CC BY
66
DOI: 10.31556/2219-0678.2019.38.4.087-100
Оценка клинико-экономической эффективности применения препарата алектиниб у пациентов с ALK+ немелкоклеточным раком легкого без опыта таргетной терапии
С.В. Недогода, А.С. Саласюк, И.Н. Барыкина, В.О. Смирнова, Е.А. Попова
Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России, Россия
Цель: провести оценку экономических последствий применения препарата алектиниб в сравнении с рекомендованными схемами терапии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с опухолевой экспрессией киназы анапластической лимфомы (ALK+) без опыта таргетной терапии в условиях системы здравоохранения РФ.
Материал и методы. В марковской модели, разработанной в программе Microsoft Excel 2010, рассчитаны затраты на применение алектиниба, кризотиниба и церитниба в течение 5 лет с учетом различий в клинической эффективности и безопасности рассматриваемых препаратов. Сведения о клинической эффективности и безопасности взяты из сетевого мета-анализа Steenrod А. et al, 2018, который показал превосходящую эффективность алектиниба при применении в первой линии таргетной терапии ALK+ НМРЛ в сравнении с кризотинибом и церитини-бом: относительный риск (ОР) выживаемости без прогрессирования (ВБП) составил 0,50 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,36-0,70) и 0,41 (0,25-0,67) соответственно. Безопасность алектиниба в первой линии превосходила безопасность церитиниба - ОР серьезных нежелательных явлений (СНЯ) 3-4-й степени 0,36 (95% ДИ 0,17-0,79) - и была сравнимой с безопасностью химиотерапии и кризотиниба - ОР СНЯ 3-4-й степени 0,81 (95% ДИ 0,44-1,52) и 0,65 (95% ДИ 0,41-1,04) соответственно. Проведены анализ «затраты-эффективность» и анализ влияния на бюджет системы здравоохранения РФ.
Результаты. Стоимость годового курса алектиниба составила 3 431 970 руб., что сопоставимо с кризотинибом (3 435 405 руб.) и на 55% превышает стоимость годового курса церитиниба. Показатель «затраты-эффективность» ниже для алектиниба в сравнении с кризотинибом, ин-крементный показатель «затраты-эффективность» алектиниба в сравнении с кризотинибом составил 2 735 900 руб., что на 66% ниже, чем аналогичный показатель для церитиниба в сравнении с кризотинибом. Учитывая число пациентов, которым показана терапия алектинибом, его применение не оказывает значимого влияния на расходы Программы государственных гарантий. Анализ чувствительности модели влияния на бюджет к колебаниям исходных параметров продемонстрировал устойчивость полученных результатов.
Заключение. Применение алектиниба у пациентов с ALK+ НМРЛ с экономической точки зрения является предпочтительной стратегией по сравнению с препаратами сравнения, не оказывая значимого влияния на расходы бюджета в рамках Программы государственной гарантий бес- 87
платного оказания гражданам медицинской помощи, и при этом характеризуясь более высокой эффективностью в сравнении с кризотинибом -
и церитинибом и лучшей безопасностью в сравнении с церитинибом.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ALK-позитивный немелкоклеточный рак легкого, алектиниб, кризотиниб, церитиниб, анализ влияния на бюджет, анализ «затраты-эффективность».
Для цитирования: Недогода С.В., Саласюк А.С., Барыкина И.Н., Смирнова В.О., Попова Е.А. Оценка клинико-экономической эффективности применения препарата алектиниб у пациентов с ALK+ немелкоклеточным раком легкого без опыта таргетной терапии. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2019;(4):87-100. DOI: 10.31556/2219-0678.2019.38.4.087-100
Assessment of Clinical and Economic Effectiveness of Alectinib for Patients with ALK+ Non-Small Cell Lung Cancer without Previous Experience of Targeted Therapy
S.V. Nedogoda, A.S. Salasyuk, I.N. Barykina, V.O. Smirnova, E.A. Popova
Volgogradskiy State Medical University of the Ministry of Health of Russian Federation, Russia
Aim: to assess economic consequences of alectinib compared with the recommended therapy schemes for patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) with tumor expression of anaplastic lymphoma kinase (ALK+) without previous experience of targeted therapy from the Russian healthcare system perspective.
Material and methods. Markov model was developed in Microsoft Excel 2010 software for cost calculation. 5-year costs of alectinib, crizotinib and ceritinib were calculated, taking into account the differences in clinical effectiveness and safety of the compared drugs. Data about clinical effectiveness and safety were derived from the network meta-analysis Steenrod A. et al, 2018, where alectinib showed superior effectiveness in the first line of therapy for ALK+ NSCLC vs crizotinib and ceritinib: relative risk (RR) of progression-free survival (PFS) was 0,50 (95% confidence interval 0,36-0,70) and 0,41 (0,25-0,67) respectively. Safety of alectinib in the first line therapy was superior to the safety of ceritinib - RR of severe adverse events (SAE)
3-4 grade 0,36 (95% CI 0,17-0,79), - and was comparable with safety of chemotherapy and crizotinib - RR of SAE 3-4 grade 0,81 (95% CI 0,44-1,52) and 0,65 (95% CI 0,51-1,04) respectively. Cost effectiveness analyses and budget impact analysis were conducted from the Russian healthcare system perspective.
Results. Cost of one year course of alectinib was 3 431 970 rubles, which was comparable with crizotinib (3 435 405 rub.) and 55% higher than the one-year cost of ceritinib. Cost-effectiveness ratio was lower for alectinib compared with crizotinib, incremental cost-effectiveness ratio (ICER) for alectinib vs crizotinib was 2 735 900 rub., which was 66% lower than ICER for ceritinib vs crizotinib. Given the number of patients eligible for alectinib, it's impact on State Guarantees Program of Free Medical Care is not much. Sensitivity analysis showed that the results of budget impact assessment are stable.
