CC BY
25
Д.Ю. БЕЛОУСОВ \ А.Е. ЧЕБЕРДА 1, Е.В. АФАНАСЬЕВА \ М.В. ЖУРАВЛЕВА 34, Д.Д. САКАЕВА 2
' ООО«Центр фармакоэкономических исследований.», Москва
2 ГАУЗ«Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Башкортостан», Россия
3 ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»» Минздрава России, Москва, Россия
4 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия
DOI: https://doi.org/l0.21518/l561-5936-2019-05-34-44
Фармакоэкономический анализ применения ингибиторов киназы анапластической лимфомы
для лечения пациентов с местно-распространенной или метастатической формой немелкоклеточного рака легкого с транслокацией гена киназы анапластической лимфомы (ALK)
АКТУАЛЬНОСТЬ. Высокая эффективность ингибиторов киназы анапластической лимфомы для лечения пациентов с местно-распространенной или метастатической формой немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с транслокацией гена киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase - ALK), а также их высокая стоимость делает актуальной оценку клинико-экономической целесообразности их применения в РФ. Цель. Оценка эффективности затрат при применении ингибиторов киназы анапластической лимфомы - церитиниба и кризотиниба, а также оценка финансовых последствий применения препарата церитиниб в первой линии терапии при продолжительном лечении местно-распространенного или метастатического НМРЛ у пациентов с транслокацией гена ALK в условиях российского здравоохранения. МЕТОДОЛОГИЯ. Проведены анализы «затраты - эффективность», «затраты - полезность», а также анализ влияния на бюджет с использованием результатов согласованного скорректированного непрямого сравнения (matching adjusted indirect comparison - MAIC) и на основе модели Маркова, которая оценивает длительность выживаемости без прогрессирования (ВБП), число сохраненных лет жизни (Life years - LY), число сохраненных лет жизни с поправкой на качество (quality adjusted life years - QALY) и прямые медицинские затраты. РЕЗУЛЬТАТЫ. Стоимость лечения церитинибом в течение года (1,36 млн руб.) ниже на 55% стоимости лечения кризотинибом (3,03 млн руб.). Общие трехлетние прямые затраты на одного пациента на церитинибе (2,13 млн руб.) ниже на 41 %, чем затраты на кризотинибе (3,60 млн руб.). Учитывая, что применение церитиниба характеризовалось более длительной ВБП, более высокими значениями LY и QALY, то с точки зрения анализа «затраты - эффективность» и анализа «затраты - полезность» схема с церитинибом признана предпочтительной по отношению к схеме с кризотинибом. Увеличение доли использования церитиниба в целевой популяции численностью 240 больных до 45 % при одновременном снижении применения кризотиниба в течение трех лет приведет к экономии бюджета до 56,5 млн руб. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Значимые клинико-экономические преимущества церитиниба по сравнению с кризотинибом говорят о целесообразности расширения назначения препарата церитиниб в 1-й линии терапии местно-распространенного или метастатического НМРЛ у пациентов с транслокацией гена ALK в условиях российского здравоохранения.
Ключевые слова:
немелкоклеточный рак легкого, транслокация гена ALK, церитиниб, кризотиниб, ингибитор киназы анапластической лимфомы, фармакоэкономика, анализ эффективности затрат, анализ влияния на бюджет
АКТУАЛЬНОСТЬ
Рак легкого - наиболее распространенное в мировой популяции злокачественное новообразование (ЗНО). В мире ежегодно регистрируется около 1,6 млн новых случаев рака легкого и умирает около 1,3 млн человек, что составляет 13% всех заболевших злокачественными новообразованиями и 18% умерших от них. В 2025 г. данные показатели, согласно прогнозам, составят 2,2 и 1,9 млн человек соответственно. В развитых странах заболеваемость раком легкого составляет 47,4 на 100 000 у мужчин и 27,8 на 100 000 у женщин, в развивающихся странах -18,6 и 11,1 на 100 000 у мужчин и женщин соответственно [1]. В Российской Федерации заболеваемость раком легкого является одной из самых высоких в мире. В структуре онкологической заболеваемости ЗНО рак трахеи, бронхов, легкого
занимает третье место (10,1%), у мужчин - первое место (17,6%) [2]. В 2016 г. ЗНО трахеи, бронхов, легкого было диагностировано в 60 467 случаях, показатель заболеваемости составил 41,23 на 100 000 человек [2]. Всего на учете с данным диагнозом в 2016 г. состоял 137 381 человек, показатель распространенности заболевания составил 93,8 на 100 000 человек [3]. Рак легкого является наиболее распространенной причиной смерти вследствие онкологических заболеваний в РФ: в структуре смертности от ЗНО наибольший удельный вес составляют опухоли трахеи, бронхов, легкого (17,4%), у мужчин - 26,5% (первое место), у женщин - 6,8% (четвертое место) [2]. ЗНО трахеи,
бронхов, легкого относится к патологиям с крайне неблагоприятным прогнозом. Так, летальность в течение года с момента установления диагноза в РФ в 2016 г. достигла 50,6% [3]. Порядка 92% в структуре ЗНО органов дыхания (ЗНО трахеи, бронхов, легкого) приходится на рак легкого [4]. В морфологической структуре рака легкого свыше 80% опухолей представлено немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) [5]. К моменту установления диагноза более 70% всех пациентов имеют распространенную форму заболевания. Выбор варианта лечения НМРЛ в настоящее время определяется молекулярно-генетическими характеристиками опухоли. Третьей
по распространенности клинически значимой мутацией является активирующая мутация гена киназы ана-пластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase - ALK), выявляемая у 3-5% пациентов с НМРЛ [8, 9]. Дикий ген ALK в нормальных условиях кодирует трансмембранный тиро-зинкиназный рецептор ALK, передающий внутрь клетки активирующий сигнал, включая PI3K и JAK-киназы [10]. В настоящее время известно, что ALK приобретает онкогенные свойства различными путями - через мутации гена ALK с повреждением его функции, через гиперэкспрессию специфического ALK-белка или чаще через транслокацию участков хромосом с образованием функционально активного химерного гена. Гиперэкспрессия химерного гена ALK сопровождается патологической активацией ALK-рецептора и соответствующих сигнальных путей. Однажды возникшая неконтролируемая пролиферация в клетке неизбежно приводит к ее опухолевому перерождению. Таким образом, несмотря на относительно небольшую распространенность, активация ALK для данной группы пациентов играет ключевую роль в онкогенезе и развитии опухоли [11, 12].
