CC BY
61Современные возможности таргетной терапии ALK позитивного немелкоклеточного рака лёгкого
Трушин Александр Юрьевич
студент , ФГАОУ ВО «Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), iundead1996@gmail.com
Перцов Андрей Сергеевич
студент , ФГАОУ ВО «Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)
Таргетная терапия — это развивающийся метод лечения, который действует на специфические молекулярные мишени в раковых клетках. В современной онкологии для распространённого рака лёгкого рекомендуют выявлять четыре мутации: EGFR, ALK, ROS1, BRAF. Для каждой из них существуют таргетные препараты, которые улучшают прогноз заболевания. В данном обзоре речь пойдёт о фармакотерапии у пациентов с ALK позитивным немелкоклеточным раком лёгкого.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак лёгкого, таргетная терапия, ALK ингибиторы.
Рак лёгких - одно из наиболее распространённых онкологических заболеваний, для которого характерен высокий уровень смертности. Также примерно 57% пациентов, на момент постановки диагноза, имеют отдалённые метастазы, что сказывается на прогнозе заболевания. [1] Ежегодно во всём мире регистрируется около 2 млн случаев рака лёгких, при этом, в тот же год умирает почти 1.8 млн человек, по данным GLOBOCAN 2018. [2] В зависимости от размера клеток существует два основных типа рака лёгких: немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) и мелкоклеточный рак лёгких. НМРЛ встречается чаще, около 85 % всех случаев. [3]
Ещё 10 -15 лет назад среди пациентов с распространённым НМРЛ выделяли всего две основные группы: плоскоклеточный и неплоскоклеточ-ный рак лёгких. Данное разделение основывалось на гистологическом заключении, а подходы в лечении таких пациентов были практически одинаковы. Основу лечения занимала химиотерапия на основе препаратов платины. При таком подходе медиана общей выживаемости (ОВ) составляла около 12 месяцев. [4] Такие результаты сложно назвать удовлетворительными, но за последние годы ситуация в данной области изменилась к лучшему. В изучении НМРЛ был сделан значительный прорыв, пришло новое понимание заболевания с точки зрения молекулярной биологии и генетики, открыты новые классы препаратов, превосходящие по своей эффективности химиотерапию на основе препаратов платины. [5] В современной онкологии для распространённого рака лёгкого рекомендуют выявлять 4 мутации: EGFR, ALK, ROS1, BRAF. Для каждой из них существуют таргетные препараты, которые улучшают прогноз заболевания. В данном обзоре речь пойдёт о фармакотерапии у пациентов с ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) позитивным раком лёгкого. [6]
Перегруппировка ALK впервые была идентифицирована как онкогенный драйвер для НМРЛ в 2007 году, в частности, перегруппировка генов между ALK и EML4 (echinoderm microtubule-associated protein like 4). Мутация ALK встречается редко, всего 3-7% случаев при НМРЛ. [7,8,9] Но обычно ALK позитивные пациенты более молодые, никогда не курили или курили очень мало, по гистологии опухоль чаще всего представлена аденокарциномой, что в свою очередь затрудняет своевременную диагностику заболевания. [10]
в У X
ДА
>
Ö-X
т гп А О п m т;
о
-С
m о т; О
О
З
Д О -о О ГО Ö-Я
Вышеуказанное, по нашему мнению, повышает актуальность выявления мутации ALK.
Было показано, что присутствие перегруппировки ALK обеспечивает высокую чувствительность к ингибиторам тирозинкиназы ALK (ALK-TKIs) и в значительной степени исключает мутации рецептора эпидермального фактора роста EGFR и KRAS. [11,12] Первым препаратом, одобренным для лечения пациентов с ALK позитивным метастатическим НМРЛ, стал кризоти-ниб. В рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) III фазы PROFILE 1014 авторы сравнили кризотиниб и химиотерапию (пеметре-ксед плюс цисплатин или карбоплатин) в первой линии. В исследование включались пациенты с гистологически подтверждённым распространённым неплоскоклеточным НМРЛ, плюс подтверждённой мутацией ALK при помощи FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) реакции. Все пациенты, до включения в исследование, не получали системного лечения по поводу заболевания. Другие критерии отбора включали: возраст 18 лет и старше, ECOG статус от 0 до 2, адекватная функция печени, почек и костного мозга (согласно протоколу исследования). Так же в РКИ имели право участвовать пациенты с ранее лечеными (локальные методы лечения) метастазами в головной мозг, если метастазы были неврологически стабильными в течение не менее 2 недель и у пациентов не было постоянной потребности в глюкокортикоидах. В качестве критериев оценки ответа опухоли на терапию использовали RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) версии 1.114. [13]