Conclusion. Alectinib is a preferred option for patients with ALK+ NSCLC from economic point of view. It doesn't have a significant impact on the budget within the State Guarantees Program of Free Medical Care, and also has higher effectiveness compared with crizotinib and ceritinib and better safety when compared with ceritinib.
KEY WORDS: ALK-positive non-small cell lung cancer, alectinib, crizotinib, ceritinib, budget impact analysis, cost-effectiveness analysis.
For citation: Nedogoda SV, Salasyuk AS, Barykina IN, Smirnova VO, Popova EA. Assessment of clinical and economic effectiveness of Alectinib for patiens with ALK+ non-small cell lung cancer without previous experience of targeted therapy. Medical Technologies Assessment and Choice. 2019;(4):87-100. DOI: 10.31556/2219-0678.2019.38.4.087-10
ВВЕДЕНИЕ
Злокачественные новообразования включены в перечень социально значимых заболеваний, утвержденный Постановлением Правительства РФ от 01.12.2004 № 7151, и среди них одной из самых распространенных нозологий является рак легкого. Так, по состоянию на 2018 год в России заболеваемость раком трахеи, бронхов и легкого составила 61 686 человек, среди которых в 80% случаев гистологически подтверждается немел-коклеточный рак легкого (НМРЛ) [1].
Однако выявляемость НМРЛ на ранних стадиях до сих пор является проблемой - только у 30% пациентов удается поставить диагноз на этапе, когда возможно радикальное лечение: в результате выживаемость в те-gg чение года после установления диагноза в среднем не
- превышает 51% [2]. Больные НМРЛ являются очень
гетерогенной по характеристикам, влияющим на ответ на лечение, группой. Среди них выделяют уникальную подгруппу больных с наличием в составе опухоли перестроенного гена киназы анапластической лимфомы (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) - ALK-позитив-ный, или ALK+ рак легкого [3]. ALK+ являются около 7% случаев НМРЛ (доля колеблется в зависимости от популяции и используемого метода выявления) [3, 4], при этом данный тип НМРЛ чаще всего встречается у пациентов молодого возраста без опыта или с небольшим опытом курения в анамнезе [2, 3, 5].
Разработка таргетных препаратов, способных привести к улучшению прогноза таких больных, стала новой эрой в терапии НМРЛ [6]. В 2011 г. кризотиниб стал первым ингибитором тирозинкиназ ALK, MET (прото-онкоген, рецептор фактора роста гепатоцитов с тиро-зинкиназой) и ROS1 (c-ros онкоген 1), продемонстрировавшим превосходство над химиотерапией пеметрексе-дом и препаратами платины у пациентов с нелеченым запущенным ALK+ НМРЛ: медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 10,9 месяца против 7,0 месяцев соответственно [4].
1 «Постановление Правительства Российской Федерации от 1 декабря 2004 г. N715 г. Москва «Об утверждении перечня социально значимых заболеваний и перечня заболеваний, представляющих опасность для окружающих»».
Ингибитор тирозинкиназ второго поколения цери-тиниб зарегистрирован в РФ в 2018 г. Результаты исследований фазы 1 ASCEND-1 и фазы II ASCEND-3 продемонстрировали выраженную и стойкую противоопухолевую эффективность церитиниба в дозе 750 мг/сут у пациентов, ранее не получавших ингибиторы ALK для лечения распространенного ALK+ НМРЛ [7, 8, 9].
Алектиниб является мощным высокоселективным ингибитором тирозинкиназ ALK и RET (REarranged during Transfection), показавшим высокую эффективность в двух исследованиях III фазы в терапии первой линии у пациентов с ALK+ НМРЛ. В РКИ J-ALEX была проведена оценка алектиниба по сравнению с кризоти-нибом у 207 больных без опыта таргетной терапии [12]. В исследовании была достигнута первичная конечная точка: медианная ВБП составила 34,1 месяца при использовании алектиниба (95% доверительный интервал (ДИ), 22,1 месяца - не оценено) и 10,2 месяца в группе кризотиниба (95% ДИ 8,3-12,0; ОР 0,34, P < 0,0001). Кроме того, алектиниб по сравнению с кризотинибом показал более высокую долю пациентов, достигших объективного ответа (92 против 79%) и меньшую долю пациентов с развитием нежелательных явлений (НЯ) 3-4-й степени (37 против 61%).
Схожие результаты были получены и во втором РКИ III фазы ALEX, включившем 303 пациента с ALK+ НМРЛ без опыта таргетной терапии [13]. Медианная ВБП при использовании алектиниба составила 34,8 месяца (95% ДИ 17,7 месяца - без оценки), а при использовании кризотиниба - 10,9 месяца (95% ДИ, 9,1-12,9). Кроме того, алектиниб по сравнению с кри-зотинибом показал более высокую долю пациентов, достигших объективного ответа (82,9 против 75,5%) и меньшую долю пациентов с развитием НЯ 3-5-й степени (45 против 51%).
Первичные результаты продолжающего РКИ Alesia также подтверждают превосходящую эффективность алектиниба при применении у пациентов, ранее не получавших таргетную терапию в сравнении с кризоти-нибом: при медиане наблюдения 16 месяцев алектиниб значительно снижал риск прогрессирования/смерти по сравнению с кризотинибом: ОР 0,22 (95% ДИ 0,13-0,38, р < 0,0001); медиана ВБП не достигнута для алектиниба и составила 11,1 месяцев в группе кризотиниба [14].