Первый высокоэффективный таргет-ный препарат для лечения распространенного ALK-позитивного НМРЛ кризотиниб был зарегистрирован Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration - FDA) в 2011 г. на основании результатов II фазы клинического исследования. Препарат принадлежит к классу высокоселективных ингибиторов тирозинки-назы, которые блокируют передачу сигналов в ядро клеток вследствие подавления ALK-гибридного белка, что приводит к остановке роста опухоли или ее уменьшению. В 2014 г. появился высокоселективный ингибитор тирозинкиназы следующего поколения - церитиниб. FDA ускоренно одобрило церитиниб для лечения пациентов с метастатическим ALK-позитивным НМРЛ,
SUMMARY
Keywords: non-small cell lung cancer, ALK gene translocation, Ceritinib, Crizotinib, anaplastic lymphoma kinase inhibitor, pharmacoeconomics, cost-effectiveness analysis, budget impact analysis
Based on both the high effectiveness of anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitors in treatment of advanced or metastatic anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer and high medication costs, the pharmacoeconomic analysis of ceritinib and crizotinib in Russia is needed. Objective: to conduct a cost-effectiveness analysis and budget impact analysis of 1st line treatment (ALK inhibitors - ceritinib vs crizotinib) of advanced or metastatic anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer in Russian healthcare circumstances. Methods: To conduct cost-effectiveness analysis (including cost-utility analysis) and budget impact analysis, a Markov model was developed. Using results of matching adjusted indirect comparison (MAIC), the model compared progression-free survival, life years (LY), quality adjusted life years gained (QALY) and treatment costs. Cost-effectiveness analysis considered direct medical costs (costs of medication treatment with ceritinib and crizotinib; costs of adverse event management; costs of inpatient and outpatient treatment due to progression of the disease). Budget-impact analysis considered only medication treatment with ceritinib and crizotinib costs. Time horizon was limited to local state budget planning approach - three years. The number of patients for budget impact analysis was derived from local statistics. Results: Annual cost of treatment with ceritinib (1,36 Mln. RUB or $20,8 thousands per patient) is 55% less than with crizotinib (3,03 Mln RUB or $55,05 thousands per patient). Total costs of three-years' treatment with ceritinib (2,1 Mln. RUB or $32,5 thousands per patient) is 41% less than with crizotinib (3,6 Mln. RUB or $55,05 thousands per patient). Lower costs together with higher PFS, LY and QALY led to dominant cost-effectiveness of ceritinib in comparison with crizotinib. In case of concurrent increasing of using ceritinib in clinical practice up to 45% and decreasing of using crizotinib down to 25%, the total medication cost savings in group of 240 patients will be up to 56,5 Mln RUB or $864,5 thousands. Conclusion: Dominant cost-effectiveness and significant budget savings of ceritinib in comparison with crizotinib is the rationale for increasing prescribing of the former in 1st line treatment of advanced or metastatic anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer in Russia.
Belousov D.Yu.Cheberda A.E.1, Afanasieva E.V.1, Zhuravleva M.V.3,4, Sakaeva D.D. 2
1 LLC Center for pharmacoeconomics research, Moscow, Russian Federation
2 State autonomous clinical oncology center of Ministry of Health in Bashkortostan Republic, Bashkortostan republic, Russian Federation
3 Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russian Federation
41.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation PHARMACOECONOMIC ANALYSIS OF ALK INHIBITORS IN TREATMENT OF ADVANCED OR METASTATIC ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE-POSITIVE NON-SMALL CELL LUNG CANCER
ранее получавших кризотиниб и не ответивших на лечение. В 2017 г. FDA одобрило церитиниб для применения в первой линии лечения метастатического ALK-позитивного НМРЛ.
Учитывая, что в РФ кризотиниб и церитиниб включены в перечень ЖНВЛП, могут применяться по одинаковым показаниям, но имеют различающуюся зарегистрированную предельно-отпускную цену, возникает необходимость анализа клини-ко-экономической целесообразности закупа того или иного лекарственного препарата для лечения ALK-позитивного НМРЛ в рамках государственного финансирования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Целью данного исследования является оценка эффективности затрат при применении ALK-ингибиторов -церитиниба и кризотиниба, а также оценка финансовых последствий применения препарата церитиниб в первой линии терапии местно-рас-пространенного или метастатического НМРЛ у пациентов с транслокацией гена ALK в условиях российского здравоохранения при длительном назначении.
МЕТОДОЛОГИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Общая характеристика исследования. Для оценки клинико-экономи-ческой целесообразности использования церитиниба и кризотиниба в первой линии терапии при продолжительном лечении местно-распро-страненного или метастатического НМРЛ у пациентов с транслокацией гена ALK использовали методы клинико-экономического анализа «затраты - эффективность» и «затраты - полезность». Для оценки финансовых последствий применения церитиниба в первой линии терапии при продолжительном лечении ALK-позитивного НМРЛ при частичном замещении терапии кризотинибом был использован метод анализа влияния на бюджет (АВБ), где начальным состоянием является текущая практика лечения российских пациентов
с ALK-позитивным НМРЛ ингибиторами киназы анапластической лимфомы, а увеличение доли церитиниба в последующие годы моделирования определялось целевыми показателями.
