CC BY
37
Обзоры
© Х.А. Гамзатов, Д.В. Гуржий, 2011 УДК 616.94-022.7::616.381-002.1:612.115
Х.А. Гамзатов, Д.В. Гуржий
ГЕМОСТАЗ ПРИ АБДОМИНАЛЬНОМ СЕПСИСЕ
Кафедра хирургических болезней с курсом малоинвазивной хирургии, эндоскопии и лазерных медицинских технологий ФПК (зав. — проф. С.М. Лазарев) «ГОУВПО Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова»
Ключевые слова: абдоминальный сепсис, перитонит, гемостаз, естественные антикоагулянты.
В многочисленных литературных источниках, посвящён-ных изучению проблемы сепсиса, выделяют «абдоминальный сепсис», который рассматривают как сепсис, возникший вследствие осложнённого течения хирургических заболеваний органов брюшной полости и произведённого оперативного вмешательства. Согласно современным представлениям отечественных и зарубежных авторов, «абдоминальный сепсис» является системной воспалительной реакцией организма в ответ на развитие первоначального деструктивного и вторичного инфекционного процесса в органах брюшной полости [11]. Отличительной особенностью данной формы сепсиса является наличие перитонита, который сам по себе представляет опасное для жизни состояние, составляющее трудную самостоятельную задачу для лечения. Однако термин «абдоминальный сепсис» является собирательным и условным, указывающим на локализацию гнойно-воспалительного процесса в брюшной полости [6]. Поэтому перитонит («абдоминальный сепсис») надо рассматривать как сепсис в целом, где источником инфекции является брюшная полость.
Развитие повреждений органов и систем при сепсисе, прежде всего, связано с распространением провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.). Запуск цитоки-нового каскада, включающий провоспалительные цитокины и противовоспалительные медиаторы, лежит в основе синдрома системной воспалительной реакции (ССВР). В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гемостаза деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению физиологических функций эндотелия и развитию моно- и полиорганной дисфункции [11]. В значительной степени воспалительный ответ способен стимулировать и многие компоненты системы гемостаза. Процессы воспаления и коагуляции неразрывно связаны между собой и играют ключевую роль в развитии ССВР. Действуя в совокупности, они замыкают порочный круг, взаимно активируя друг друга, что усиливает тяжесть течения воспалительного процесса и приводит к развитию полиорганной недостаточности (ПОН) [14].
Ключевым звеном развития ПОН при ССВР является развитие эндотелиальной дисфункции, которая инициирует активацию системы гемостаза.
Система гемостаза представлена тремя ключевыми звеньями: стенками кровеносных сосудов, форменными элементами, преимущественно тромбоцитами и плазменными
белками [10, 16]. В первую очередь, при повреждении сосуда осуществляется так называемый сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. Параллельно с сосудисто-тромбоцитарным гемостазом происходит активация плазменного звена гемостаза
[4, 5].
Ключевым ферментом коагуляционного каскада является тромбин, который выполняет ряд важнейших функций: 1) активирует факторы свёртывания V, VIII, VII, XI, XIII и тромбоциты; 2) стимулирует превращение фибрина из фибриногена для формирование фибринового сгустка; 3) усиливает фибринолиз, инактивируя ингибитор активатора плазминогенаЛ; 4) совместно с рецептором тром-бомодулином (ТМ) активирует систему протеина С (ПС). Принимая участие в активации ПС, тромбин обеспечивает собственную ауторегуляцию, таким образом, выполняя не только прокоагулянтную, но и антикоагулянтную функции [1, 7, 12, 33]. Конечная стадия в репаративном процессе после повреждения сосуда происходит за счёт активации фибрино-лиза. Активным ферментом фибринолиза является плазмин, который образуется из своего неактивного предшественника — плазминогена в результате цепи последовательных реакций [18].
Для контроля коагуляции в организме существует анти-коагулянтная система (рисунок).
Основными компонентами антикоагулянтной системы являются антитромбин (АТ) и система протеина С.
АТ осуществляет постепенное прогрессирующее действие на тромбин, факторы Ха, Х!а, Ка, путём образования с ними комплексов. Активность АТ в десятки тысяч раз усиливается в присутствии отрицательно заряженных гли-козаминогликанов на поверхности эндотелиальных клеток. Потенцирующее действие на АТ оказывает гепарин, усиливающий его активность в 1000-10 000 раз. После образования эквимолярного комплекса тромбин — антитромбин (ТАТ) гепарин может освобождаться из комплекса и связывается с другой молекулой АТ, генерируя множественные циклы инактивации фермента. Эти антикоагулянтные свойства гепарина являются основанием для использования его в лечебной практике [12, 25]. Эффективного действия гепарина для профилактики тромбоэмболических осложнений можно ожидать лишь при условии достаточной активности АТ, которая должна быть не менее 80%. При снижении активности АТ в плазме ниже 60% значительно возрастает риск патологических тромбозов, который пропорционален степени снижения [7, 12].