343 были рандомизированы на две группы 1:1. Первая группа получала перорально кризотиниб в дозе 250 мг дважды в день, вторая группа - внутривенная химиотерапия (пеметрексед 500 мг/м2 плюс цисплатин 75 мг/м2 или карбо-платин AUC 5-6) каждые 3 недели до 6 курсов. Для пациентов, получающих химиотерапию, было разрешено перейти на лечение кризотинибом после прогрессирования заболевания. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцененная независимым рентгенологическим обзором. [13]
Кризотиниб, в качества препарата первой линии, продемонстрировал улучшение выживаемости без прогрессирования по сравнению со стандартной химиотерапией - медиана ВБП: 10.9 месяца против 7.0 месяцев, отношение рисков 0,45; 95% ДИ 0,35 - 0,60; p <0.001. Частота объективного ответа 74% и 45% соответственно, p <0.001. Но при оценке общей выживаемости не было значительного различия между пациентами в группе с кризотинибом и пациентами в „ группе с химиотерапией. Исследователи считает ют, что результаты мог исказить тот факт, что в © данном РКИ был разрешён кроссовер и около 70 оТ % пациентов из группы химиотерапии после проса грессирования перешли в группу кризотиниба. " [13]
У 30-50 % пациентов с ALK позитивным НМРЛ на момент постановки диагноза уже есть метастазы в ЦНС, в таких случаях кризотиниб не может являться препаратом выбора, так как он в минимальных количествах проникает через гематоэн-цефалический барьер (концентрация в цереброспинальной жидкости 0,617 нг/мл, концентрация в плазме крови 237 нг/мл). [14,15] Часто прогресси-рование заболевания, у пациентов принимавших кризотиниб, представлено именно изолированными метастазами в ЦНС, что ухудшает прогноз заболевания и создаёт сложности в лечении пациентов. [16] Следующим логичным шагом была разработка ALK-TKIs проникающих через гемато-энцефалический барьер и сдерживающих рост метастазов в ЦНС.
Алектиниб - ингибитор тирозинкиназы ALK (ALK-TKIs) второго поколения. Как показали доклинические исследования, алектиниб ингибирует ALK - фосфорилирование и ALK опосредованную активацию сигнальных путей PI3K/AKT/mTOR, JAK/STAT, RAS-ERK. Всё это приводит к снижению жизнеспособности опухолевых клеток в нескольких клеточных линиях. [17] Алектиниб применяют в дозе 600 мг дважды в день во время еды (пища богатая жирами), такая доза была выбрана по результатам исследования 1 фазы AF-002JG. [18] Но больше всего алектиниб интересне тем, что доклиническое исследование показало, что препарат хорошо проникает в головной мозг и не переносится P-гликопротеином (P-gp), который является основным фактором для поддержания гематоэнцефалического барьера. [19]
Алектиниб в 5 раз сильнее чем кризотиниб, с точки зрения ингибирования ALK, а также продемонстрировал активность против некоторых ALK-кризотиниб-резистентных мутаций (L1196M, C1156Y и F1174L). [20] Основным доказательством применения алектиниба в клинической практике в качестве препарата первой линии у пациентов с распространённым ALK позитивным НМРЛ является рандомизированное клиническое исследование 3 фазы BO28984 (ALEX). В исследование включались пациенты с гистологически или цитологически подтверждённым распространённым ALK позитивным НМРЛ. Пациенты были от 18 лет и старше, ECOG статус от 0 до 2, без предыдущего системного курса лечения по поводу НМРЛ, с адекватной функцией печени, почек и костного мозга. Так же включались пациенты с метастазами в головной мозг и лептоменингеаль-ными метастазами, если предыдущая лучевая терапия ЦНС была выполнена за 14 дней и более до зачисления в РКИ. В качестве критериев оценки ответа опухоли на терапию использовали RECIST версии 1.1. [21]
В исследовании ALEX было рандомизировано 303 пациента с ранее не леченным распространённым ALK позитивным НМРЛ для приёма алектиниба (600 мг дважды в день) либо кризотиниба (250 мг дважды в день). Первичная конечная точка - ВБП, Вторичные конечные точки: ВБП оцененная независимым комитетом, время до про-
грессирования в ЦНС, частота объективного ответа и общая выживаемость. [21]
На момент публикации исследования в 2017 году в The New England Journal of Medicine были получены данные в пользу эффективности алек-тиниба по сравнению с кризотинибом в первой линии лечения. По данным исследователей алектиниб не достиг медианы ВБП, а медиана ВБП у кризотиниба была равна 11.1 месяцам. По данным независимого обзорного комитета медиана ВБП у алектиниба 25,7 месяца [95% ДИ, 19,9-NE], а у кризотиниба 10,4 месяца [95% ДИ, 7,7-14,б]; отношение рисков 0,50; 95% Ди 0,36 -0,70; p < 0.001. Время до прогрессирования в ЦНС было значительно дольше в группе алектиниба, чем в группе кризотиниба. На отметке 12 месяцев частота развития метастазов в ЦНС была 9,4 % в группе алектиниба [95% ДИ, 5,414,7] против 41,4% [95% ДИ, 33,2-49,4] в группе кризотиниба, p <0,001. На основании этих данных можно сделать вывод об эффективности алектиниба в первой линии лечения. [21]