Для проведения настоящего клини-ко-экономического анализа была разработана Марковская модель, в которой оцениваются средняя длительность выживаемости без про-грессирования (ВБП), число лет жизни (англ. life years - LY), число лет жизни с учетом качества (англ. quality-adjusted life years - QALY) и прямые медицинские затраты на пациентов, получающих сравниваемые лекарственные препараты. Клинико-экономический анализ был проведен согласно отраслевому стандарту «Клинико-экономиче-ские исследования» и методическим рекомендациям, разработанным Центром экспертизы и контроля качества медицинской помощи Министерства здравоохранения Российской Федерации (ЦЭККМП МЗ РФ) [21-23]. Настоящее исследование проводилось с точки зрения системы здравоохранения Российской Федерации. Дисконтирование затрат и исходов заболевания производилось по дисконтной ставке 5% в год [23]. Учитывались прямые медицинские затраты, осуществляемые в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи [24], такие как затраты на таргетные препараты первой линии терапии пациентов с ALK-позитивным НМРЛ - церитиниб и кризотиниб, затраты на терапию нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением и основным заболеванием, а также затраты на амбу-латорно-поликлинические услуги наблюдения за пациентами в ходе лечения ALK-позитивного НМРЛ. Отдельно рассчитывали количество пациентов, которых возможно дополнительно пролечить на сэкономленные бюджетные средства (анализ упущенных возможностей). Непрямое сравнение терапии. Поиск в литературных источниках продемонстрировал отсутствие
прямых сравнительных исследований эффективности и безопасности ингибиторов киназы анапластической лимфомы церитиниба и кризотиниба, а также рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых рассматриваемые препараты сравнивались с общим контролем, что исключило возможность проведения стандартного контролируемого непрямого сравнения. В таких случаях для определения сравнительной эффективности применяется метод согласованного скорректированного непрямого сравнения (англ. Matching-Adjusted Indirect Comparison - MAIC) [25]. Данный метод представляет собой относительно новый статистический метод непрямого сравнения, при проведении которого первичные индивидуальные данные пациентов для одного из РКИ, включенных в сеть доказательств непрямого сравнения, приводятся в соответствие с характеристиками пациентов, включенных в другое РКИ, а затем с помощью процедуры взвешивания сравниваются результаты применения интересующих лекарственных препаратов, но уже в сопоставимых группах больных [26]. В основу настоящего клинико-эко-номического анализа положено проведенное ранее согласованное скорректированное непрямое сравнение результатов применения церитиниба и кризотиниба [27], полученных в РКИ PROFILE 1014 [l7] и ASCEND-4 [19]. В открытом рандомизированном исследовании 3-й фазы PROFILE 1014 участвовало 343 пациента с ALK-позитивным НМРЛ IIIB-IV стадии. Пациенты в первой группе получали перорально кризотиниб в дозе 250 мг дважды в сутки, пациенты в контрольной группе получали химиотерапию: пеметрексед 500 мг/м2 внутривенно в комбинации с цисплатином (75 мг/м2) или карбоплатином АиС 5-6 каждые три недели, максимум 6 циклов, пациенты были рандомизи-рованы в отношении 1:1. Медиана ВБП была значимо больше в группе кри-зотиниба - 10,9 мес. против 7,0 мес. в группе химиотерапии. Отношение
таблица ф Усредненные исходные параметры пациентов из исследований ASCEND-4 и PROFILE 1014 до и после проведения согласованного скорректированного непрямого сравнения [27]
До MAIC После MAIC
ASCEND-4 (церитиниб + платиновый дублет с поддержкой) PROFILE 1014 (кризотиниб + платиновый дублет без поддержки) P ASCEND-4 (церитиниб + платиновый дублет с поддержкой) PROFILE 1014 (кризотиниб + платиновый дублет без поддержки) P
N = 376 N = 343 ESS = 340 N = 343
Возраст < 65 лет 78,5% 84,0% 0,060 84,0% 84,0% 1,000
Женщины 57,4% 61,8% 0,234 61,8% 61,8% 1,000
Раса - белые 53,7% 51,3% 0,518 51,3% 51,3% 1,000
Раса - азиаты 42,0% 45,8% 0,311 45,8% 45,8% 1,000
Курильщики 8,0% 4,4% 0,046* 4,4% 4,4% 1,000
Бывшие курильщики 30,9% 32,1% 0,725 32,1% 32,1% 1,000
Аденокарцинома 96,5% 93,9% 0,093 93,9% 93,9% 1,000
ЕШв показатель 0 или 1 93,6% 94,8% 0,517 94,8% 94,8% 1,000
Метастатический процесс 96,3% 98,0% 0,181 98,0% 98,0% 1,000
Метастазы в мозг 30,6% 26,8% 0,266 26,8% 26,8% 1,000
рисков прогрессирования или смерти на кризотинибе составило 0,45 (95% ДИ (0,35-0,60), р<0,001). Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп. Отношение рисков смерти на кри-зотинибе составило 0,82 (95% ДИ (0,54-1,26), р = 0,36) [17]. В открытом рандомизированном исследовании 3-й фазы А8СЕШ-4 376 пациента с Аппозитивным НМРЛ ШБ-1У стадии были рандомизированы на 2 группы: церитиниба (п = 189) и химиотерапии (п = 187). Пациенты в первой группе получали перорально цери-тиниб в дозе 750 мг/сут, пациенты в контрольной группе получали платиносодержащую химиотерапию цисплатином в дозе 75 мг/м2 или карбоплатином АиС 5-6 + пеме-трексед 500 мг/м2 каждые три недели, максимум 4 цикла, с последующей поддерживающей терапией пеметрекседом. Медиана ВБП составила 16,6 мес. (95% ДИ (12,6-27,2)) в группе церитиниба и 8,1 мес. (95% ДИ (5,8-11,1)) в группе химиотерапии. Отношение рисков прогресси-рования или смерти на церитини-бе составило 0,45 (95% ДИ (0,420,73), р<0,00001). Медиана общей
выживаемости составила 26,2 мес. в группе химиотерапии, медиана общей выживаемости в группе церитиниба достигнута не была. Отношение рисков смерти на церитинибе составило 0,73 (95% ДИ (0,50-1,08), p = 0,056) [19].
Индивидуальные исходные характеристики больных, участвовавших в РКИ ASCEND-4 [19], были проанализированы на предмет соответствия усредненным исходным характеристикам пациентов в исследовании PROFILE 1014 [27]. После этого была выделена группа пациентов, получавших церитиниб, чьи основные исходные характеристики были близки к таковым у пациентов, получавших кризотиниб. Сравнение базовых характеристик пациентов до и после анализа представлено в таблице 1 [27]. Таким образом, были получены сравнимые результаты лечения интересующими таргетными препаратами. Данные по эффективности препаратов сравнения (ВБП и общая выживаемость (ОВ)) до и после проведения согласованного скорректированного непрямого сравнения приведены в таблице 2.
Из таблицы 2 видно, что корректировка исходной группы пациентов
исследования ASCEND-4 привела к существенному изменению показателей эффективности терапии у этих пациентов. Так, длительность медианы ВБП на терапии церитини-бом у пациентов до корректировки была равна 16,6 мес., после - 25,2 мес. Отношение рисков прогрессирова-ния и смерти на церитинибе и кризо-тинибе в скорректированных группах составило 0,64 (95% ДИ (0,47-0,87), p = 0,004). Медиана общей выживаемости в группах сравнения не была достигнута. Отношение рисков смерти на церитинибе и кризотинибе в скорректированных группах составило 0,82 (95% ДИ (0,54-1,27), p = 0,376) (табл. 2).