Отличительной особенностью алектиниба является оптимальное накопление в ликворе, что позволяет ему показывать высокую эффективность в группе пациентов с поражением центральной нервной системы (ЦНС). Только 12% пациентов в группе алектиниба имели прогрессию ЦНС по сравнению с 45% пациентами в группе кризотиниба (ОР 0,16, 95% ДИ, 0,1-0,28, Р < 0,0001). Дальнейший анализ показал, что общий ответ в этой группе пациентов составлял 85,7% при использовании алектиниба против 71,4% при использовании кризотиниба у пациентов, прошедших предварительную лучевую терапию и 78,6% против 40,0% соответственно у тех, кто не получал лучевой терапии [15].
Эти два исследования показали, насколько важным шагом вперед является алектиниб в лечении ALK-транс-лоцированного НМРЛ. J-ALEX и ALEX были первыми РКИ для прямого сравнения ингибиторов ALK в терапии первой линии.
Основная проблема заключается в том, чтобы оценить долгосрочную выгоду от более сильного ингиби-рования ALK с использованием алектиниба в первой линии терапии иALK, а не в традиционной терапии с последовательным назначением сначала и ALK первого поколения, а затем второго поколения при прогрес-сировании. ВБП при применении алектиниба в первой линии превосходит ВБП в небольших РКИ с использованием кризотиниба с последующей терапией це-ритинибом или алектинибом (17,4 и 18,4 месяца соответственно) [16].
Таким образом, стратегия раннего применения высокоэффективных ЛП для лечения ALK+ НМРЛ показала обнадеживающие результаты, в связи с чем актуальность внедрения в клиническую практику новых ингибиторов тирозинкиназ с высокой эффективностью и лучшим профилем безопасности и переносимости не вызывает сомнений [16, 17].
Учитывая вышеизложенное, целью настоящего исследования явилось проведение оценки экономических последствий применения препарата алектиниб в сравнении с рекомендованными схемами терапии у первичных пациентов с ALK+ НМРЛ без опыта таргет-ной терапии в условиях системы здравоохранения РФ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В ходе настоящего исследования проведено сравнение экономических последствий применения алек-тиниба, кризотиниба и церитиниба у пациентов с ALK+ НМРЛ без опыта таргетной терапии:
1) рассчитаны прямые медицинские затраты в течение 5-летнего периода наблюдения с учетом эффективности сравниваемых ингибиторов ALK;
2) проведен анализ «затраты-эффективность»;
3) проведен анализ влияния на бюджет за 3-летний период.
Прямые медицинские затраты рассчитывались в построенной авторами марковской модели, затем рассчитанная в модели годовая стоимость, была преобразована в среднегодовую стоимость месяца терапии и использо-
вана в анализе «затраты-эффективность». Стоимость годовых курсов препаратов сравнения была использована для проведения анализа влияния на бюджет.
Выбор альтернатив для сравнения с исследуемым препаратом
Согласно действующим клиническим рекомендациям по диагностике и лечению больных раком легкого [18], при выявлении неплоскоклеточного рака рекомендовано проведение молекулярно-генетических исследований на наличие активирующих мутаций, в частности, транслокации ALK. При выявлении активирующих мутаций оптимальным является назначение таргетной терапии [6, 18].
Алектиниб в соответствии с инструкцией по применению показан для монотерапии местно-распростра-ненного или метастатического ALK+ НМРЛ - в первой линии терапии или при прогрессировании заболевания на фоне терапии кризотинибом или при ее неперено-симости2. Препаратами с сопоставимыми показаниями в инструкции являются кризотиниб3 и церитиниб4 (табл. 1). Таким образом, в настоящем исследовании рассматривается применение ингибиторов ALK алекти-ниба, церитиниба и кризотиниба в первой линии терапии ALK+ местно-распространенного или метастатического НМРЛ у взрослых пациентов.
Поиск и анализ сведений о клинической эффективности и безопасности сравниваемых альтернатив
В ходе информационного поиска был проведен анализ gg
сравнительной эффективности и безопасности рассма- -
триваемых стратегий терапии. Поиск был выполнен в базе данных Medline (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) и Кокрановской библиотеке (https://www.cochranelibrary. com) в соответствии со следующим поисковым запросом: («carcinoma, non-small-cell lung» [MeSH Terms] OR («carcinoma» [All Fields] AND «non-small-cell» [All Fields] AND «lung» [All Fields]) OR «non-small-cell lung carcinoma» [All Fields] OR («non» [All Fields] AND «small» [All Fields] AND «cell» [All Fields] AND «lung» [All Fields] AND «cancer» [All Fields]) OR «non small cell lung cancer» [All Fields]) AND («CH5424802» [Supplementary Concept] OR «CH5424802» [All Fields] OR «alectinib» [All Fields]) AND («ceritinib» [Supplementary Concept] OR «ceritinib» [All Fields]) AND («crizotinib» [MeSH Terms] OR «crizotinib» [All Fields])
2 Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Алеценза. Регистрационный номер: ЛП-005109. Ссылка: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?шutingGшd=6b766b03-bc74—4508-9d7d-5b421b99f73d&t=.
3 Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ксалкори. Регистрационный номер: ЛП-001917. Ссылка: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2. aspx?routingGuid= 1e513c36-42c5-42b3-99a2-65052ca5881a&t=66471d55-b4e0-44a7-b.