У пациентов получавших алектиниб, нежелательные явления были сопоставимы по частоте и тяжести с нежелательными явлениями в группе кризотиниба. Нежелательные явления, которые произошли при более высокой частоте с алектинибом, чем с кризотинибом на 5% и более были: анемия (20% против 5%), миалгия (16% против 2%), увеличение билирубина в крови (15% против 1%), костные боли (7% против 2%) и фоточувствительность (5% против 0%). Нежелательные явления, которые чаще встречались с кризотинибом: тошнота (48% против 14%), диарея (45% против 12%) и рвота (38% против 7%), увеличение АЛТ (30% против 15%), увеличение ACT (25% против 14%), периферические отёки (28% против 17%), головокружение (14% против 8%), алопеция (7% против 1%). [21]
В предшествующим клиническом исследовании 3 фазы J-AlEX, которое проводилось на азиатской популяции, тоже была доказана эффективность алектиниба по сравнению с кризотинибом. [22]
На последнем ежегодном собрании Американского Общества Клинической Онкологии (2018 ASCO annual meeting) были представлены обновлённые результаты исследования ALEX. Время наблюдения за пациентами составило 36 месяцев. Mедиана ВБП у группы алектиниба 34.8 месяца [95% ДИ, 17.7-NE] против 10.9 месяцев [95% ДИ, 9.1-12,9] в группе кризотиниба, p < 0.001. (Рис.1) [23]
Обновлённые данные исследования ALEX ещё больше закрепляют лидерство за алектинибом, как препаратом выбора для первой линии терапии распространённого ALK позитивного немелкоклеточного рака лёгкого. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) в клинических рекомендациях присвоила алектинибу категорию 1 предпочтительный в лечении ALK позитивного НMРЛ. [6]
Рис.1 Обновлённые результаты исследования ALEX. Рисунок алаптирован из постера ASCO Meeting Abstract #9043.
Ещё одним современным ALK ингибитором является бригатиниб. Бригатиниб нацелен на широкий диапозон мутаций ALK и перестроек ROS1, а также единственный ALK ингибитор, показавший в клеточных линиях свою активность при мутации EGFR. [24, 25]
Большинство пациентов с распространённым ALK позитивным НMРЛ, которые начинают лечение с кризотиниба неуклонно прогрессируют, это связано с тем, что кризотиниб плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, плюс рак приобретает новые биологические свойства, в виде кризотиниб-резистентных мутаций (например: L1196M, G1202R, S1206Y, 1151Tins). [26] В доклинических моделях, бригатиниб сильно инги-бировал все протестированные мутации устойчивости к ALK, включая G1202R, и преодолел механизмы устойчивости к другим ALK ингибиторам. В рандомизированном клиническом исследовании 2 фазы ALTA, с участием 222 пациентов рефрактерным к кризотинибу, изучали эффективность бригатиниба во второй и последующих линиях лечения. В исследовании пациенты, принимавшие бригатиниб в дозе 180 мг (с 7-дневным начальным периодом в 90 мг), показали лучшие результаты. Mедиана ВБП составила 12.9 мес. [95% Ди, 11,1-NE], ЧОО 54% [97.5% ДИ, 43% - 65%]. Эти данные были схожи с результатами предыдущих исследований, поэтому бригатиниб был одобрен в качестве препарата 2 линии для пациентов, которые прогрессировали после лечения кризотинибом. [25,27]
В РКИ 3 фазы ALTA-1L напрямую сравнили бригатиниб против кризотиниба для пациентов с распространённым ALK позитивным НMРЛ. В исследование включались пациенты старше 18 лет, которые имели местно-распространённый нере-зектабельный или метастатический НMРЛ, как минимум с одним измеримым очагом по критериям RECIST версии 1.1,25, ECOG статус от 0 до2, с подтверждённым положительным ALK статусом и ранее не получавшие ALK ингибиторы. Пациенты исключались из исследования, если получали более одной линии системной химиотерапии или лучевой терапии (за исключением - стереотакси-ческая лучевая терапия, если она была закончена за 14 дней и более до начала исследования). Ис-
6 У X
ДА
>
ö-X
т
m А
о п m
т;
о
-С
m
о т; О
О u
Д
о
-о О ГО Ö-Я
si
п
с <
е
9
О
сч
следование проводилось в 124 центрах в 20 странах. Пациенты были стратифицированы в соответствии с исходными метастазами в головной мозг (присутствуют или отсутствуют) и по предшествующему лечению (была химиотерапия или нет). Пациенты были рандомизированы на две группы (в соотношении 1:1) для приёма бригатиниба в дозе 180 мг (с 7-дневным начальным периодом в 90 мг) или кризотиниба в дозе 250 мг дважды в день. Был разрешён кроссовер после прогрессирования на кризотинибе (35 пациентов перещли в группу бригатиниба). [25]