Моделирование. Разработанная модель Маркова предусматривает переход пациентов между тремя состояниями: 1) «без прогрессирова-ния (терапия ингибиторами ALK)»; 2) «прогрессирование»; 3) «смерть» (рис. 1). Пациент, находящийся в одном из первых двух состояний, может либо остаться в исходном состоянии, либо перейти в следующее состояние, либо умереть. Состояние «смерть» является абсорбирующим (конечным), выход из него невозможен. Временной горизонт
таблица ^ Эффективность церитиниба и кризотиниба до и после проведения согласованного скорректированного непрямого сравнения [27]
До MAIC После MAIC
Церитиниб (ASCEND-4) Кризотиниб (PROFILE 1014) P Церитиниб (ASCEND-4) Кризотиниб (PROFILE 1014) P
N = 189 N = 172 ESS = 171 N = 172
ВБП
Медиана (месяцы), 95% ДИ 16,6 (12,6; 27,2) 10,8 (8,5; 13,8) 25,2 (13,9, не достигнуто) 10,8 (8,5; 13,8)
Отношение рисков (церитиниб по ср. с кризотинибом), 95% ДИ 0,68 (0,51; 0,91) 0,010 0,64 (0,47; 0,87) 0,004
ОВ
Медиана (месяцы) Нет данных Нет данных Нетданных Нет данных
Отношение рисков (церитиниб по ср. с кризотинибом), 95% ДИ 0,89 (0,59; 1,35) 0,590 0,82 (0,54; 1,27) 0,376
моделирования составил 5 лет. Длительность цикла в модели была принята равной 1 месяцу (30 дней). Вероятность прогрессирования и смерти для всех пациентов, получавших церитиниб, рассчитывалась на основании аппроксимированных кривых Каплана - Майера. Для целей настоящего клинико-экономического анализа использовались результаты аппроксимации [28], полученные на основании скорректированного непрямого сравнения церитиниба и кризоти-ниба [27]. Аппроксимацию кривых выживаемости из исследования
АБСЕЫО-4 [19] авторы проводили путем построения параметрических моделей выживаемости с использованием экспоненциального, лог-логистического, логнормаль-ного распределения, распределения Вейбулла и распределения Гом-перца. Параметры распределения, наиболее корректно описывающие исходные кривые, согласно критериям А1С и В1С, а также визуальному контролю, были получены для экспоненциального распределения кривых ВБП и ОВ.
Вероятность прогрессирова-ния и смерти для кризотиниба
рассчитывалась на основании соответствующей вероятности для группы, получавшей церитиниб, и показателя отношения рисков (ОР) (hazard ratio) 0,64 (95% ДИ 0,47-0,87) и 0,82 (95% ДИ 0,54-1,27), отражавших отношение ВБП и ОВ для кри-зотиниба по сравнению с церити-нибом (табл. 2).
Число лет жизни рассчитывалось как среднее значение длительности ОВ в сравниваемых режимах терапии. Длительность ОВ рассчитывалась как сумма лет жизни в состояниях «без прогрессиро-вания» и «прогрессирование», которые, в свою очередь, рассчитывались как сумма вероятностей нахождения в данном состоянии в каждом цикле модели, умноженная на количество циклов. Число сохраненных лет жизни с поправкой на качество рассчитывалось на основе сведений о продолжительности пребывания больных в состояниях «без прогресси-рования» и «прогрессирование», а также коэффициентов полезности пребывания в этих состояниях. Для целей настоящего исследования коэффициент полезности в состоянии «без прогрессирова-ния» составил для обоих препаратов 0,810, в состоянии «прогрессирование» - 0,641 [17, 19, 29].
рисунок Q Структура модели Маркова для изучения затрат и результатов применения ингибиторов ALK у больных с НМРЛ с транслокацией гена ALK
Затраты на лекарственную терапию, купирование НЯ и ведение пациентов рассчитывались как сумма соответствующих затрат на каждый цикл нахождения пациента в модели до наступления прогрессирования. Учитывая специфику течения заболевания и форму лекарственных средств (капсулы), ALK-ингибиторы церитиниб и кризотиниб, как правило, применяются в амбулаторных условиях, что было учтено в данном исследовании.
Согласно клиническим рекомендациям [13-15, 32], целевой популяцией являются российские пациенты старше 18 лет с диагнозом «мест-но-распространенный или метастатический НМРЛ с мутацией гена ALK», которым ранее не назначалась противоопухолевая терапия. В силу особенностей проведения скорректированного непрямого сравнения, целевой популяцией в настоящем исследовании является исходная популяция пациентов исследования PROFILE 1014, с поправкой на данные о половозрастной структуре российских пациентов. Более подробные характеристики пациентов исследования PROFILE 1014 приведены в таблице 1. В модели использовались половозрастные данные российских пациентов с диагнозом «ЗНО трахеи, бронхов, легкого». Так, по данным за 2016 г., средний возраст больных с впервые в жизни установленным диагнозом «ЗНО трахеи, бронхов, легкого» в РФ составляет 65,6 года [2], что определило средний возраст пациентов, входящих в модель, - 66 лет. Доля мужчин в моделируемой популяции составила 79,5% и рассчитывалась как доля пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом «ЗНО трахеи, бронхов, легкого» в РФ за 2016 г. [2].
Критерием безопасности сравниваемых схем терапии служила частота развития НЯ 3-4-й степени. Для целей настоящего исследования при оценке безопасности применения исследуемых препаратов использовались сравнительные данные по частоте
выявления НЯ 3-4-й степени тяжести в первой линии терапии, встречающиеся при использовании ALK-ингибиторов церитиниба и кризо-тиниба с частотой более 5%. Вероятности НЯ,учтенные в Марковской модели, были рассчитаны в сетевом метаанализе [27] и представлены в таблице 3.
