CC BY
113
ИММУНОЛОГИЯ № 3, 2013
ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013
УДК 616.381-002-06:616.94]-092:612.017.1
А.А. Боташев1, О.А. Терещенко1, В.И. Сергиенко2, Э.А. Петросян1 СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКУЮ ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ
системным воспалением и иммунной системой при желчном перитоните, осложненном абдоминальным сепсисом
1ГОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России, 350063, г Краснодар; 2ФГУ Научно-исследовательский институт физико-химической медицины Федерального медикобиологического агентства, 119435, г. Москва
В обзоре представлены современные взгляды на патогенетическую связь между системным воспалением и иммунной системой при желчном перитоните, осложненном абдоминальным сепсисом, что открывает новые возможности для разработки патогенетического обоснования методов коррекции клеточного и гуморального иммунитета при различных гнойно-воспалительных и септических осложнениях.
Ключевые слова: желчный перитонит, системное воспаление, абдоминальный сепсис, иммунная система А.А. Botashev, O.A. Tereshchenko, VI. Sergienko, E.A.Petrosyan
MODERN VIEWS ON THE PATHOGENETIC RELATIONSHIP BETWEEN SYSTEMIC INFLAMMATION AND THE IMMUNE SYSTEM WITH A BILE PERITONITIS, COMPLICATED ABDOMINAL SEPSIS
This review presents the modern views on the pathogenetic link between systemic inflammation and the immune system with a bile peritonitis, complicated abdominal sepsis, which opens up new opportunities for the development of pathogenetic substantiation of methods of correction of cellular and humoral immunity in a variety of pyo-inflammatory and septic complications.
Key words: biliary peritonitis, systemic inflammation, abdominal sepsis, immune system
Современное развитие медицинских технологий в хирургии, несмотря на положительные аспекты, имеет и недостатки, с которыми в прежнее время практическое здравоохранение не сталкивалось [1]. Согласно данным, опубликованным в периодической литературе, в мире ежегодно производят более 2,5 млн эндоскопических операций на желчном пузыре и желчевыводящих путях, что оказывает существенное влияние на увеличение числа случаев возникновения ятрогенных осложнений, одним из которых является желчный перитонит [2-4]. Осложнения при лапароскопических операциях отмечены в 1,5 раза чаще, чем при открытых операциях, а желчный перитонит встречается до 0,5% случаев, из которых в 12,2% он заканчивается летально [5, 6].
Проблема желчного перитонита становится особенно актуальной на фоне мировой тенденции роста числа больных, страдающих желчно-каменной болезнью. Данные статистики свидетельствуют о том, что во всем мире желчно-каменной болезнью страдают от 10 до 15% населения [7]. Результаты масштабных эпидемических исследований последних двух десятилетий привели к пониманию того, что реальная распространенность желчно-каменной болезни у людей белой расы в старшей возрастной группе достигает 30% и находится в тесной корреляции с эпидемическим ростом других «болезней цивилизации», протекающих с глубокими метаболическими нарушениями: атеросклероз, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа. В то же время широкое внедрение техники эндоскопической холецистэктомии на рубеже миллениума нисколько не приблизило к решению дан-
Петросян Эдуард Арутюнович - д-р мед. наук, проф., зав. каф., тел. 8(903)410-11-88, e-mail: superego_ksmu@mail.ru
ной проблемы в целом: частота желчно-каменной болезни у жителей мегаполисов продолжает быстро увеличиваться [8].
Несмотря на актуальность представленной проблемы, желчный перитонит, осложненный абдоминальным сепсисом, продолжает оставаться практически вне поля зрения исследователей, а те немногочисленные работы, которые имеют место, носят узконаправленный характер, что послужило причиной проведения системного подхода к изучению связи между системным воспалением и гуморальным иммунитетом.
В последнее десятилетие опубликованы работы об универсальности пускового механизма при развитии перитонита, в основе которого ведущая роль принадлежит синдрому системной воспалительной реакции и эндогенной интоксикации [9-11].