Мы хотим отметить, что на момент написания статьи были представлены промежуточные данные исследования ALTA-1L, 36 из 137 пациентов (26%) в группе бригатиниба и 63 из 138 пациентов (46%) в группе кризотиниба, поэтому к результатам нужно относиться более критично и дождаться полного анализа. Показатель выживаемости без прогрессирования был выше в группе бригатиниба. ВБП на отметке 12 месяцев составила 67% [95% ДИ, 56 -75] в группе бригатиниба против 43% [95% ДИ, 32-53] для группы кризотиниба, отношение рисков для прогрессирования или смерти 0,49 [95% ДИ, 0,33-0,74]; p <0.001. По заявлению авторов основное преимущество их исследования заключается в том, что ВБП была оценена независимым комитетом (использовалось ослепление - члены комитета не знали к какой группе относится тот или иной пациент), что сводит к минимуму вероятность предвзятости исследователей. [25]
Профили безопасности бригатиниба и кризотиниба были совместимы с таковыми в предыдущих исследованиях. Повышенние уровня кре-атинкиназы не было связано с частотой или тяжестью миалгии, или костно-мышечной боли. Скорость снижения дозы из-за каких-либо нежелательных явлений составило 29% в группе бригатиниба и 21% в группе кризотиниба. Стоит отметить, что раннее начало легочных событий (интерстициальная болезнь легких и пневмонит) наблюдались только в группе пациентов, принимавших бригатиниб. [25]
Церитиниб - это AlK ингибитор второго поколения ALK, который одобрен FDA (Food and Drug Administration) для пациентов с метастатическим НМРЛ, у которых опухоли являются ALK-положительными. [28]
Рандомизированное клиническое исследование 3 фазы продемонстрировало, что среди ALK-позитивных пациентов с НМРЛ, которые прогрессировали после приёма кризотиниба, церитиниб показал лучшие результаты по сравнению с химиотерапией. В исследовании ASCEND-5 231 пациент были рандомизированы на церитиниб 750 мг в день или химиотерапию. Пациенты, получавшие церитиниб, показали лучшую ВБП (5,4 месяца против 1,6 месяца; отношение рисков 0,49) и ЧОО (39,1% против 6,9%), различия были статистически значимыми. Хотя не было отмечено улучшения общей выживаемости, нужно помнить, что, 75 пациентов,
которым была назначена химиотерапия, переходили в группу церитиниба после прогрессирования, что могло исказить результаты. [29,33]
Начальные испытания были проведены с использованием дозы 750 мг в день на голодный желудок, рандомизированное исследование ASCEND-8 продемонстрировало эквивалентность между этой дозой и 450 мг в день с пищей, также более низкая доза связана со снижением желудочно-кишечной токсичности.(30) Теперь утвержденная доза церитиниба составляет 450 мг пе-рорально один раз в день во время еды. [31,33]
Церитиниб продемонстрировал улучшенную эффективность по сравнению с комбинированной химиотерапией в первой линии. В исследовании ASCEND-4. Медиана ВБП (при оценке независимого комитета) составила 16,6 месяца [95% ДИ, 12,6 -27,2] в группе церитиниба и 8,1 месяц [95% ДИ, 5,8 -11,1] в группе химиотерапии (отношение рисков 0,55 [95% ДИ, 0,42-0,73]; p <0.00001). [32,33]
В конце 2018 года для лечения ALK позитивного НМРЛ был одобрен ещё один препарат - лор-латиниб. Лорлатиниб является мощным, проникающим через гематоэнцефалический барьер ингибитором ALK третьего поколения. В исследованиях фазы 1 активность наблюдалась у пациентов с ALK-позитивными немелкоклеточным раком легкого, большинство из которых имели метастазы в ЦНС или прогрессирование после других ALK ингибиторов. В клиническом не рандомизированном исследовании 2 фазы (NCT01970865) пациенты с гистологическим или цитологическим ALK позитивным или ROS1 позитивным, распространённым НМРЛ, с метастазами в ЦНС или без них, с ECOG от 0 до 2, адекватной функцией внутренних органов были зачислены в 6 расширенных когорт (EXP 1-6) на основании статуса ALK и ROS1, предыдущей терапии, и получали перорально 100 мг лорлатиниба ежедневно непрерывно в 21-дневных циклах. Первичной конечной точкой был общий и интракраниальный ответ опухоли. Результаты оценивались центральным независимым комитетом. В исследовании было зарегистрировано 228 ALK позитивных пациентов и 47 ROS1 положительных. ALK позитивные пациенты были разделены на 5 когорт (EXP1-EXP5). EXP 1 - 30 пациентов не получавших до исследования никакой системной терапии, EXP 2 - 27 пациентов прежде получающие только кризотиниб, EXP 3А -32 пациента получавшие кризотиниб и химиотерапию, EXP 3B - 28 пациентов проходивших лечение: один ALK ингибитор второго поколения с или без химиотерапии, EXP 4 - 65 пациентов - два ALK ингибитора с или без химиотерапии, EXP 5 - 46 пациентов - три предыдущих ALK ингибитора с или без химиотерапии. Самые лучшие результаты были достигнуты в EXP1 - объективный ответ был достигнут у 27 пациентов (90%) [95% ДИ, 73,597,9], 3 пациента имели первоначальное метастатическое повреждение ЦНС, у 2 из них отмечался объективный интракраниальный ответ (по сведениям центрального независимого комитета). В остальных группах также отмечались удовлетво-