Для оценки клинико-экономиче-ской целесообразности использования церитиниба и кризотини-ба в первой линии терапии мест-но-распространенного или метастатического НМРЛ у пациентов с транслокацией гена ALK, учитывая различную клиническую эффективность и безопасность рассматриваемых схем таргетной терапии, был использован метод клинико-экономического анализа «затраты -эффективность». Сравниваемые варианты терапии характеризуются различными значениями полезности (качество жизни пациентов) до наступления прогрессирования [17, 19, 29], поэтому, в соответствии с методическими рекомендациями [22], был также проведен анализ «затраты - полезность». Временной горизонт моделирования составил 3 года. Результаты представляются отдельно также за первый год анализа. В исследовании учитывались только прямые медицинские затраты в первой линии терапии НМРЛ у пациентов с транслокацией гена ALK, такие как затраты на медикаментозную терапию, затраты на купирование НЯ, а также затраты на амбулаторно-поликлинические услуги наблюдения за пациентами.
Общие затраты рассчитывались как сумма затрат каждого типа в состоянии «без прогрессирования» для каждого цикла нахождения в модели. При учете долговременных затрат в модели была использована та же ставка дисконтирования, что и при моделировании исходов, - 5% в год [22]. Расчет медицинских затрат. Цены на кризотиниб и церитиниб, входящие в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ПЖНВЛП) и имеющие зарегистрированные предельные отпускные цены, рассчитывались с учетом НДС 10 % (табл. 4). Схема приема препаратов сравнения в первой линии соответствовала таковой в оригинальных РКИ [17, 19], российским рекомендациям и зарубежным рекомендациям [13-15, 32] и инструкциям по применению лекарственных препаратов [30, 31] и подразумевала прием следующих препаратов до наступления прогрессирования в первой линии:
церитиниб в дозе 450 мг/сут (3 капсулы по 150 мг); кризотиниб в дозе 250 мг 2 р/сут. Затраты на один цикл (30 дней) и 1 год терапии АЬК-позитивного НМРЛ препаратами сравнения приведены в таблице 5. Оба препарата обладают понижающими дозировками, которые назначаются при возникновении НЯ [30, 31]. Согласно инструкции, ежедневная доза церитиниба может быть снижена до 300 мг/сут, кризо-тиниба - до 200 мг 2 р/сут, а затем до 250 мг/сут [30, 31].
таблица ^ Частота развития учтенных в Марковской модели НЯ 3-4-й степени с частотой > 5% в первой линии терапии А1_К-позитивного НМРЛ [27]
Нежелательное явление Частота возникновения, %
Кризотиниб Церитиниб
Нейтропения 11,1 0,5
Диарея 2,3 5,3
Легочная эмболия 6,4 0,0
Рвота 1,8 5,3
Гипергликемия 0,0 6,3
таблица ^ Цены на препараты, используемые для расчета затрат на лекарственную терапию
МНН Форма выпуска Цена ГРЛС, руб. Цена за уп. (с НДС), руб. Источник
Церитиниб капсулы 150 мг №150 171 892,50 189 081,75 [36]
Кризотиниб капсулы 250 мг №60 229 190,00 252 109,00 [36]
таблица Q Затраты на 1 цикл (30 дней) и 1 год таргетной терапии ALK-позитивного НМРЛ
Препарат Суточная доза *, мг Затраты на день терапии, руб. Затраты на 1 цикл (30 дней) терапии, руб. Затраты на 1 год терапии, руб.
Церитиниб 450 3 781,64 113 449,05 1 361 388,60
Кризотиниб 500 8 403,63 252 109,00 3 025 308,00
* Суточная доза согласно инструкции по медицинскому применению препаратов.
Важно отметить, что при назначении режима с кризотинибом для первоначальной коррекции дозы требуется другая дозировка препарата (200 мг вместо 250 мг), т. е. на этапе закупки кризотиниба необходимо обеспечивать доступность нескольких форм выпуска. В случае коррекции дозы на режиме с церитинибом требуется лишь снизить число принимаемых таблеток (с трех до двух в сутки). Ввиду отсутствия исчерпывающих данных о частоте снижения дозировки препарата церитиниб, а также малых объемов закупки кризотиниба дозировкой 200 мг в РФ в 2018 г., в настоящем исследовании не учитывалось снижение дозы препаратов. Все расчеты проведены на основании рекомендуемого режима дозирования из инструкции по медицинскому применению препаратов. Расчеты показывают, что средняя стоимость годового курса лечения церитинибом составила 1,36 млн руб., кризотинибом -3,03 млн руб. Таким образом, годовой курс лечения церитинибом оказался на 1,63 млн руб. (на 55,0%) дешевле курса лечения кризотини-бом (табл. 5).
Согласно российским клиническим рекомендациям, периодичность
обследования больных в процессе лечения - 1 раз в 3 месяца или по клиническим показаниям [14]. Для расчета затрат исходили из норматива финансовых затрат на 1 обращение по поводу заболевания при оказании медицинской помощи в амбулаторных условиях медицинскими организациями за счет средств обязательного медицинского страхования - 1 314,80 руб. [24]. Методика проведения анализа влияния на бюджет. В основе разработанной модели анализа влияния на бюджет (АВБ) лежит описанная выше Марковская модель. Временной горизонт моделирования при АВБ составил три года. Новые пациенты входили в модель один раз в начале года. При учете долговременных затрат (свыше одного года) в модели была использована ставка дисконтирования - 5% в год [23].