4 Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Зикадия. Регистрационный номер: ЛП-004766. Ссылка: http://grls.rosminzdravru/Grls_View_v2.aspx?шutingGшd=77ac3d9e-e29a-4ca9-9664-f2d80d9081bb&t=
Таблица 1 Table 1
Показания иALK при НМРЛ Indications of iALK for NSCLC
Препарат/ Drug Показание / Indication
Алектиниб / Alectinib Монотерапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с опухолевой экспрессией киназы анапластической лимфомы (ALK-положительный): в первой линии терапии; при прогрессировании заболевания на фоне терапии кризотинибом или при ее непереносимости / Monotherapy of locally advanced or metastasized non-small cell lung cancer with tumor expression of anaplastic lymphoma kinase (ALK-positive): In the first line of treatment; When the disease is progressing on crizotinib therapy or a patient is intolerant to crizotinib
Кризотиниб / Crizotinib ALK-позитивный или ROSI-позитивный распространенный немелкоклеточный рак легкого / ALK-positive or ROS1-positive advanced non-small cell lung cancer
Церитиниб / Ceritinib Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, положительный по киназе анапластической лимфомы (ALK) / Locally advanced or metastasized non-small cell lung cancer, positive for anaplastic lymphoma kinase (ALK)
По указанному поисковому запросу найдено 145 статей, из которых отобраны РКИ, ретроспективные исследования и мета-анализы.
Данные о клинической эффективности и безопасности сравниваемых стратегий извлечены из работы Steenrod А. et al., 2018, в которой оценивалась сравнительная эффективность и безопасность алектиниба, кри-зотиниба, церитиниба и химиотерапии у больных в первой линии терапии ALK+ НМРЛ методами, рекомендованными Национальным институтом здоровья и клинического совершенствования Великобритании [17]: QQ • Мета-анализ на основе прямых парных сравнений
- алектиниба и кризотиниба (по данным РКИ ALEX),
кризотиниба и химиотерапии (РКИ PROFILE1014
и PROFILE1029) и церитиниба и химиотерапии (РКИ ASCEND-4) с использованием пакета Stata MP v14.2.
• Непрямое сравнение алкетиниба и церитиниба, алектиниба и химиотерапии и церитиниба и кризотини-ба - на основании результатов мета-анализа с использованием метода H. C. Bucher.
• Байесовский сетевой мета-анализ (СМА) - для сравнения одновременно всех альтернатив; данные были привязаны к обобщенным линейным моделям с помощью методов байесовской марковской модели Монте-Карло с использованием байесовского вывода на базе Windows и выборок Гиббса (WinBUGs).
Включенные в непрямое сравнение и СМА режимы дозирования препаратов представлены в табл. 2.
Таблица 2 Table 2
Режимы дозирования и схемы терапии, включенные в непрямое сравнение Dosing regimens and therapy schemes included in the indirect comparison
Препарат или схема терапии / Drug or therapy scheme Режим дозирования / Dosing regimen
Алектиниб / Alectinib 600 мг 2 р/сут / 600 mg twice daily
Химиотерапия / Chemotherapy Максимум 6 циклов. Пеметрексед 500 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 1 раз в 3 недели или карбоплатин AUC5-6 1 раз в 3 недели Четыре цикла: Пеметрексед 500 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 1 раз в 3 недели или карбоплатин AUC5-6 1 раз в 3 недели Max 6 cycles: Pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatin 75 mg/m2 once in 3 weeks or carboplatin AUC5-6 once in 3 weeks 4 cycles. Pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatin 75 mg/m2 once in 3 weeks or carboplatin AUC5-6 once in 3 weeks
Церитиниб / Ceritinib 750 мг в сут / 750 mg daily
Кризотиниб / Crizotinib 250 мг 2 р/сут / 250 mg twice daily
Таблица 3
Table 3
Результаты непрямого сравнения эффективности и безопасности алектиниба, кризотиниба и церитиниба в терапии первой линии ALK+ НМРЛ
Results of indirect comparison of effectiveness and safety of alectinib, crizotinib and ceritinib in the first line of treatment for ALK+ NSCLC
Сравниваемые альтернативы / Comparators Критерии эффективности, отношение угроз (95% доверительный интервал) / Effectiveness criteria; hazard ratio (95% confidence interval) Критерии безопасности; отношение шансов (95% доверительный интервал) / Safety criteria; odds ratio (95% confidence interval)
ВБП по оценке независимого комитета / PFS by IRC ОВ / OS СНЯ 3-4-й степени / Grade 3 or 4 AE прекращение терапии вследствие развития СНЯ / Discontinuation due to SAE перерыв в лечении или коррекция дозы вследствие развития СНЯ / Treatment interruption or dose reduction due to SAE
Алектиниб vs химиотерапия / Alectinib VS Chemotherapy 0,23 (0,15; 0,34) 0,63 (0,34-1,15) 0,81 (0,44-1,52) 0,51 (0,20, 1,27) 4,83 (1,48, 15,77)
Алектиниб vs кризотиниб / Alectinib VS Crizotinib 0,50 (0,36; 0,70) 0,76 (0,49; 1,20) 0,65 (0,41; 1,04) 0,87 (0,44; 1,76) 0,71 (0,44; 1,15)
Алектиниб vs церитиниб / Alectinib VS Ceritinib 0,41 (0,25; 0,67) 0,85 (0,42; 1,73) 0,36 (0,17; 0,79) 0,63 (0,20; 2,01) 0,95 (0,27; 3,37)
Кризотиниб vs химиотерапия / Crizotinib VS Chemotherapy 0,45 (0,35; 0,58) 0,82 (0,54; 1,24) 1,24 (0,81; 1,91) 0,58 (0,31; 1,05) 6,77 (2,30; 19,96)
Церитиниб vs химиотерапия / Ceritinib VS Chemotherapy 0,55 (0,42; 0,72) 0,73 (0,50; 1,06) 2,25 (1,42; 3,61) 0,81 (0,40; 1,66) 5,11 (3,20; 8,15)
Церитиниб vs кризотиниб / Ceritinib VS Crizotinib 1,22 (0,84; 1,79) 0,90 (0,52; 1,57) 1,82 (0,96; 3,44) 1,39 (0,55; 3,53) 0,75 (0,23; 2,45)
Примечание. ВБП - выживаемость без прогрессирования, ОВ - общая выживаемость, СНЯ - серьезные нежелательные явления. Note. SAE - severe adverse events; IRC - independent review committee; OS - overall survival; PFS - progression-free survival.