рительные результаты, ЧОО в разных группах составляла от 36% до 69%. [34]
В соответствии с широким мутационным охватом ALK и проникновением в ЦНС, лорлати-ниб продемонстрировал значительный общий и интракраниальный ответ как у пациентов, не получавших лечения, так и у тех, кто прогрессировал на кризотинибе, ингибиторах тирозинкиназы ALK второго поколения или после трёх предыдущих ингибиторах ALK. Таким образом, лорла-тиниб может представлять собой эффективный вариант лечения пациентов с ALK положительным немелкоклеточным раком лёгких во второй и последующих линиях терапии, а для регистрации препарата в первой линии лечения следует провести РКИ 3 фазы, и сравнить с ALK ингибиторами (возможно даже не с кризотинибом). [34]
В ходе многих клинических исследований было доказано, что у пациентов с распространённым ALK положительным НМРЛ ALK ингибиторы эффективнее химиотерапии на основе препаратов платины. NCCN рекомендует использовать алектиниб (предпочтительно), бригатиниб, цере-тиниб, кризотиниб в качестве препаратов первой линии и алектиниб, бригатиниб, церитиниб, лор-латиниб - во второй и последующих линиях лечения. Таким образом, использование вышеуказанных препаратов поможет более эффективно лечить пациентов с ALK положительным НМРЛ.
Литература
1. Siegel, R. L., Miller, K. D., & Jemal, A. (2017). Cancer statistics, 2017. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 67(1), 7-30. doi:10.3322/caac.21387.
2. Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, R. L., Torre, L. A., & Jemal, A. (2018). Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. doi:10.3322/caac.21492.
3. O'Brien, T. D., Jia, P., Aldrich, M. C., & Zhao, Z. (2018). Lung Cancer: One Disease or Many. Human Heredity, 65-70. doi:10.1159/000488942.
4. Sandler, A., Gray, R., Perry, M. C., Brahmer, J., Schiller, J. H., Dowlati, A., ... Johnson, D. H. (2006). Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 355(24), 25422550. doi:10.1056/nejmoa061884.
5. Forde, P. M., & Ettinger, D. S. (2013). Targeted therapy for non-small-cell lung cancer: past, present and future. Expert Review of Anticancer Therapy, 13(6), 745-758. http://doi.org/10.1586/era.13.47.
6. NCCN Guidlines Version 2.2019 Non-Small Cell Lung Cancer.
7. Lockney, N. A., & Wu, A. J. (2017). Alectinib for the management of ALK-positive non-small cell lung cancer brain metastases. Journal of Thoracic Disease, 9(2), E152-E154. http://doi.org/10.21037/jtd.2017.02.05.
8. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in
non-small-cell lung cancer. Nature 2007; 448:561-6. 10.1038/nature05945.
9. Pikor, L. A., Ramnarine, V. R., Lam, S., & Lam, W. L. (2013). Genetic alterations defining NSCLC subtypes and their therapeutic implications. Lung Cancer, 82(2), 179-189. doi:10.1016/j.lungcan.2013.07.025.
10. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol. 2009; 27:4247-53. doi: 10.1200/Jc0.2009.22.6993.
11. Ly AC, Olin JL, Smith MB. Alectinib for advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer. Am J Health Syst Pharm. 2018 Apr 15;75(8):515-522. doi: 10.2146/ajhp170266.
12.Takahashi, T., Sonobe, M., Kobayashi, M., Yo-shizawa, A., Menju, T., Nakayama, E., ... Date, H. (2009). Clinicopathologic Features of Non-Small-Cell Lung Cancer with EML4-ALK Fusion Gene. Annals of Surgical Oncology, 17(3), 889-897. doi:10.1245/s10434-009-0808-7.
13. Solomon, B. J., Mok, T., Kim, D.-W., Wu, Y.-L., Nakagawa, K., Mekhail, T., ... Blackhall, F. (2014). First-Line Crizotinib versus Chemotherapy in ALKPositive Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 371(23), 2167-2177. doi:10.1056/nejmoa1408440.
14. Gainor JF, Dardaei L, Yoda S et al. Molecular mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lung-cancer. Cancer Discov. 2016; 6:1118-33. PMCID: PMC5050111 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-0596.
15. Costa DB, Kobayashi S, et al. CSF concentration of the anaplastic lymphoma kinase inhibitor crizotinib. J Clin Oncol 2011; 29: e443-5; PMID:21422405; http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2010.34.1313.
16. Chun SG, Choe KS, Iyengar P, Yordy JS, Tim-merman RD. Isolated central nervous system progression on Crizotinib: an Achilles heel of non-small cell lung cancer with EML4-ALK translocation? Cancer Biol Ther. 2012 Dec;13(14):1376-83. doi: 10.4161/cbt.22255.