АВБ проводился для всех больных с диагнозом «АЬК-позитивный НМРЛ», которым показана таргет-ная терапия. В 2016 г. в РФ выявлено 60 467 новых случаев ЗНО трахеи, бронхов, легкого [2]. В 40,9% случаев диагноз устанавливается на IV стадии заболевания с наличием отдаленных метастазов [3]. Согласно данным экспертного опроса,
молекулярно-генетическое тестирование на определение транслокации в гене ALK проводится 3 пациентам из 10. Предполагали, что каждый следующий год уровень диагностики будет повышаться на 10%. Предположительно, 80% впервые выявленных больных с ALK-пози-тивным НМРЛ получают таргет-ную терапию ингибиторами киназы анапластической лимфомы. Таким образом, в первый год моделирования целевая популяция больных составила 119 человек (табл. 6). В настоящее время в РФ одобрены к применению оба ингибитора тирозинкиназы - кризотиниб и церитиниб. Препарат церитиниб был лишь недавно зарегистрирован для терапии ALK-позитивного НМРЛ в первой линии терапии, поэтому для целей настоящего исследования доля церитиниба в текущей практике взята равной 0%. Изменение долей применения ALK-ингибиторов церитиниба и кризотиниба в модели определялось целевыми показателями. Так, показатель ежегодного расширения практики назначения церитиниба в настоящем исследовании брался равным 15%. Таким образом, доля применения церитиниба возрастает с 15% на первом году до 45% на третьем году моделирования при частичном замещении кризотиниба в целевой популяции пациентов, получающих таргетную терапию в первой линии лечения ALK-позитивного НМРЛ (табл. 12). Влияние на бюджет рассчитывалось как разница затрат на лекарственную терапию в текущей и моделируемой практиках для каждого года. Отдельно производился расчет возможного количества дополнительно пролеченных больных, если моделируемая практика в результате расчетов оказалась менее затратной. Количество пациентов определялось отношением экономии бюджета к затратам на одного моделируемого пациента в течение года. Методика анализа чувствительности. Проводился анализ чувствительности результатов анализа «затраты - эффективность»
таблица ^ Расчет популяции впервые выявленных больных ALK-позитивным НМРЛ в РФ
Показатель Значение Источник данных
Число впервые выявленных больных ЗНО (рак трахеи, бронхов, легкого, чел.) 60 467* [2]
Морфологическое подтверждение диагноза, % 76,2 [3]
Морфологическое подтверждение диагноза, чел. 46 076
Доля ЗНО «рак легкого» в структуре ЗНО трахеи, бронхов, легкого 92,0% [4]
Доля больных НМРЛ, % 85,0 [5]
Аденокарцинома легкого, % 40,0 [35]
Доля больных III и IV стадий, % 69,1 [3]
Количество пациентов с аденокарциномой IV стадии, чел. 9 959
Доля пациентов с мутацией гена ALK, % 5 [8, 9]
Доля назначения молекулярно-генетической диагностики мутационного статуса гена ALK пациентам с НМРЛ, % 30
Количество впервые выявленных больных c ALK-позитивным НМРЛ в первый год моделирования, чел. 498
Доля назначения терапии ингибиторами киназы анапластической лимфомы, % 80
Количество впервые выявленных больных c ALK-позитивным НМРЛ, которым показана таргетная терапия, чел. 119
Ежегодное увеличение назначения молекулярно-генетической диагностики мутационного статуса гена ALK пациентам с НМРЛ, % 10
* По данным за 2016 г.
к изменению цен на лекарственные препараты и показатели эффективности, а также результатов АВБ к изменению цен на лекарственные препараты и численности целевой популяции пациентов.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Результаты анализа «затраты -эффективность». Эффективность сравниваемых схем терапии больных НМРЛ с транслокацией гена ALK рассчитывали по разработанной модели Маркова (рис. 1), опирающейся на непрямое сравнение альтернативных схем терапии [22, 23]. Аппроксимация кривых выживаемости для препаратов сравнения, выполненная в рамках данного исследования по методике согласованного скорректированного непрямого сравнения [27, 28], приведена на рисунке 2.
Средние значения расчетных параметров эффективности сравниваемых схем терапии (длительность ВБП), LY и QALY, полученные при горизонте моделирования в 3 года, представлены в таблице 7. Результаты моделирования терапии ALK-позитивного НМЛР в первой линии показали, что терапия цери-тинибом является более эффективной, чем кризотинибом: церитиниб продемонстрировал значительное увеличение средней длительности ВБП (на 25%), LY на 5% и QALY на 8% по сравнению с использованием кризотиниба (табл. 7). Результаты моделирования общих прямых медицинских затрат за 1 год терапии препаратами сравнения в расчете на одного пациента с ALK-позитивным НМРЛ приведены в таблице 8.
Общие прямые затраты при использовании препарата церитиниб в первой линии терапии НМРЛ с транслокацией гена ALK на промежутке в 1 год оказались на 50% ниже, чем затраты при применении кризотиниба.
Учитывая значимые различия в эффективности препаратов сравнения в первой лини терапии ALK-позитивного НМРЛ, а также
таблица ^ Результаты моделирования исходов лечения А1_К-позитивного НМРЛ препаратами сравнения на трехлетнем промежутке
Показатель Церитиниб Кризотиниб
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) на 1-й линии терапии, годы 1,63 1,23
Сохраненные годы жизни (1У), годы 2,37 2,25
Сохраненные годы жизни с поправкой на качество, ОМЛ* 1,79 1,65
таблица ^ Затраты на лечение ALK-позитивного НМРЛ в первой линии препаратами сравнения за 1 год терапии в расчете на одного больного
Затраты на терапию 1 пациента за 1 год Церитиниб Кризотиниб
Лекарственная терапия, руб. 1 099 789 2 186 954
Наблюдение за пациентом, руб. 4 249 3 801
Общие прямые затраты, руб. 1 104 038 2 190 756
таблица ^ Затраты на лечение ALK-позитивного НМРЛ в первой линии препаратами сравнения за 3 года терапии в расчете на одного больного
Затраты на терапию 1 пациента за 3 года Церитиниб Кризотиниб
Лекарственная терапия, руб. 2120126 3 595 071
Наблюдение за пациентом, руб. 8 190 6 250
Общие прямые затраты, руб. 2 128 316 3 601 322
таблица ^^ Результаты анализа «затраты - эффективность» для терапии ALK-позитивного НМРЛ препаратами сравнения в первой линии за 3 года в расчете на одного больного
Показатель на 1 пациента за 3 года Церитиниб Кризотиниб
Сохраненные годы жизни годы 2,36 2,24
Общие прямые затраты, руб. 2133 982 3 608 996
Показатель «затраты - эффективность» (CER), руб^ 902 559 1 608 490
таблица ^^ Результаты анализа «затраты - полезность» для терапии ALK-позитивного НМРЛ препаратами сравнения в первой линии за 3 года в расчете на одного больного
Показатель на 1 пациента за 3 года Церитиниб Кризотиниб
Сохраненные годы жизни с поправкой на качество, QALY 2133 982 3 608 996
Общие прямые затраты, руб. 2133 982 3 608 996
Показатель «затраты - полезность» (CUR), руб/QALY 1 192 108 2193 638
особенности бюджетного планирования в РФ, представляется важным оценить прямые медицинские затраты на терапию препаратами сравнения на трехлетнюю перспективу (табл. 9).
Общие прямые затраты при использовании препарата церитиниб в первой линии терапии НМРЛ с транслокацией гена ALK оказались на 41% ниже, чем затраты при применении кризотиниба на промежутке 3 года.