Непрямое сравнение и СМА показали превосходящую эффективность алектиниба по влиянию на ВБП при применении в терапии первой линии в сравнении с кризо-тинибом и церитинибом. Безопасность алектиниба в первой линии превосходила безопасность церити-ниба и была сравнимой с безопасностью химиотерапии и кризотиниба (табл. 3) [17].
Модель для расчета затрат
Расчеты стоимости терапии пациентов на горизонте моделирования 5 лет с учетом эффективности препаратов проводились в марковской модели, построенной в программе Microsoft Excel® и Visual Basic for Applications (VBA); структура модели представлена на рис. 1.
Пациент может находиться в состоянии контроля (без прогрессирования), в также переходить в состояние прогрессирования, требующего госпитализации. В течение каждого цикла пациент, находящийся в одном из первых двух состояний, может либо остаться в исходном состоянии, либо перейти в следующее состояние, либо умереть. Состояние «смерть» является абсорбирующим (конечным), выход из него невозможен.
Рисунок1 Figure 1
Структура марковской модели. Structure of the Markov model.
91
В связи с отсутствием четких рекомендаций по ведению пациентов после прогрессирования [18] на основании мнения эксперта принято допущение, что при системном прогрессировании иАЬК отменялся и назначалась ребиопсия с последующей сменой лечения и переводом на химиотерапию платиновым дублетом (+ бевацизумаб) или доцетакселом (+ бевацизумаб), или доцетакселом в комбинации с нинтеданибом. После окончания ХТ II линии рекомендуется продолжение
приема ингибиторов тирозинкиназ при подтверждении исходной активирующей мутации и отсутствии мутации Т790М по данным ребиопсии; в этом случае у больных с делецией в 19-м экзоне EGFR после прогрессировали^ на фоне приема ингибиторов тирозинкиназ первого поколения рекомендуется перевод на афатиниб.
Вероятности перехода между состояниями модели рассчитаны на основании данных непрямого сравнения по формуле (1) [19]:
р = 1 - ехр{- Щ, где
р - вероятность перехода из состояния в определенном
цикле;
t - длительность цикла моделирования; I - ОР ВБП.
Риск смерти в модели зависел от заболевания, но не от вида получаемой терапии, следовательно, вероятности смерти для каждого препарата были равными. Для иЛЬК использованы данные о соответствующей группе, для типичной практики - о контрольной группе, получавшей химиотерапию.
Рассчитывалось количество предотвращенных случаев прогрессирования на период моделирования как произведение ОР прогрессирования на иALK по сравнению с химиотерапией и частоты прогрессирования в контрольной группе.
Вероятности перехода между состояниями модели представлены в табл. 4.
Пациенты входили в цикл без терапии иЛЬК (первая 92 линия). Длительность цикла модели была равной дли- тельности циклов, использованных в непрямом сравнении РКИ [17], и составляла 4 нед. (28 дней).
В модели сделано допущение, что вероятности перехода между состояниями остаются неизменны-
ми в течение всего периода моделирования. При расчете затрат было учтено дисконтирование затрат при использовании ставки дисконтирования равной 5% в соответствии с методическими рекомендациями по сравнительной клинико-экономической оценке лекарственного препарата, утвержденными приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 23 декабря 2016 г. № 145-од5.
В модели учтены прямые медицинские затраты (в расчете на одного пациента):
• на лекарственную терапию (стоимость соответствующего иЛЬК);
• прогрессирование НМРЛ;
• купирование НЯ 3-4-й степени.
В связи с тем, что статистически значимых различий при использовании сравниваемых альтернатив по показателю ОВ не выявлено, затраты на диспансерное наблюдение (не отличающееся в зависимости от конкретного иЛЬК), а также смертельные исходы признавались равнозначными. Также не учитывались затраты на поддерживающую терапию.
Поскольку безопасность алектиниба в первой линии превосходила безопасность церитиниба (ОР СНЯ 3-4-й ст. 0,36 (0,17-0,79)), и была сравнимой с безопасностью химиотерапии и кризо-тиниба (ОР СНЯ 3-4-й ст. 0,81 (0,44-1,52) и 0,65 (0,41-1,04) соответственно), затраты на купирование НЯ принимались равнозначными для алектини-ба и кризотиниба.
5 Методические рекомендации по проведению сравнительной кли-нико-экономической оценки лекарственного препарата. Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 23 декабря 2016 г. № 145-од. URL: http://rosmedex.ru/ocenka-texnologij-zdravooxraneniya/metodicheskie- rekomendacii/
Таблица 4 Table 4
Вероятности перехода между состояниями модели Probabilities of transition between modeled states
Состояние, из которого совершается переход / Transition from Состояние, в которое совершается переход / Transition to
ВБП/PFS Прогрессия / Progression Смерть / Death Контроль / Control
Алектиниб / Alectinib
ВБП / PFS 0,799 0,201 0,000 1,000
Прогрессия / Progression 0,585 0,201 0,213 1,000
Смерть / Death 0,000 0,000 1,000 1,000
Кризотиниб / Crizotinib
ВБП / PFS 0,638 0,362 0,000 1,000
Прогрессия / Progression 0,424 0,362 0,213 1,000
Смерть / Death 0,000 0,000 1,000 1,000
Церитиниб / Ceritinib
ВБП / PFS 0,578 0,422 0,000 1,000
Прогрессия / Progression 0,364 0,422 0,213 1,000
Смерть / Death 0,000 0,000 1,000 1,000
В исследовании была рассчитана стоимость годового курса терапии согласно стандартам терапии и инструкциям к применению ЛП:
• алектиниб, согласно инструкции, назначался в дозе 600 мг (четыре капсулы по 150 мг) два раза в сутки (суточная доза составляет 1200 мг), внутрь6.