В основе абдоминального сепсиса любой этиологии лежит комплекс патофизиологических реакций, который представляет собой совокупность симптомов, характеризующихся расстройством метаболизма, что ведет к эндогенной интоксикации, нарушению структурной организации мембран клеток и эндотелия сосудов, коагуляции и фибринолизу, срыву защитных систем, формированию порочных аутокаталитических кругов с угрозой развития необратимых морфологических изменений [12-16]. Комплекс описанных изменений является следствием возникшей в организме нейроэндокринной и гуморальной дисрегуляции в сочетании с признаками инфекционного воспаления, иммунным дистресс-синдромом и полиорганной недостаточности [17-21]. На фоне данных расстройств в патологический процесс неизбежно вовлекается кишечник с развитием кишечной недостаточности, которая включает нарушение двигательной, секреторной, всасывательной и барьерной функций, что вызывает изменения
- 164 -
ОБЗОРЫ
количества и качества внутрипросветной и пристеночной микрофлоры, транслокацию токсинов и микроорганизмов в просвет брюшной полости и портальное русло, нарушение фагоцитарной активности клеток Купфера с последующим их поступлением в системный кровоток [22-26]. В результате многочисленных исследований установлено, что среди микроорганизмов, выделяемых из желчного пузыря больных холециститом и желчно-каменной болезнью, ведущее место занимают условно-патогенные энтеробактерии как результат функциональных и структурных изменений кишечника [27].
Общеизвестно, что в защите организма участвуют пять взаимосвязанных систем: эндотелиальные клетки, тромбоциты, лейкоциты, система коагуляции и система комплемента [28, 29]. Важнейшим условием функционирования данных систем является целенаправленное взаимодействие их между собой. Представленные выше системы обладают мощным аутоагрессивным потенциалом, поэтому возможно развитие таких ситуаций, когда воспалительный процесс выходит за рамки защитной реакции.
Каскад воспалительной реакции при перитоните может быть запущен высвобождением различных медиаторов: цитокинов (фактор некроза опухоли a (TNFa, интерлейкин (IL)-1, IL-6, IL-8, IL-10 и др.), комплемента (С3а, С5а), факторов свертывания (фактор Хагемана), кининов (брадикинин), липидных метаболитов (простагландины, лейкотриены), протеаз (эластаза, коллагеназа), токсичных кислородных продуктов (супероксиды, Н2О2, ОН-), оксида азота (NO), протеинов адгезии (селектины, ICAMs, CD11/18). При этом одним из наиболее сильных индукторов синтеза цитокинов служат компоненты клеточной стенки бактерий: липополисахарид, пептидогликаны, мурамилдипептиды [30]. Центральной молекулой запуска воспалительной реакции при развитии синдрома системной воспалительной реакции является CD14 - протеин мол. массой 55 кД, связанный с гликозилфосфа-тидилинозитолом [31, 32]. Для CD14 универсальный типовой рецептор присутствует у моноцитов, макрофагов и нейтрофилов, который улавливает первичные сигналы любого повреждения макроорганизма независимо от его этиологии [33]. Дальнейшая внутриклеточная передача сигнала происходит за счет включения ассоциированных внутриклеточных сигнальных каскадов, приводящих к фосфорилированию и регуляции функций многих клеточных белков. Наибольшее значение среди них имеет главный регулятор воспалительного процесса транскрипционный фактор NF-kB, который является критической точкой пересечения ряда сигнальных путей, в том числе, ведущих к синтезу провоспалительных цитокинов [34-38]. При этом регуляторными посредниками взаимной активации могут служить биогенные амины, продукты активации системы гемостаза и комплемента, некоторые свободные радикалы, острофазные белки, ингибиторы протеиназ и т. д. [39, 40].
Атрибутным условием системного воспаления как типового патологического процесса и его клинического выражения -синдрома системной воспалительной реакции, являются структурно-функциональная перестройка эндотелиоцитов прежде всего на уровне посткапиллярных венул и опосредуемое этим расстройство микроциркуляторной гемодинамики, при которой в той или иной степени затрагиваются интересы всех органов. В настоящее время доказано, что характер развития синдрома системной воспалительной реакции в большей мере определяется состоянием эндотелия сосудов [41], который обеспечивает текучесть крови, предотвращая контакт между ее элементами и прокоагулянтами субэндотелия через экспрессию различных, связанных с мембранами компонентов, находящихся на поверхности клеток (гепариноподобные молекулы, ингибиторы тканевого фактора (TF), тромбомодулин). Имея тесный контакт с кровью, эндотелиальные клетки участвуют в иммунных процессах и процессах активации системы коагуляции. Активация эндотелиальных клеток может быть индуцирована цитокинами, процессами перекисного окисле-
ния или протеолизом [42]. Под действием таких факторов, как TNFa и IL-1, эндотелиальные клетки теряют тромбомодулин и гепариноподобные молекулы [43]. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что именно цитокины, тромбин, а также гипоксия являются индукторами синтеза эндотелиальными клетками TF, который стимулирует синтез ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) и приводит, соответственно, к повышению прокоагулянтных и снижению профибринолитических свойств эндотелия [44-46]. Активированный эндотелий может локализовать воспаление или содействовать его распространению. Считается, что развитие синдрома системной воспалительной реакции происходит в том случае, если процесс захватывает интегративную функцию сосудистого эндотелия [47, 48].