Результаты анализа затрат также показывают, что в зависимости от схемы и длительности терапии более 90% общих затрат составляют затраты на лекарственную терапию ALK-позитивного НМРЛ. Таким образом, существенно меньшие затраты при использовании схемы терапии, включающей церитиниб, объясняются прежде всего значительно меньшей стоимостью цери-тиниба по сравнению со стоимостью кризотиниба. Интересно отметить, что затраты на наблюдение за пациентами в первой линии терапии оказались выше при использовании церитиниба, что объясняется существенно большей длительностью ВБП на церитинибе, в то время как затраты на коррекцию НЯ при использовании церитиниба оказались существенно ниже затрат, ассоциированных с использованием кризотиниба, что объясняется различиями в профилях безопасности сравниваемых схем. Значения показателей «затраты -эффективность» (CER) по критерию «сохраненные годы жизни (LY) сравниваемых схем терапии за 3 года» приведены в таблице 10. Значения показателей «затраты -полезность» сравниваемых схем терапии за 3 года лечения приведены в таблице 11.
Меньшие затраты, связанные с применением церитиниба, а также большая эффективность цери-тиниба привели к тому, что оба показателя «затраты - эффективность» по критерию «сохраненные годы жизни (LY)» и «затраты -полезность» при использовании
церитиниба оказались лучше (меньше), чем таковые при использовании кризотиниба, что говорит о преимуществе схем терапии, включающих церитиниб, а также о целесообразности его применения для терапии первой линии НМРЛ с транслокацией гена ALK.
Таким образом, церитиниб обладает более высокой эффективностью при меньших затратах на препараты, а, следовательно, с учетом того, что затраты на терапию таргетными препаратами составляют львиную долю в структуре прямых медицинских затрат и меньших общих прямых затрат, данная технология с точки зрения анализа «затраты -эффективность» и анализа «затраты - полезность» доминирует. Результаты анализа влияния на бюджет. Результаты расчета затрат на лекарственную противоопухолевую терапию целевой популяции в текущей (терапия только кризотинибом) и моделируемой практиках (увеличение доли рынка церитиниба и снижение доли кризо-тиниба) приведены в таблицах 12,13. Таким образом, результатом расширения практики применения препарата церитиниб в первой линии терапии НМРЛ с транслокацией гена ALK будет экономия бюджетных средств в размере 19,4 млн руб., или 7,5%, в первый год терапии и -при последовательном увеличении доли применения церитиниба с 15 до 45% - 56,5 млн руб., или 19,9%, на третьем году. Суммарная экономия бюджетных средств за 3 года составит 110,6 млн руб. на целевую популяцию пациентов с ALK-пози-тивным НМРЛ, получающих таргет-ную терапию в первой линии. Проведенный анализ чувствительности показал, что преимущество (экономия бюджетных средств) церитиниба сохраняется вплоть до увеличения цены церитиниба в 2 раза или снижения цены кризотиниба в 2,3 раза. Была установлена прямо пропорциональная зависимость между изменением численности целевой популяции больных и размером снижения затрат,
таблица ^^ Распределение долей препаратов в моделируемой практике (сценарий 2)
Показатель 1-й год 2-й год 3-й год
Доля пациентов на терапии церитинибом, % 15 30 45
Доля пациентов на терапии кризотинибом, % 85 70 55
таблица 1 Анализ влияния на бюджет
Общие затраты при использовании схемы терапии, млн руб. 1-й год 2-й год 3-й год
Сценарий 1 - текущая практика
Церитиниб 0,0 0,0 0,0
Кризотиниб 259,5 271,9 284,8
Общий бюджет 259,5 271,9 284,8
Сценарий 2 - моделируемая практика
Церитиниб 19,6 29,5 45,7
Кризотиниб 220,6 207,7 182,5
Общий бюджет 240,2 237,2 228,3
Сценарий 1 vs сценарий 2
Экономия бюджетных средств, млн руб. 19,4 34,7 56,5
Экономия бюджетных средств, % 7,5% 12,8% 19,9%
сопровождающим расширение применения церитиниба.
ВЫВОДЫ
Результаты согласованного скорректированного непрямого сравнения продемонстрировали статистически значимые клинические преимущества применения цери-тиниба по сравнению с кризотини-бом у пациентов с ALK-позитивным НМРЛ в первой линии терапии. Большая длительность ВБП и ОВ на церитинибе обусловила разницу в LY и QALY, полученных на этапе моделирования. При этом как общие прямые медицинские затраты, так и затраты на лекарственную терапию церитинибом оказались значительно меньше затрат, ассоциированных с применением кризотини-ба (на 41 и 55% соответственно). Основываясь на том, что применение церитиниба сопровождалось большей эффективностью и меньшими затратами по сравнению с применением кризотиниба,
схема с церитинибом признана доминантной с позиции анализа «затраты - эффективность». Анализ влияния на бюджет показал, что последовательное расширение практики применения церитиниба за счет уменьшения доли назначений кризотиниба приведет к экономии общего бюджета системы здравоохранения, выделяемого на пациентов с ALK-позитивным НМРЛ, получающих таргетную терапию, и позволит пролечить дополнительных больных на сэкономленные средства.
Таким образом, значимые клини-ко-экономические преимущества церитиниба по сравнению с кри-зотинибом говорят о целесообразности расширения доступности и практики применения церитиниба в 1-й линии терапии местно-распро-страненного или метастатического НМРЛ у пациентов с транслокацией гена ALK в условиях российского здравоохранения. __
ИСТОЧНИКИ
1. De la Cruz C.S., Tanoue L.T., Matthay R.A. Lung cancer: epidemiology, etiology, and prevention. Clin. Chest Med. 2011;32 (4):605-44.
2. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна А. Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. [Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2016 godu (zabolevaemost' i smertnost). Ed by Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Moscow Oncology Institute of Hertsen FMRC MH RF; 2018.] (In Russ).
3. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году. Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В.,
Петровой Г.В. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2017. [Sostoyanie onkologicheskoj pomoshchi naseleniyu Rossii v 2016 godu. Ed by Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Moscow Oncology Institute of Hertsen FMRC MH RF; 2017.] (In Russ).
4. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer Statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016;66:7-30. doi: 10.3322/caac.21332.
5. Peters S., et al. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2012 October 1;23 (Issue suppl_7):vii56 - vii64. https://doi.org / 10.1093 / annonc / mds226.
6. National Institute for Health and Clinical Excellence. Lung Cancer: The diagnosis and treatment of lung cancer. 2011. Report No.: National clinical guideline 121. Ссылка: https://www.nice.org.
uk / guidance / cg121 / evidence / full-guideline-181636957.