Х.А. Гамзатов, Д.В. Гуржий
«Вестник хирургии»^2011
Точки приложения основных антикоагулянтов [29].
Система ПС является одной из ключевых физиологических механизмов противосвёртывания, которая инициируется комплексом тромбин — тромбомодулин и инактивирует сильнейшие катализаторы образования тромбина — факторы Уа и УШа, а также является эндогенным активатором плазминогена. Система протеина ПС оказывает влияние на фибринолиз, подавляя высвобождение из эндотелиаль-ных клеток ингибитора тканевого активатора плазминогена. Также система ПС обладает противовоспалительными свойствами [1, 9]. Система ПС включает в себя сам протеин С (ПС), протеин 8 (П8), тромбомодулин, представляющий собой рецептор клеточной поверхности эндотелия для тромбина, переключающий его прокоагулянтные свойства на антикоагулянтные, рецептор ПС на эндотелиальных клетках (ЕРСЯ) и С4-связывающий протеин (С4ЬР). Протеин 8 является кофактором активированного ПС (АПС) и сам по себе не имеет ферментативной активности. Снижение активности ПС и П8 наблюдается при ДВС-синдромах, септических состояниях и утяжеляет течение основного заболевания [1, 7, 25].
В ответ на воспаление происходит активация свёртывающей системы, которая служит защитным механизмом, направленным на ограничение участка повреждения тканей и предупреждение дальнейшего распространения патогенного фактора в организме. Формирование реакции генерализованного воспаления, инициированной инфекционным агентом, лежит в основе сепсиса. Локальное воспаление, сепсис, тяжелый сепсис и ПОН — это звенья одной цепи в реакции организма на воспаление вследствие микробной инфекции. Тяжелый сепсис и септический шок составляют существенную часть ССВР организма на инфекцию [8, 13, 14]. Клинической интерпретацией такого взгляда на патогенез сепсиса явились критерии диагностики и классификация, предложенные согласительной конференцией Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины — АССР/8ССМ, утвержденные на Калужской согласительной конференции Российской Ассоциации специалистов по хирургической инфекции (РАСХИ). Клинико-лабораторные признаки ССВР включают: температуру тела >38 °С или < 36 °С; ЧСС >90/мин; ЧД >20/мин или гипервентиляцию (РаСО2) <32 мм рт. ст.; лейкоциты крови >12х109/мл или <4х109/мл, или незрелых форм > 10% [11]. По данным зарубежных авторов [23], летальность при сепсисе составляет 16%, при тяжёлом сепсисе — 20%, а при септическом шоке — 45% и более.
Развитие эндотелиальной дисфункции при сепсисе приводит к неконтролируемой активации процессов свёртывания, что становится критическим событием для всего коагуляци-
онного каскада [9]. В условиях сепсиса экспрессируется большое количество тканевого фактора (ТР), который инициирует процесс коагуляции посредством взаимодействия с фактором VII. После образования активного комплекса ТР/УПа происходит активация фактора X в Ха, который, оставаясь на поверхности субэндотелиальных клеток, вместе со своим кофактором Уа образует про-тромбиназу. Протромбиназа путём протеолиза превращает протромбин в небольшое количество тромбина. Основную роль в ограничении образования тромбина комплексом ТР /УПа играет ингибитор пути тканевого фактора (ТРР1). Однако при системном воспалении физиологических доз ТРР1 недостаточно для ингибирования активно экспрес-сируемого ТР. В дальнейшем образовавшимся тромбином активируются тромбоциты, на поверхности которых происходит формирование двух комплексов: теназного (VIII а/ 1Ха) и протромбиназного (Ха/Уа), что инициирует образование большого количества тромбина. Тромбин расщепляет фибриноген в фибрин и активирует фактор XIII, который стабилизирует сгусток. В результате этих процессов в условиях сепсиса происходит образование микротромбов, что, в конечном итоге, приводит к развитию ишемии органов и ПОН [4, 9, 17, 32]. При генерализованном воспалении происходит не только стимуляция коагуляционных реакций, но также одновременное ослабление антикоагуляционных влияний. Это связано с повышением потребления антикоа-гулянтных факторов в условиях активации коагуляционного каскада и нарушением их синтеза при проявлении острофазовой реакции [14, 16]. Концентрация АТ в крови при сепсисе снижается на 20-40% от его нормального уровня. Это происходит по ряду причин: 1) уменьшение синтеза АТ в печени; 2) значительное потребление антикоагулянта, связанное с гиперкоагуляционным синдромом; 3) разрушение его под действием эластазы — продукта активированных нейтрофилов, уровень которой значительно увеличивается при генерализованном воспалении; 4) понижение в стенке сосудов уровня гепариновых гликозаминогликанов под влиянием цитокинов. Все вышеперечисленные процессы приводят к уменьшению полужизни (Т1/2) АТ с 55 до 20 ч и, как следствие, к резкому замедлению инактивации тромбина [20]. В исследованиях на животных было показано, что в условиях экспериментальной бактериемии введение рекомбинантного АТ в высоких концентрациях (в 10 раз превышающих базаль-ную концентрацию в плазме) позволило снизить смертность. Однако в ряде исследований последних лет данные об увеличении выживаемости больных с сепсисом после применения рекомбинантного АТ оказались весьма противоречивыми [34, 35, 37].