• церитиниб назначается в дозе 450 мг (одна капсула) один раз в день7.
• кризотиниб назначают в дозе 250 мг (одна капсула) 2 раза в сутки8.
Изменения, касающиеся рекомендуемой дозировки церитиниба 450 мг, а не 750 мг в сутки, были внесены в инструкцию по применению препарата уже после проведения основных РКИ7 и основаны на данных исследования подбора дозы ASCEND-8 с участием пациентов, принимающих церитиниб в суточной дозе 450 мг или 600 мг с пищей (приблизительно 100-500 калорий и 1,5-15 г жира), и пациентов, принимающих церитиниб в суточной дозе 750 мг натощак. В данном РКИ не обнаружено клинически значимой разницы в системной экспозиции равновесного состояния церитиниба для групп пациентов (К = 36), принимающих церитиниб в дозе 450 мг с пищей, в сравнении с пациентами (К = 31), принимающими церитиниб в дозе 750 мг натощак7. Таким образом, эффективность режима приема 750 мг в сутки, использованная в анализе эффективности, принята эквивалентной режиму приема 450 мг/сутки в соответствии с актуальной инструкцией по применению препарата.
Стоимость лекарственных препаратов определялась на основании данных Государственного реестра предельных отпускных цен9 с учетом НДС (10%) и средневзвешенной по численности населения10 предполагаемой 12% оптовой надбавки по данным мониторинга ФАС за предельными размерами оптовых надбавок и предельных размеров розничных надбавок к ценам на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты, установленные в субъектах Российской Федерации за 2018 год11 (табл. 5).
6 Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Алеценза. Регистрационный номер: ЛП-005109. Ссылка: http://grls.rosmmzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid= 6b766b03-bc74—4508-9d7d-5b421b99f73d&t=.
7 Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Зикадия. Регистрационный номер: ЛП-004766. Ссылка: http://grls.rosmmzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=77ac3d9e-e29a-4ca9-9664-f2d80d9081bb&t=.
8 Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ксалкори. Регистрационный номер: ЛП-001917. Ссылка: https://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2. aspx?routingGuid= 1e513c36-42c5-42b3-99a2-65052ca5881a&t=66471d55-b4e0-44a7-b.
9 «Государственный реестр предельных отпускных цен [Электронный ресурс] URL: https://grls.rosminzdrav.ru/pricelims.aspx (дата обращения 25.11.19).».
10 Оценка численности постоянного населения на 1 января 2019 года и в среднем за 2018 г. [Электронный ресурс] // Федеральная служба государственной статистики. URL: http://www.gks.ru/free_doc/ new_site/population/demo/Popul2019.xls (дата обращения 25.02.19).
11 Данные о предельных размерах оптовых надбавок и предельных разме-
рах розничных надбавок к ценам на жизненно необходимые и важнейшие
лекарственные препараты, установленные в субъектах Российской Федерации (данные за 4 квартал 2018 г.) [Электронный ресурс]//, ФАС России. URL: https://fas.gov.ru/documents/678638 (дата обращения: 10 марта 2019).
Таблица 5
Table 5
Цена рассматриваемых препаратов -ингибиторов ALK
Prices of considered drugs - inhibitors of ALK
Препарат / Drug Форма выпуска, дозировка, количество в упаковке / Release form, dosage, amount per package Цена за упаковку (с НДС и опт надбавкой), руб. / Price per package (including VAT and wholesale allowance), rub.
Церитиниб / Ceritinib Капсулы, 150 мг № 150 / Capsules, 150 mg № 150 211 771,56
Кризотиниб/ Crizotinib Капсулы, 250 мг № 60 / Capsules, 250 mg № 60 282 362,08
Алектиниб/ Alectinib Капсулы, 150 мг № 224 / Capsules, 150 mg № 224 263 274,41
Поскольку в непрямом сравнении и СМА эффективности и безопасности алектиниба, кризотиниба, цери-тиниба и химиотерапии у больных в первой линии терапии ALK+ НМРЛ [18] не было показано статистически значимых различий в частоте прекращения терапии или редукции дозы в связи с развитием СНЯ между препаратами сравнения (см. табл. 3), а также в связи с тем фактом, что по данным анализа cистемы мониторинга тендерных закупок в фармацевтической отрасли «Headway» за период с октября 2015 по октябрь 2018 г. продажи кризотиниба в дозе 200 мг отсутствовали, в исследовании использовали только данные о стоимости полно-дозовой терапии с учетом допущения о равной частоте отказов от терапии.
Для расчета прямых медицинских затрат на оказание помощи при прогрессировании НМРЛ и развитии НЯ были использованы коэффициенты затратоемкости (КЗ), предусмотренные системой оплаты по клинико-стати-стическим группам (КСГ)12 с допущением о том, что норматив финансовых затрат на случай госпитализации больного в круглосуточный стационар (32 082,20 руб.) или в дневной стационар (19 266,10 руб.)13 равен базовой ставке - средней стоимости госпитализации (случая лечения) за счет средств ОМС.
Расчет итоговой стоимости госпитализации проведен по формуле (2):
СО1ст = С^СД2 х КЗ,
где С01ст - затраты на оказание стационарной помощи; CostQ^ - базовая стоимость госпитализации больного; КЗ - коэффициент затратоемкости КСГ.
93
12 «Министерство здравоохранения РФ, Федеральный фонд обязательного медицинского страхования. Методические рекомендации по способам оплаты медицинской помощи за счет средств ОМС на 2019 г. (протокол заседания от 12 ноября 2018 г. № 66/11/15)».