Стимуляция эндотелиальных клеток провоспалительными цитокинами влечет за собой микрососудистые тромбозы и микрокровоизлияния в разных тканях с поражением функций органов (легкие, почки, надпочечники). Цитокины нарушают фибринолитический баланс поверхности эндотелия, сдвигая его в сторону свертывания путем усиления экспрессии PAI-1. В целом суммарное действие провоспалительных цитокинов на эндотелиальные клетки неизбежно приводит к усилению свертывания и ингибиции фибринолиза. Активированные эндотелиальные клетки в свою очередь сами продуцируют цитокины, которые в той или иной степени участвуют в патогенезе воспалительной реакции. Активация цитокиновых рецепторов, расположенных на поверхности эндотелиальных клеток, в свою очередь запускает целый каскад реакций, чему предшествует повышение транскрипции молекул NF-kB и activating protein-1 (АР-1) [49], что доказано способностью многих природных и синтетических антиоксидантов блокировать активацию NF-kB и, соответственно, подавлять стимулирующие эффекты цитокинов на эндотелиальные клетки [50, 51]. Считается, что активация NF-kB зависит от формирования кислородных радикалов, при этом антиоксиданты поддерживают NF-kB в неактивной форме, и именно с этим связана ингибиция экспрессии генов, кодирующих адгезивные молекулы [52].
Говоря о роли цитокинов в патогенезе перитонита, необходимо остановиться на значении ростовых факторов - трансформирующего фактора роста в (TGFP) и тромбоцитарного фактора роста (PDGF), которые высвобождаются в раннюю фазу воспаления. Данные факторы ответственны за образование матричных белков и миграцию фибробластов, определяя тем самым процессы репарации. От размера образованных комплексов матричных белков и степени миграции фибробластов к месту повреждения зависит выраженность фиброзных изменений. Равновесие между факторами роста определяет соотношение между образованием и рассасыванием рубцовой ткани, т.е. нарушение этого баланса является основным в формировании выраженных спаек (спаечный процесс) в исходе перитонита. Комплекс описанных изменений у больных перитонитом и лежит в основе синдрома системной воспалительной реакции. Следовательно, в отношении больных с перитонитом, имеющих характерные для этого синдрома клинико-лабораторные изменения, вполне уместно понятие перитонеального (абдоминальный) сепсиса.
Общеизвестно, что физиологическим механизмом регуляции экспрессии адгезивных молекул на эндотелии кровеносных сосудов служит продукция этими клетками нитроксидного радикала NO, который блокирует цитокинин-индуцированную экспрессию адгезивных молекул через NFkB-механизм. В частности, показано, что NO существенно повышает экспрессию I-kBa - цитозольного ингибитора NF-kB [53]. Этот эффект NO приводит к снижению количества адгезивных молекул ICAM-1, Е-селектина и Р-селектина, а также секреции некоторых цитокинов, в том числе IL-6 [54].
Таким образом, защитная реакция эндотелиальных клеток на инфекцию путем связывания агонистов типа гистамина или тромбина направлена на сохранение целости сосуда. При этом
- 165 -
ИММУНОЛОГИЯ № 3, 2013
функция клеток быстро перестраивается на реализацию прокоагулянтного, вазоконстрикторного и провоспалительного действия, причем эти изменения, как правило, обратимы.
Согласно современным данным, при синдроме системной воспалительной реакции действие NO далеко не однозначно. Так, например, воспалительные медиаторы, особенно TNFa, IL-1 и фактор активации тромбоцитов (PAF), способствуют образованию индуцибильной (iNOS), которая оказывает антимикробное и антиоксидантное действие, уменьшает агрегацию тромбоцитов и адгезию лейкоцитов. Одновременно в эндотелиальных клетках TNFa индуцирует экспрессию синтеза молекул, запускающих процесс свертывания крови в микроциркуляторном русле, что ведет к закупорке сосудов и локальному прекращению кровотока непосредственно в очаге инфекции, ингибирует тромбомодулин/протеин-С-антикоагулянтный путь, а также блокирует растворение фибрина путем стимуляции PAI-1 типа I [55-58]. В то же время NO через iNOS может взаимодействовать с кислородными радикалами, образуя соединения (пероксинитриты), более активные и цитотоксичные, чем их предшественники, вызывая повреждение клеток и дисфункцию органов [59]. С этих позиций повреждение клеток, формирующих эндотелиальную выстилку сосудов, имеет прямое отношение к дисфункции органов [60].