Наиболее выраженное уменьшение антикоагуляцион-ного потенциала при воспалении связано с изменениями в системе ПС — снижаются уровни протеинов С, 8, активированного ПС, а на поверхности эндотелия — ТМ и ЕРСЯ. По данным ряда авторов [3, 15], снижение активности АПС у пациентов с сепсисом коррелирует с увеличением риска смертности. Эти наблюдения привели к гипотезе о применении препаратов активированного ПС у пациентов с тяжёлым сепсисом. Клинические исследования применения рекомбинантного АПС были проведены у пациентов с тяжёлым сепсисом и признаками ПОН [21, 36]. Результаты этих исследований не смогли точно ответить на вопрос о достаточной эффективности и необходимости применения данного препарата [19]. В исследовании было показано, что в группе больных, которым вводили АПС, в первые 24 ч после постановки диагноза смертность в течение 28 дней составила 24,7% против 30,8% в группе плацебо (р=0,005). Как сообщалось впоследствии, осложнения, связанные с
Том 170 • № 3
Гемостаз при сепсисе
развитием кровотечений, составляли 3,5% в группе, принимающей АПС, и 2,0% — в группе плацебо (p=0,06 ) [27]. В то же время E.Abraham и соавт. [19] после применения АПС у 2640 пациентов остановили исследование, так как ими не было зафиксировано положительного эффекта от введения препарата. Они отметили, что 28-дневная смертность от сепсиса и ПОН составляла 20,6% в группе, которая принимала АПС, и 20,5% — в группе плацебо. Развитие кровотечения составило 2,4% у пациентов, получающих АПС, и 1,2% — у пациентов в группе плацебо (p=0,02) [19, 36]. Риск развития кровотечения при практическом применении препарата АПС у тяжёлых больных был несколько выше, чем показано в клинических испытаниях. В исследованиях в Канаде и Италии развитие серьезного кровотечения составляло 10 и 10,9% соответственно [22, 28]. Более того, имеются сообщения, что при острой эндотоксинемии активированный ПС оказывает минимальное действие на систему коагуляции и фибринолиза [3, 15]. Таким образом, на основании полученных данных, рядом экспертов было сделано заключение о том, что рекомендации по клиническому применению рекомбинантного АПС являются преждевременными [24, 30]. Однако другие исследователи считают, что использование данного препарата оправдано у пациентов с ПОН и(или) высоким риском смерти [26].
Из вышесказанного становится очевидным, что изменения в системе гемостаза играют одну из ключевых ролей в развитии ССВР. Также хотелось бы отметить, что необходимо дальнейшее изучение проблемы коррекции системы естественных антикоагулянтов у больных с сепсисом, так как на данный момент однозначные результаты исследований получены не были. Решение этих задач сможет способствовать снижению развития осложнений и смертности у больных с сепсисом.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Алексеев Н.А. Гематология и иммунология детского возраста-СПб.: Гиппократ, 2009.-1040 с.
2. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза.-М., 2001.-285 с.
3. Галстян Г. М., Берковский А. Л., Васильев и др. Влияние активированного протеина С на систему гемостаза при сепсисе // Инфекции в хир.-2004.-№ 4.-С. 7-13.
4. Гемостаз: Руководство для врачей / Под ред. Н.Н.Мамаева, С.И.Рябова.-СПб., 2008.-543 с.
5. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / Под ред. Н.Н.Петрищева, Л.П.Папаян.-СПб., 1999.-153 с.
6. Гринёв М.В., Громов М.И. Комраков В.Е. Хирургический сеп-сис.-СПб.-М., 2001.-350 с.
7. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свёртывания крови и тромбообразования.-Казань, 2000.-367 с.
8. Никонов В.В. Патогенез и терапия септических состояний // Вестн. Харьковск. национ. ун-та.-2002.-№ 546.-С. 64-67.
9. Папаян Л.П. Современное представление о механизме регуляции свёртывания крови // Тромбоз, гемостаз и реоло-гия.-2003.-№ 2.-С. 3-8.