13 Постановление Правительства Российской Федерации от 8 декабря 2017 г. № 1492 «О программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2018 год и на плановый период 2019 и 2020 годов»
Таблица 6
Table 6
КСГ, применяемые для расчета стоимости оказания медицинской помощи при прогрессировании НМРЛ и лечении НЯ
DRG used for calculating costs of medical care for progressing NSCLC and treatment of AE
КСГ № / DRG № Наименование КСГ / DRG Name КЗ / Relative weight coefficient Код профиля / Profile code Профиль / Profile
st19.036 Лекарственная терапия при злокачественных новообразованиях (кроме лимфоидной и кроветворной тканей), взрослые (уровень 10) / Drug therapy for malignant neoplasms (except for lymphoid and hematopoietic tissues), adults (level 10) 14,64 19 Онкология / Oncology
st27.004 Другие болезни органов пищеварения, взрослые / Other digestive diseases, adults 0,59 27 Терапия/ Therapy
st23.001 Другие болезни органов дыхания Other respiratory diseases 0,85 23 Пульмонология/ Pulmonology
st27.012 Отравления и другие воздействия внешних причин / Poisoning and other influences of external factors 0,53 23 Терапия/ Therapy
st04.003 Болезни печени, невирусные (уровень 1) / Non-viral liver diseases (level 1) 0,86 4 Гастроэнтерология / Gastroenterology
st13.004 Нарушения ритма и проводимости (уровень 1) / Rhythm and conduction disorders (level 1) 1,12 13 Кардиология/ Cardiology
Примечание. Условия оказания медицинской помощи по всем КСГ - круглосуточный стационар. Note. All of the DRG - for inpatient treatment only.
Итоговые затраты, связанные с одним случаем про-грессирования НМРЛ и возникновения НЯ, представлены в табл. 7.
94
Таблица 7
Table 7
Стоимость лечения 1 случая прогрессирования НМРЛ и возникновении нежелательных явлений
Cost of a case of NSCLC progression and adverse events treatment
Событие / Event Затраты, руб. / Cost, rub.
Химиотерапия при прогрессировании НМРЛ / Chemotherapy for NSCLC progression 469 683,41
Лечение нежелательных явлений 3-4-й степени / Treatment of adverse events 3-4 grades
Диарея / Diarrhea 18 928,50
Тошнота / Nausea 18 928,50
Рвота / Vomiting 18 928,50
Запор / Constipation 18 928,50
Усталость / Fatigue 17 003,57
Повышение АЛТ / Increased ALT 27 590,69
Повышение АСТ / Increased AST 27 590,69
Удлинение интервала QT / QT interval extension 35 932,06
Интерстициальная болезнь легких / Interstitial lung disease 27 269,87
Анализ «<затраты-эффективность»
Анализ «затраты-эффективность» был проведен в соответствии с ранее упомянутыми методическими рекомендациями ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 23 декабря 2016 г. № 145-од.
Поскольку сравниваемые альтернативы отличались по клинической эффективности, проведен анализ эффективности затрат (CEA - cost-effectiveness analysis) с расчетом показателя соотношения затрат и эффективности (cost-effectiveness ratio - CER) для стратегии сравнения алектиниб и кризотиниб. Показатель соотношения «затраты-эффективность» рассчитывали по формуле (3):
CER = DC/Ef, где:
DC - прямые затраты на терапию иЛЬК на период РКИ для каждого из них;
Ef - эффективность терапии (отсутствие прогресси-рования, %).
Далее произвели расчет инкрементного показателя «затраты/эффективность» (ICER) для алектиниба и це-ритиниба в сравнении с появившейся ранее опцией терапии пациентов с ALK+ НМРЛ - кризотинибом по формуле (4):
ICER = (Cost 1 - Cost 2)/(Ef1 - Ef2), где:
Ef1 - эффективность лечения при использовании
1-го метода;
Ef2 - эффективность лечения при использовании
2-го метода;
Cost 1, Cost 2 - затраты на использование 1 и 2 методов соответственно.
Данный показатель отражает стоимость дополнительной единицы эффективности, т.е. снижения риска прогрессирования НМРЛ.
В качестве критерия эффективности был выбран показатель процентного количества предотвращенных случаев прогрессирования.
Анализ влияния на бюджет
На заключительном этапе была проведена экономическая оценка применения лекарственного препарата алектиниб с использованием метода анализа влияния на бюджет системы здравоохранения РФ (АВБ). АВБ проводили в соответствии с методическими рекомендациями ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России14.
Размер АВБ рассчитывался с годичной и 3-летней временной перспективой по формулам:
АВБ (руб.) = С1 - СО, С1
АВБ (%) = СО - 1,
(5)
(6)
где АВБ (руб.) - разница в затратах на иALK между текущим вариантом лекарственной терапии и ожидаемым (с использованием исследуемого лекарственного препарата), руб.;
АВБ (%) - разница в суммарных затратах между текущим вариантом лекарственной терапии и ожидаемым (с использованием исследуемого лекарственного препарата), %;
14 Методические рекомендации по оценке влияния на бюджет в рамках реализации программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи. Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от «23» декабря 2016 г. № 145-од. URL: http://rosmedex.ru/ocenka-texnologij-zdravooxraneniya/metodicheskie- rekomendacii/
С0 - суммарная стоимость терапии всех пациентов при базовом распределении;
С1 - стоимость терапии при потенциальном увеличении количества пациентов, использующих алек-тиниб.
