 699-705.
63. Barkis G, Burgess E, Weir M et al. Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic nephropathy. Kidney International 2008; 74: 364-369.
64. Turnbull F, Neal B, Pfeffer M et al. Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system. J Hypertens 2007, 25: 951-958.
65. The weight of evidence mounts for ARBs. no URL: http:// www.theheart.org/article/875479.do.
66. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I et al. Ran domised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and noninsulin dependent dia betes: the candesartan and lisinopril microalbumin uria (CALM) study Br Med J 2000; 321: 1440-1444.
67. Casas JP, Chua W, Loukogeorgakis S et al. Effect of inhibitors of the renin angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis. Lancet 2005; 366: 2026-2033.
68. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M et al. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the rennin-angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Int Med 2008; 148: 30-48.
69. Saunders E, Cable G, Neutel J. Predictors of Blood Pressure Response to Angiotensin Receptor Blocker/Diuretic Combination Therapy: A Secondary Analysis of the Irbesartan/Hydrochlorothiazide Blood Pressure Reductions in Diverse Patient Populations (INCLUSIVE) Study. The Journal of Clinical Hypertension; 10(1): 27-33.
70. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
71. Jamerson KA, on behalf of the ACCOMPLISH investigators. Avoiding cardiovascular events in combination therapy in patients living with systolic hypertension. American College of Cardiology Scientific Sessions; March 31, 2008; Chicago, IL.
72. Philipp T, Smith TR, Glazer R et al. Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension. Clin Ther 2007; 29: 563-580.
73. Smith TR, Philipp T, Vaisse B et al. Amlodipine and valsartan combined and as monotherapy in stage 2, elderly, and black hypertensive patients: subgroup analyses of 2 randomized, placebo-controlled studies. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007; 9: 355-364.
СИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ № 32009 (выпуск 1)
74. Poldermans D, Glazes R, Kargiannis S et al. Tolerability and blood pressure-lowering efficacy of the combination of amlodipine plus valsartan compared with lisinopril plus hydrochlorothiazide in adult patients with stage 2 hypertension. Clin Ther 2007; 29: 279-289.
75. Allemann Y, Fraile B, Lambert M et al. Efficacy of the combination of amlodipine and valsartan in patients with hypertension uncontrolled with previous monotherapy: the Exforge in Failure After Single Therapy (EX-FAST) Study. J Clin Hypertens 2008; 10.
76. Trenkwalder P, R Schaetzl R, Borbas E et al. Efficacy and safety of the combination of amlodipine10/valsartan160 in hypertensive patients not controlled by the combination of ramipril 5/felodipine 5- The ExPress-C. Trial Dtsch med Wochenschr. 2006; 131DOI: 10.1055/s-2006-956640.
77. Kawamori R, Daida H, Tanaka Y, Miyauchi K et al. Amlodipine versus angiotensin II receptor blocker; control of blood pressure evaluation trial in diabetics (ADVANCED-J). BMC Cardiovasc Disord 2006 ; 6: 39.
78. Halimi S. Primary cardiorenal prevention in patients with type-2 diabetes. The Roadmap study. Presse Med 2005; 34(18):1300-1302.
79. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ et al. for the I-PRESERVE Investigators. Irbesartan in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction. По URL: www.nejm.org November 11, 2008 (10.1056/ NEJMoa0805450).
80. По URL: htpp://clinicaltrials.gov.
ANGIOTENSIN II-RECEPTOR BLOCKERS IN THE THERAPY OF PATIENTS HAVING DIABETES MELLITUS AND ARTERIAL HYPERTENSION
O.A. Zhouravleva, O.A. Koshelskaya
SUMMARY
Modern literature data concerning beneficial effects of therapy with angiotensin II -receptor blockers in patients with hypertension and diabetes mellitus are summarized in the paper. Results of clinical and experimental studies which assessed antihypertensive, organoprotective and metabolic effects of angiotensin II-receptor blockers are summarized and analyzed. List of primary indications for therapy with angiotensin II-receptor blockers and possible prospective directions of their use are given.
Key words: angiotensin II receptor antagonists, arterial hypertension, diabetes mellitus.