17. FDA ALECENSA® (alectinib) capsules, for oral use Initial U.S. Approval: 2015 Reference ID: 4177381 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/labelZ2 017/208434s003lbl.pdf
18. Gadgeel SM, et al. Safety and activity of alectinib against systemic disease and brain metastases in patients with crizotinib-resistant ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (AF-002JG): results from the dose-finding portion of a phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2014 Sep;15(10):1119-28. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70362-6.
19. Kodama, T., Hasegawa, M., Takanashi, K., Sa-kurai, Y., Kondoh, O., & Sakamoto, H. (2014). Antitumor activity of the selective ALK inhibitor alectinib in models of intracranial metastases. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 74(5), 1023-1028. doi:10.1007/s00280-014-2578-6.
20. Sullivan, I., & Planchard, D. (2016). ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: the latest evidence and developments. Therapeutic Advances in Medical
6 У X
ДА
> tr
X
tr гп А о п m т;
о
-С
m о т; О
О
З
Д О -о О ГО О-Я
п
с <
е
да
о сч
Oncology, 8(1), 32-47.
http://doi.org/10.1177/1758834015617355.
21.Peters, S., Camidge, D. R., Shaw, A. T., Gadgeel, S., Ahn, J. S., Kim, D.-W., ... Mok, T. (2017). Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALKPositive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 377(9), 829-838. doi:10.1056/nejmoa1704795.
22. Hida, T., et al. (2017). Alectinib versus crizotinib in patients with ALK -positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet, 390(10089), 29-39. doi:10.1016/s0140-6736(17)30565-2.
23. Updated efficacy and safety data from the global phase III ALEX study of alectinib (ALC) vs crizotinib (CZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC. D. Ross Camidge, Solange Peters, Tony Mok, Shirish M. Gadgeel and al. 2018 ASCO Meeting Abstract #9043
24. Uchibori, K., Inase, N., Araki, M., Kamada, M., Sato, S., Okuno, Y., ... Katayama, R. (2017). Brigat-inib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. Nature Communications, 8, 14768. doi:10.1038/ncomms14768.
25. Camidge, D. R., Kim, H. R., Ahn, M.-J., Yang, J. C.-H., Han, J.-Y., Lee, J.-S., ... Popat, S. (2018). Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. doi:10.1056/nejmoa1810171.
26. Katayama, R., Shaw, A. T., Khan, T. M., Mino-Kenudson, M., Solomon, B. J., Halmos, B., ... Engelman, J. A. (2012). Mechanisms of Acquired Crizotinib Resistance in ALK-Rearranged Lung Cancers. Science Translational Medicine, 4(120), 120ra17-120ra17. doi:10.1126/scitranslmed.3003316.
27. Kim, D-W., Tiseo, M., Ahn, M-J., Reckamp, K. L., Hansen, K. H., Kim, S-W., ... Camidge, D. R. (2017). Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase II Trial. Journal of Clinical Oncology, 35(22), 2490-2498. DOI: 10.1200/JC0.2016.71.5904.
28. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_d ocs/label/2017/205755s009lbl.pdf (Accessed on May 31, 2017).
29. Shaw, A. T., Kim, T. M., Crino, L., Gridelli, C., Kiura, K., Liu, G., ... Felip, E. (2017). Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK -rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 18(7), 874-886. doi:10.1016/s1470-2045(17)30339-x.
30. Cho, B. C., Kim, D.-W., Bearz, A., Laurie, S. A., McKeage, M., Borra, G., ... Wrona, A. (2017). ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 mg or 600 mg, Taken with a Low-Fat Meal versus 750 mg in Fasted State in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase ( ALK )-Rearranged Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC).
Journal of Thoracic Oncology, 12(9), 1357-1367. doi:10.1016/j.jtho.2017.07.005.
31. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_doc s/label/2017/205755s010lbl.pdf (Accessed on January 06, 2018).
32. Soria, J.-C., Tan, D. S. W., Chiari, R., Wu, Y.-L., Paz-Ares, L., Wolf, J., ... de Castro, G. (2017). Firstline ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK -rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet, 389(10072), 917-929. doi:10.1016/s0140-6736(17)30123-x.
33.Alice T Shaw, MD, PhDBenjamin Solomon, MBBS, PhD. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) fusion oncogene positive non-small cell lung cancer. Nov 20, 2018. https://www.uptodate.com/contents/anaplastic-lymphoma-kinase-alk-fusion-oncogene-positive-non-small-cell-lung-cancer
34. Solomon, B. J., Besse, B., Bauer, T. M., Felip, E., Soo, R. A., Camidge, D. R., ... Shaw, A. T. (2018). Lorla-tinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. The Lancet Oncology. doi:10.1016/s1470-2045(18)30649-1.