7. Ramalingam S., Belani C. Systemic chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer: Recent advances and future directions. Oncologist. 2008;13:5-13.
8. Kwak E.L., Bang Y.J., Camidge D.R., Shaw A.T., Solomon B., Maki R.G. et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in nonsmall-cell lung cancer. N. Engl.J. Med. 2010;363 (18):1693-703.
9. Garber K. ALK, lung cancer, and personalized therapy: portent of the future. J. Natl Cancer Inst. 2010;102 (10):672-5. doi: 10.1093/jnci/djq184.
10. Webb T.R., Slavish J., George R.E., Look A.T., Xue L., Jiang Q. et al. Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy. Expert Rev. Anticancer Ther. 2009;9 (3):331-56.
11. Horn L., Pao W. EML4'ALK: Honing in on a new target in non'small cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2009;27:4232-4235.
12. Zhang X., Zhang S., Yang X. et al. Fusion of EML4 and ALK is associated with development of lung adenocarcinomas lacking EGFR and KRAS mutations and is correlated with ALK expression. Molecular Cancer. 2010;9:188-199.
13. Клинические рекомендации. Рак легкого. МКБ 10: C34. Рубрикатор клинических рекомендаций (протоколов лечения) Министерства здравоохранения РФ. Год утверждения: 2014. Ссылка: http://cr.rosminzdrav.ru/schema.html7id = 900#/text.
14. Практические рекомендации по лекарственному лечению больных немелкоклеточным раком легкого. Версия 2017. RUSSCO. Ссылка: https://rosoncoweb.ru / stand-arts / RUSSCO / 2017/ recoms2017_01.pdf.
15. Клинические рекомендации. Рак легкого. МКБ 10: C34. Ассоциация онкологов России. Москва. Год утверждения: 2017. Ссылка: http://oncology-association.ru / files / clinical-guidelines_ adults / rak_legkogo.pdf.
16. Программа RUSSCO «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения». Развитие 2012-2017. Ссылка: http://cancergenome.ru / project / reports / 2012-2017.pdf.
17. Solomon B., Mok T., Kim D., et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. The New England journal of medicine. 2014;371 (23):2167-2177.
18. Solomon B., Cappuzzo F., Felip E., et al. Intracranial Efficacy of Crizotinib Versus Chemotherapy in Patients With Advanced ALKPositive Non - Small-Cell Lung Cancer: Results From PROFILE 1014. Journal of Clinical Oncology. 2016;34 (24):2858-2865.
19. Novartis Pharmaceuticals Corporation. CLDK378A2301 [ASCEND-4]: A Phase III multi-center, randomized study of oral LDK378 versus standard chemotherapy in previously untreated adult patients with ALK rearranged (ALK-positive), stage IIIB or IV, non-squamous non-small
cell lung cancer - Full Clinical Study Report. Data cut-off date: June 24, 2016.
20. Soria J.C., Tan D.S. W., Chiari R., et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet. 2017;389 (10072):917-929.
21. Отраслевой стандарт «Клинико-экономические исследования. Общие положения». Приказ Минздрава РФ от 27.05.2002 № 163 вместе с ОСТ 91500.14.0001-2002.
22. Методические рекомендации по проведению сравнительной клинико-экономической оценки лекарственного препарата. Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от «23» декабря 2016 г. № 145-ОД. Ссылка: http://rosmedex.ru/ocenka-texnologij-zdravooxraneniya / metodicheskie-rekomendacii / .
23. Методические рекомендации по оценке влияния на бюджет в рамках реализации программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи. Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от «23» декабря 2016 г. № 145-ОД. Ссылка: http://rosmedex.ru/ocenka-texnologij-zdravo-oxraneniya / metodicheskie-rekomendacii / .
24. Постановление Правительства РФ от 10.12.2018 № 1506
«О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2019 год и на плановый период 2020 и 2021 годов».
25. Методические рекомендации по проведению непрямых сравнений лекарственных препаратов (Проект) ФГУБ «ЦЭККМП» Минздрава России.
26. Signorovitch J.E., Wu E.Q., Yu A.P. et al. Comparative effectiveness without head-to-head trials: a method for matching-adjusted indirect comparisons applied to psoriasis treatment with adalimumab or etaner-cept. Pharmacoeconomics. 2010;28:935-45.
27. Li J. et al. Comparative efficacy of first-line ceritinib and crizotinib in advanced or metastatic anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer: an adjusted indirect comparison with external controls. Current Medical Research and Opinion, 2018. 7 с. doi: 10.1080/ 03007995.2018.1541443.
28. Analysis Group, Inc. Technical Report: Global Cost-Effectiveness Model of Ceritinib as a First-Line Treatment of ALK Inhibitor Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) - Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Patients. June 13, 2017.
29. Chouaid C., Agulnik J., Goker E., et al. Related Quality of Life and Utility in Patients with Advanced Non - Small-Cell Lung Cancer. A Prospective Cross-Sectional Patient Survey in a Real-World Setting. Journal of Thoracic Oncology. 2013;8 (8):997-1003.
30. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Зикадия. Регистрационный номер: ЛП-004766. Ссылка: http://grls.rosminzdrav.ru /Grls_View_ v2.aspx?routingGuid = 198737e9-7799-4c63-9445-5cea91117c57&t = .
31. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ксалкори. Регистрационный номер: ЛП-001917. Ссылка: https://grls.rosminzdrav.ru /Grls_View_ v2.aspx?routingGuid = 1e513c36-42c5-42b3-99a2-65052ca5881a&t = 66471d55-b4e0-44a7-b805-46dcc200d45a.
32. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Non-Small Cell Lung Cancer. 2017; Version 8.
33. Инструкция по группировке случаев, в т. ч. правила учета дополнительных классификационных критериев, и подходам к оплате медицинской помощи в амбулаторных условиях
по подушевому нормативу финансирования (письмо ФОМС от 25.01.2018 г. № 938 / 26-2 /и). Ссылка: http://www.ffoms.ru / documents / the-orders-oms / .
34. Прейскурант Клинического центра Первого МГМУ им
М.М. Сеченова на платные услуги. Ссылка: http://sechenovclinic. ru/about/?act = price.
35. Данные American Cancer Society. Ссылка: http://www.cancer. org / cancer / lungcancer-non-smallcell / .
36. Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС) [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://grls.rosminzdrav. ru / GRLS.aspx (дата обращения: 24.02.2019).