Таким образом, в настоящее время имеются все основания утверждать, что в основе абдоминального сепсиса лежит формирование реакции генерализованного воспаления, инициированной инфекционным агентом. Именно неконтролируемый выброс эндогенных медиаторов воспаления и недостаточность механизмов, ограничивающих их повреждающее действие, являются причинами органно-системных расстройств. Поэтому рассмотрение абдоминального сепсиса в виде системной реакции на инфекционный очаг точно отражает суть происходящих изменений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Галлингер Ю.И., Карпенкова В.И., Воробьев В.К. Серьезные хирургические осложнения лапароскопической холецистэктомии // Эндоскоп. хир. - 1998. - №1. - С. 11-12.
2. Войновский А.Е., Сердцев Е.А., Виткалов А.П., Тарасов В.И. Хирургическая тактика при желчнокаменной болезни // Эндоскоп. хир. - 2005. - № 1. - С. 30-31.
3. Левин Л.А. Эндовидеохирургические вмешательства при острых заболеваниях и травмах живота: Автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. - СПб., 2009.
4. Kang S.-B., Han H.-S., Min S.K., Lee H.K. Nontraumatic perforation of the bile duct in adults // Arch. Surg. - 2004. - Vol. 139, N 10. - P. 1083-1087.
5. Галлингер Ю.И., Карпенкова В.И., Воробьев В.К. Серьезные хирургические осложнения лапароскопической холецистэктомии // Эндоскоп. хир. - 1998. - №1. - С. 11-12.
6. Совцов С.А. Можно ли снизить летальность при остром холецистите? // Эндоскоп. хир. - 2001. - № 6. - С. 15-16.
7. Григорьева И.Н., Малютина С.К., Воевода М.И. Роль гиперлипидемии при желчнокаменной болезни // Экспер. и клин. гастроэнтерол. - 2010. - № 4. - С. 64-68.
8. Вовк Е.И. Желчнокаменная болезнь в XXI веке: что нового? // Лечащий врач. - 2011. - № 2. - С.58-65.
9. Ерюхин И.А., Гельфанд Б.Р., Шляпников С.А. Хирургические инфекции. - СПб., 2003.
10. Сергиенко В.И., Петросян Э.А., Боташев А.А. и др. Роль системной воспалительной реакции и эндотелиальной дисфункции в патогенезе желчного перитонита // Вестн. Волгоград. гос. мед. ун-та. - 2011. - №2. - С. 60-63.
11. Сергиенко В.И., Петросян Э.А., Боташев А.А. и др. Эндотелиальная дисфункция и методы ее коррекции при экспериментальном желчном перитоните // Хирургия. - 2012. - №3. - С. 54-58.
12. Алексеев С.А. Абдоминальный хирургический сепсис. -Минск, 2005.
13. Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Мосинцев Н.Ф. Сепсис: этиология, эпидемиология, патогенез, диагностика, интенсивная терапия. - М., 2005.
14. Baue A.E. Multiple organ failure, multiple organ dysfunction syndrome, and systemic inflammatory response syndrome // Arch. Surg. - 1997. - Vol. 132, N 7. - P. 703-707.
15. Berger D., Buttenschoen K. Management of abdominal sepsis // Langenbecks Arch. Surg. - 1998. - Vol. 383, N 1. - P.35-43.
16. Sun D., Aikawa N. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome and the evaluation of SIRS criteria as a predictor of severity in patients hospitalized through emergency services // Keio J. Med. - 1999. - Vol. 48, N 1. - P. 28-37.
17. Гринев М.В., Громов М.И., Комраков В.Е. Хирургический сепсис. - СПб; М., 2001.
18. АвдееваМ.Г., ШубинМ.Г. Патогенетические механизмы синдрома системного воспалительного ответа (обзор литературы) // Клин. лаб. диагн. - 2003. - № 6. - С. 3-10.