35. Shabanov P., Lebedev A.A., Russanovsky V.V., Pavlenko V.P., Streltsov V.F. Glucocorticoids can play a dual role in activation of the reinforcing system of the brain: directly activate the system and modulate the dopaminergic mechanisms of reward // European Neuro-psychopharmacology. 2005. Т. 15. № S2. С. S264.
36. Лебедев А.А., Voevodin E.E., Andreeva L.I., Russanovsky V.V., Pavlenko V.P., Streltsov V.F., Shabanov P.D. Reinforcing properties of neuropeptides administered into the extended amygdala of chronically alcoholized rats // European Neuropsychopharmacolo-gy. 2005. Т. 15. № S2. С. S294.
Current possibilities of targeted therapies for ALK positive
non-small cell lung cancer Trushin A.Yu., Pertsov A.S.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Targeted therapy is a developing treatment method that acts on specific molecular targets in cancer cells. In modern oncology for advanced lung cancer recommend testing 4 mutation: EGFR, ALK, ROS1, BRAF. For each of them, there are targeted drugs that improve the prognosis of the disease. This review focuses on pharmacotherapy in patients with ALK positive lung cancer.
Keywords: non-small cell lung cancer, targeted therapy, ALK inhibitors.
1. Siegel, R. L., Miller, K. D., & Jemal, A. (2017). Cancer statistics, 2017. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 67(1), 7-30. doi:10.3322/caac.21387.
2. Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, R. L., Torre, L. A., & Jemal, A. (2018). Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. doi:10.3322/caac.21492.
3. O'Brien, T. D., Jia, P., Aldrich, M. C., & Zhao, Z. (2018). Lung Cancer: One Disease or Many. Human Heredity, 65-70. doi:10.1159/000488942.
4. Sandler, A., Gray, R., Perry, M. C., Brahmer, J., Schiller, J. H., Dowlati, A., ... Johnson, D. H. (2006). Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 355(24), 2542-2550. doi:10.1056/nejmoa061884.
5. Forde, P. M., & Ettinger, D. S. (2013). Targeted therapy for non-small-cell lung cancer: past, present and future. Expert Review
of Anticancer Therapy, 13(6), 745-758. http://doi.org/10.1586/era.13.47.
6. NCCN Guidlines Version 2.2019 Non-Small Cell Lung Cancer.
7. Lockney, N. A., & Wu, A. J. (2017). Alectinib for the management of ALK-positive non-small cell lung cancer brain metastases. Journal of Thoracic Disease, 9(2), E152-E154. http://doi.org/10.21037/jtd.2017.02.05.
8. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007; 448:561-6. 10.1038/nature05945.
9. Pikor, L. A., Ramnarine, V. R., Lam, S., & Lam, W. L. (2013). Genetic alterations defining NSCLC subtypes and their therapeutic implications. Lung Cancer, 82(2), 179-189. doi:10.1016/j.lungcan.2013.07.025.
10. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol. 2009; 27:4247-53. doi: 10.1200/JC0.2009.22.6993.
11. Ly AC, Olin JL, Smith MB. Alectinib for advanced ALKpositive non-small-cell lung cancer. Am J Health Syst Pharm. 2018 Apr 15;75(8):515-522. doi: 10.2146/ajhp170266.
12. Takahashi, T., Sonobe, M., Kobayashi, M., Yoshizawa, A., Menju, T., Nakayama, E., ... Date, H. (2009). Clinicopatho-logic Features of Non-Small-Cell Lung Cancer with EML4-ALK Fusion Gene. Annals of Surgical Oncology, 17(3), 889897. doi:10.1245/s10434-009-0808-7.
13. Solomon, B. J., Mok, T., Kim, D.-W., Wu, Y.-L., Nakagawa, K., Mekhail, T., ... Blackhall, F. (2014). First-Line Crizotinib versus Chemotherapy in ALK-Positive Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 371(23), 2167-2177. doi:10.1056/nejmoa1408440.
14. Gainor JF, Dardaei L, Yoda S et al. Molecular mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lungcancer. Cancer Discov. 2016; 6:1118-33. PMCID: PMC5050111 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-0596.
15. Costa DB, Kobayashi S, et al. CSF concentration of the anaplastic lymphoma kinase inhibitor crizotinib. J Clin Oncol 2011; 29: e443-5; PMID:21422405; http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2010.34.1313.
16. Chun SG, Choe KS, Iyengar P, Yordy JS, Timmerman RD. Isolated central nervous system progression on Crizotinib: an Achilles heel of non-small cell lung cancer with EML4-ALK translocation? Cancer Biol Ther. 2012 Dec;13(14):1376-83. doi: 10.4161/cbt.22255.
17. FDA ALECENSA® (alectinib) capsules, for oral use Initial U.S. Approval: 2015 Reference ID: 4177381 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/ 208434s003lbl.pdf
18. Gadgeel SM, et al. Safety and activity of alectinib against systemic disease and brain metastases in patients with crizo-tinib-resistant ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (AF-002JG): results from the dose-finding portion of a phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2014 Sep;15(10):1119-28. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70362-6.