10. Руководство по гематологии / Под ред. А. И. Воробьева.-М.: Ньюдиамед, 2005.-Т. 3.-409 с.
11. Савельев В.С. Абдоминальный сепсис: современная концепция и вопросы классификации // Анналы хир.-1999.-№ 6.-С. 14-18.
12. Свирин П.В., Долгов В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза.-М.: Триада, 2005.-223 с.
13. Сепсис в начале XXI века / Под ред. В.С.Савельева, Б.Р.Гельфанда.-М.: Литтерра, 2006.-175 с.
14. Системные синдромы в акушерско-гинекологической клинике / Под ред. А.Д.Макацария.-М.: Медицинское информационное агентство, 2010.-888 с.
15. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей.-М.: Боргес, 2002.— С. 395-404.
16. Шитикова А.С Тромбоцитарный гемостаз.—СПб., 2000.—222 с.
17. Шитикова А.С. Тромбоцитопатии, врождённые и приобретённые / Под ред. Л.П.Папаян, О.Г.Головиной.—СПб., 2008.— 383 с.
18. Шифман Ф.Д. Патофизиология крови.—СПб.: Невский Диалект, 2000.—446 с.
19. Abraham E., Laterre P.F., Garg R. et al. Drotecogin alfa (activated) for adult patients with severe sepsis and a low risk of death // NEJM.—2005.—Vol. 353.—P. 1332-1341.
20. Afshari A., Wetterslev J., Brok J., Moller A.M. Antithrombin III for critically ill patients (Review).—2009.—98 р.
21. Bernard G.R., Ely E.W., Wright T.J. et al. Safety and dose relationship of recombinant human activated protein C for coagulopathy in severe sepsis // Crit. Care Med.—2001.—Vol. 29, № 11. — P. 20512059.
22. Bertolini G., Rossi C., Anghileri A. et. al. Use of drotrecogin alfa (activated) in Italian intensive care units: the results of a nationwide survey // Intensive Care Med.—2007. — Vol. 33, № 3. — P. 426-434.
23. Blackwell T.S., Christman J.W. Sepsis and cytokines: current status // Br. J. Anaesth. — 1996.—Vol. 77, № 1.—P. 110-117.
24. Carlet J. Prescribing indications based on successful clinical trials in sepsis: a difficult exercise // Crit. Care Med.—2006.—Vol. 34.— P. 525-529.
25. Dahlback B. Blood coagulation and its regulation by anticoagulant pathways: genetic pathogenesis of bleeding and thrombotic diseases // JIM.—2005.—Vol. 257, № 3. — P. 209-223.
26. Dellinger R.P., Carlet J.M., Masur H. et al. Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock // Intensive Care Med.—2004.—Vol. 33, № 3.—P. 536-555.
27. Fumagalli R., Mignini M.A. The risk profile of drotrecogin alfa (activated) // Crit. Care.—2007. — Vol. 11; Suppl. 5.—S6-S6.
28. Kanji S., Perreault M.M., Chant C. et al. Evaluating the use of drotrecogin alfa (activated) in adult severe sepsis: a Canadian multicenter observational study // Intensive Care Med.—2007.— Vol. 33.—P. 517-523.
29. Levi M., Keller T., Gorp E. Infection and inflammation and the coagulation system // Cardiovascular Research.—2003.— Vol. 60.—P. 26-39.
30. Mackenzie A.F. Activated protein C: do more survive? // Intensive Care Med.—2005.—Vol. 31. — P. 1624-1626.
31. Minnema M.C. Recombinant human antithrombin III improves survival and attenuates inflammatory responses in baboons lethal-ly challenged with Escherichia coli // Blood.—2000.—Vol. 95.— P. 1117-1123.
32. Riewald M., Ruf W. Role of coagulation protease cascades in sepsis // Critical Care.—2003.—Vol. 7. — P. 123-129.
33. Satran R., Almog Y The coagulopathy of sepsis: pathophysiology and management // IMAJ.—2003. — Vol. 5. — P. 516-520.
34. Sawamura A. Effects of antithrombin III in patients with disseminated intravascular coagulation diagnosed by newly developed diagnostic criteria for critical illness // Clin. Appl. Thromb. Hemost.—2009.— Vol. 15, № 5. — P. 561-566.
35. Schouten M., Wiersinga W.J., Levi M. et. al. Inflammation, endothelium, and coagulation in sepsis // J. Leukoc. Biology.—2008.— Vol. 83.—P. 536-545.
36. Toussaint S., Gerlach H. Activated protein C for sepsis // NEJM.— 2009.—Vol. 361. — P. 2646-2652.
37. Warren B.L., Eid A. et. al. High-dose antithrombin III in severe sepsis // JAMA.—2001.—Vol. 286, № 15. — P. 1869-1878.
Поступила в редакцию 02.02.2011 г.