19. Завада Н.В., Гаин Ю.М., Алексеев С.А. Хирургический сепсис. - Минск, 2003.
20. Bone R., Grodzin Ch., Balk R. Sepsis: A new hypothesis for pathogenesisof the disease process // Chest. - 1997. - Vol.112, N
1. - P. 235-243.
21. Balk R. Severe sepsis and septic shock. Definitions. Epidemiology and clinical manifestations // Crit. Care Clin. - 2000. - Vol. 16, N
2. - P. 214-226.
22. Галеев Ю.М. Сравнительное исследование бактериальной транслокации в условиях экспериментального перитонита методом динамической гамма-сцинтиграфии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Иркутск, 2001.
23. Никитенко В.И., Захаров В.В. Роль транслокации бактерий в патогенезе хирургической инфекции // Хирургия. - 2001. -№ 2. - С. 63-66.
24. Алешин Д.А. Роль нарушений микроциркуляции стенки тонкой кишки в развитии острой энтеральной недостаточности при распространенном перитоните (экспериментальноклиническое исследование): Автореф. дис... канд. мед. наук.
- Астрахань, 2009.
25. Numata M., Nakayama M., Nimura S. et al. Association between an increased surface area of peritoneal microvessels and a high peritoneal solute transport rate // Perit. Dial. Int. - 2003. - Vol. 23, N 2. - P. 116-122.
26. BurchP.T., ScottM.J., WortzG.N. et al. Mortality in murine peritonitis correlates with increased Escherichia coli adherence to the intestinal mucosa // Am. Surg. - 2004. - Vol. 70, N 4. - P. 333-341.
27. Скворцова Т.Э. Клинико-патогенетические особенности диа-
гностики и лечения желчнокаменной болезни у больных с нарушениями двигательной функции и микробиоценоза кишечника: Автореф. дис....канд. мед. наук. - СПб, 2007.
28. De Meyer G.R., Hoylaerts M.F., Kockx M.M. et al. Intimal deposition of functional von Willebrand factor in atherogenesis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1999. - Vol. 19, N 10. - P. 2524-2534.
29. StockerR., Keaney J.F. Role of oxidative modifications in atherosclerosis // Physiol. Rev. - 2004. - Vol. 84, N 4. - P. 1381-1478.
30. СавельевB.C., Гельфанд Б.Р. Абдоминальная хирургическая инфекция (клиника, диагностика, антимикробная терапия). -
М., 2006.
31. Asea A., Rehli M., Kabingu E. et al. Novel signal transduction pathway utilized by extracellular HSP70: role of tolllike receptor (TLR) 2 and TLR4 // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, N 17. - P. 15028-15034.
32. Shan Y.X., Jin S.Z., Liu Y., Liu S.Z. Ionizing radiation stimulates secretion of proinflammatory cytokines: dose-response relationship, mechanisms and implications // Radiat. Environ. Biophys.
- 2006. - Vol. 46, N 1. - P. 21-29.
33. TsujimotoH., OnoS., Majima T. et al. Differential toll-like recep-
- 166 -
ОБЗОРЫ
tor expression after ex vivo lipopolysaccharide exposure in patients with sepsis and following surgical stress // Clin. Immunol.
- 2006. - Vol. 119, N. 2. - P. 180-187.
34. Reinhart K., Bayer O., Brunkhorst F., Meisner M. Markers of endothelial damage in organ dysfunction and sepsis // Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 30, N 5. - P. 302-312.
35. PladzykA., Reddy M., Yadav U.C. et al. Inhibition of aldose reductase prevents lipopolysaccharide-induced inflammatory response in human lens epithelial cells inves // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol.47, N 12. - P. 5395-5403.
36. Bhattacharyya S., MandalD., Sen G.S. et al. Tumor-induced oxidative stress perturbs NFkB activity augmenting TNFa-mediated T cell death: Protection by curcumin // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67, N 1. - P. 362-370.
37. Niu J., Chang Z., Peng B. et al. Keratinocyte growth factor/fi-broblast growth factor-7-regulated cell migration and invasion through activation of NF-kappaB transcription factors // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282, N 9. - P.6001-6011.
38. Saadane A., Masters S., Didonato J. et al. Parthenolide inhibits IkappaB kinase, NF-kappaB activation, and inflammatory response in cystic fibrosis cells and mice // Am. J. Respir.Cell. Mol. Biol. - 2007. - Vol. 36, N 6. - P. 728-736.