19. Kodama, T., Hasegawa, M., Takanashi, K., Sakurai, Y., Kon-doh, O., & Sakamoto, H. (2014). Antitumor activity of the selective ALK inhibitor alectinib in models of intracranial metastases. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 74(5), 1023-1028. doi:10.1007/s00280-014-2578-6.
20. Sullivan, I., & Planchard, D. (2016). ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: the latest evidence and developments. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 8(1), 32-47. http://doi.org/10.1177/1758834015617355.
21. Peters, S., Camidge, D. R., Shaw, A. T., Gadgeel, S., Ahn, J. S., Kim, D.-W., ... Mok, T. (2017). Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 377(9), 829-838. doi:10.1056/nejmoa1704795.
22. Hida, T., et al. (2017). Alectinib versus crizotinib in patients with ALK -positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet, 390(10089), 29-39. doi:10.1016/s0140-6736(17)30565-2.
23. Updated efficacy and safety data from the global phase III ALEX study of alectinib (ALC) vs crizotinib (CZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC. D. Ross Camidge, Solange Peters, Tony Mok, Shirish M. Gadgeel and al. 2018 ASCO Meeting Abstract #9043
24. Uchibori, K., Inase, N., Araki, M., Kamada, M., Sato, S., Okuno, Y., ... Katayama, R. (2017). Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. Nature Communications, 8, 14768. doi:10.1038/ncomms14768.
25. Camidge, D. R., Kim, H. R., Ahn, M.-J., Yang, J. C.-H., Han, J.Y., Lee, J.-S., ... Popat, S. (2018). Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. doi:10.1056/nejmoa1810171.
26. Katayama, R., Shaw, A. T., Khan, T. M., Mino-Kenudson, M., Solomon, B. J., Halmos, B., ... Engelman, J. A. (2012). Mechanisms of Acquired Crizotinib Resistance in ALK-Rearranged Lung Cancers. Science Translational Medicine, 4(120), 120ra17-120ra17. doi:10.1126/scitranslmed.3003316.
27. Kim, D-W., Tiseo, M., Ahn, M-J., Reckamp, K. L., Hansen, K. H., Kim, S-W., ... Camidge, D. R. (2017). Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase II Trial. Journal of Clinical Oncology, 35(22), 2490-2498. DOI: 10.1200/JC0.2016.71.5904.
28. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/20 5755s009lbl.pdf (Accessed on May 31, 2017).
29. Shaw, A. T., Kim, T. M., Crino, L., Gridelli, C., Kiura, K., Liu, G., ... Felip, E. (2017). Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK -rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 18(7), 874-886. doi:10.1016/s1470-2045(17)30339-x.
30. Cho, B. C., Kim, D.-W., Bearz, A., Laurie, S. A., McKeage, M., Borra, G., ... Wrona, A. (2017). ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 mg or 600 mg, Taken with a Low-Fat Meal versus 750 mg in Fasted State in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase ( ALK )-Rearranged Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Journal of Thoracic Oncology, 12(9), 1357-1367. doi:10.1016/j.jtho.2017.07.005.
31. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/20 5755s010lbl.pdf (Accessed on January 06, 2018).
32. Soria, J.-C., Tan, D. S. W., Chiari, R., Wu, Y.-L., Paz-Ares, L., Wolf, J., ... de Castro, G. (2017). First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK -rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet, 389(10072), 917-929. doi:10.1016/s0140-6736(17)30123-x.
33. Alice T Shaw, MD, PhDBenjamin Solomon, MBBS, PhD. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) fusion oncogene positive non-small cell lung cancer. Nov 20, 2018. https://www.uptodate.com/contents/anaplastic-lymphoma-kinase-alk-fusion-oncogene-positive-non-small-cell-lung-cancer
34. Solomon, B. J., Besse, B., Bauer, T. M., Felip, E., Soo, R. A., Camidge, D. R., ... Shaw, A. T. (2018). Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. The Lancet Oncology. doi:10.1016/s1470-2045(18)30649-1.
35. Shabanov P., Lebedev A.A., Russanovsky V.V., Pavlenko V.P., Streltsov V.F. GLUCOCORTICOIDS CAN PLAY A DUAL ROLE IN ACTIVATION OF THE REINFORCING SYSTEM OF THE BRAIN: DIRECTLY ACTIVATE THE SYSTEM AND MODULATE THE DOPAMINERGIC MECHANISMS OF REWARD // European Neuropsychopharmacology. 2005. V. 15. No. S2. S. S264.
36. Lebedev A.A., Voevodin E.E., Andreeva L.I., Russanovsky V.V., Pavlenko V.P., Streltsov V.F., Shabanov P.D. REINFORCING PROPERTIES OF NEUROPEPTIDES ADMINISTERED INTO THE EXTENDED AMYGDALA OF CHRONICALLY ALCOHOLIZED RATS // European Neuropsychopharmacology. 2005. V. 15. No. S2. S. S294.
©
y
X
A
> tr
X T
m A o
ZI
m
t;
o
m o t; O -i O
3 b O ■o O DO Ö"