39. Зорин Н.А., Зорин В.Н., Зорина P.M. Роль белков семейства макроглобулинов в регуляции воспалительных реакций // Биомед. химия. - 2006. - Т. 52, № 3. - С. 229-238.
40. Nieto N. Modulation of reactive oxygen species in endothelial cells by peroxynitritetreated lipoproteins // Hepatology. - 2006.
- Vol. 44, N 6. - P. 1487-1501.
41. Hajjar K.A., Deora A. New concepts in fibrinolysis and angiogenesis // Curr. Atheroscler. Rep. - 2000. - Vol. 2, № 5. - P. 417-421.
42. Кирсанова А.К. Механизмы нарушения функции эндотелия сосудов при септических состояниях // Анестезиол. и реаниматол. - 2006. - № 6. - С. 72-75.
43. LeviM., ten Cate H., Van der Poll T. Endothelium: Interface bete-ween coagulation and inflammation // Crit. Care Med. - 2002.
- Vol. 30, N 5. - P. 220-224.
44. Van der Poll T., Buller H.T., Ten Cate H. et al. Activation of coagulation after administration of tumor necrosis factor to normal subjects // N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 322, N 7. - P. 16221627.
45. Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders // Blood. - 1998. - Vol. 91, N 10. - P. 3527-3561.
46. Binotto M.A., Maeda N.Y., Lopes A.A. Evidence of endothelial dysfunction in patients with functionally univentricular physiology before completion of the Fontan operation // Cardiol. Young.
- 2005. - Vol. 15, N 1. - P. 26-30.
47. Hack C.E., Zeerleder S. The endothelium in sepsis: source of and a target for inflammation // Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 29, N 7. - P. 521-527.
48. Bottiger B.W., Motsch J., Braun V. et al. Marked activation of complement and leukocytes and an increase in the concentrations of soluble endothelial adhesion molecules during cardiopulmonary resuscitation and early reperfusion after cardiac arrest in humans // Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 30, N 11. - P. 24732480.
49. Topper J.N., Gimbrone M.A. Blood flow and vascular gene expression: fluid shear stress as a modulator of endothelial phenotype // Mol. Med. Today. - 1999. - Vol. 5, N 1. - P. 40-46.
50. Mantovani A., Garlanda C., Introna M., Vecchi A. Regulation of endothelial cell function by proand anti-inflammatory cytokines // Transplant. Proc. - 1998. - Vol. 30, N 8. - P. 4239-4243.
51. Dichtl W., Dulak J., Frick M. et al. HMG-CoA reductase inhibitors regulate inflammatory transcription factors in human endothelial and vascular smooth muscle cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. - Vol. 23, N 1. - P. 58-63.
52. Brown D.M., Hutchison L., Donaldson K. et al. The effect of oxidative stress on macrophages and lung epithelial cells: the role of phosphodiesterases 1 and 4 // Toxicol. Lett. - 2007. - Vol. 168, N 1. - P. 1-6.
53. Meager A. Cytokine regulation of cellular adhesion mole cule expression in inflammation // Cytokine Growth Factor Rev. - 1999.
- Vol. 10, N 1. - P.27-39.
54. Peng H.B., Spiecker M., Liao J.K. Inducible nitric oxide: an autoregulatory feedback inhibitor of vascular inflammation // J. Immunol. - 1998. - Vol. 161, N 4. - P. 1970-1976.
55. БалудаВ.П., БалудаМ.В. // Паллиатив. мед. и реабил. - 2002.
- № 1. - С. 15-21.
56. Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders // Blood. - 1998. - Vol. 91, N 10. - P. 3527-3561.
57. De Martin R., Hoeth M., Hofer-Warbinek R., Schmid J.A. The transcription factor NF-kappa B and the regulation of vascular cell function // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20, N 11. - P. 883-888.
58. Hajjar K.A., Deora A. New concepts in fibrinolysis and angiogenesis // Curr. Atheroscler. Rep. - 2000. - Vol. 2, N 5. - P. 417-421.
59. IqbalM., Cohen R.I., Marzouk K., Liu S.F. Time course of nitric oxide, peroxynitrite, and antioxidants in the endotoxemic heart // Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 30, N 6. - P. 1291-1296.
60. Aird W.C. The role of endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome // Blood. - 2003. - Vol. 101, N 10.
- P. 3765-3777.
Поступила 11.05.12
- 167 -