Количество пациентов, получающих терапию, рассчитывалось на основании анализа динамики прироста закупок кризотиниба по данным стстемы мониторинга тендерных закупок в фармацевтической отрасли «Headway» за период с октября 2015 по октябрь 2018 г. с учетом рассчитанной ранее потребности пациентов в ЛП кризотиниб с помощью функции ПРЕДСКАЗ (FORECAST) пакета MS Excel, составляющей прогноз по линейному тренду.
Терапия препаратами иALK осуществляется преимущественно амбулаторно, однако возможно использование ингибиторов тирозинкиназ в условиях стационарного лечения. Расширение практики применения алектиниба не предполагает исключения из практики терапии кризотиниба, при этом часть новых пациентов с течением времени могут стартовать с лечения алектинибом или церитинибом (их количество принималось равным количеству случаев прироста потребности в кризотинибе по линейному тренду). При этом пациенты, которые в 2018 г. принимали кризотиниб, продолжали терапию. Поскольку церитиниб в 2018 г. не присутствовал в государственных закупках, базовое распределение представляло собой 236 пациентов, получавших кризотиниб на конец 2018 г. В дальнейшем предполагалось, что пациенты, не получавшие ранее терапию иALK (66 пациентов в 2019 г., 141 пациент 95
в 2020 г. и 217 пациентов в 2021 г.), будут получать те- -
рапию кризотинибом и церитинибом в равных долях при базовом распределении или церитинибом и алек-тинибом в равных долях при моделируемом распределении.
Таблица 8 Table 8
Анализ тренда количества пациентов, получающих кризотиниб Trend analysis of the number of patients receiving crizotinib
Период/ Period Сумма продаж, руб. / Sales amount, rub. Количество упаковок, абс. / Absolute number of packages Количество пациентов, получающих кризотиниб, абс. / Absolute number of patients receiving crizotinib Прирост, % / Increase, % Количество пациентов, не получавших иАЬК ранее, абс. / Absolute number of iALK - naïve patients
Окт 2015 - Окт 2016 / Oct 2015 - Oct 2016 280 601 397 1033 85 -
Окт 2016 - Окт 2017 / Oct 2016 - Oct 2017 414 260 235 1598 131 55,0 -
Окт 2017 - Окт 2018 / Oct 2017 - Oct 2018 698 313 862 2870 236 80,0 -
Тренд: 2019 / Trend: 2019 - - 302 28,0 66
Тренд: 2020 / Trend: 2020 - - 377 25,0 141
Тренд: 2021 / Trend: 2021 - - 453 20,0 217
Таблица 9 Table 9
Распределение пациентов по вариантам терапии в базовом и моделируемом сценариях Distribution of patients by therapy variants in the base and modeled scenarios
Группа пациентов/ Patients group 2019 2020 2021
Базовый сценарий / Base scenario
Продолжающие получать кризотиниб / Continuing to receive crizotinib 236 236 236
Наивные пациенты, получающие кризотиниб / Naïve patients who receive crizotinib 33 70 109
Наивные пациенты, получающие церитиниб / Naïve patients who receive ceritinib 33 70 109
Моделируемый сценарий / Modeled scenario
Продолжающие получать кризотиниб / Continuing to receive crizotinib 236 236 236
Наивные пациенты, получающие алектиниб / Naïve patients who receive crizotinib 33 70 109
Наивные пациенты, получающие церитиниб / Naïve patients who receive ceritinib 33 70 109
96
При расчете затрат было учтено дисконтирование затрат при использовании ставки дисконтирования равной 5%15.
Распределение пациентов по вариантам терапии в базовом и моделируемом сценариях приведено в табл. 9.
АНАЛИЗ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
Для изучения влияния изменчивости параметров разработанной модели на результаты моделирования проведен однофакторный многокомпонентный анализ
15 Методические рекомендации по оценке влияния на бюджет в рамках реализации программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи. Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 23 декабря 2016 г. № 145-од. URL: http://rosmedex.ru/ocenka-texnologij-zdravooxraneniya/metodicheskie-rekomendacii/
чувствительности. В качестве изменяющихся параметров выступали цены на ЛП, число пациентов. Для выбранных факторов использовали уровень неопределенности равный 10%.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Затраты на лечение алектинибом в течение года составили 3 431 970 руб., что сопоставимо с кризо-тинибом (3 435 405 руб. на год лечения) и на 54,95% выше церитиниба (1 545 932,39 руб. на год лечения) (табл. 10).
Прямые медицинские затраты на ведение пациента при назначении иАЬК, включавшие затраты на лекарственную терапию, в том числе при неэффективности иАЬК и коррекцию НЯ, были сопоставимы для всех сравниваемых препаратов (табл. 11).
Таблица 10 Table 10
Расчет стоимости года лечения иАЛК Calculation of the cost of one year treatment with iALK
Показатель/ Variable Церитиниб/ Ceritinib Кризотиниб/ Crizotinib Алектиниб/ Alectinib
Цена за упаковку (с НДС и опт надбавкой), руб. / Price for package (including VAT and wholesale allowance), rub. 211 771,56 282 362,08 263 274,41
Кол-во капсул в упаковке/ Amount of capsules in a package 150 60 224
Дозировка, мг/капсуле / Dosage, mg/capsule 150 250 150
Цена за мг, руб. / Price for mg, rub. 9,41 18,82 7,84
Дневная доза, мг / Daily dose, mg 450 500 1200
Затраты на день, руб. / Daily cost, rub. 4235,43 9412,07 9402,66
Затраты на 1 месяц, руб. / Monthly cost, rub. 127 062,94 282 362,08 282 079,72
Затраты на 1 год, руб. / Cost for year, rub. 1 545 932,39 3 435 405,31 3 431 969,97
Таблица 11 Table 11
Затраты на лечение одного пациента в течение 5-летнего периода моделирования, руб. Costs of treating one patient over 5-year modeled period, rub.
МНН / INN mALK / iALK Лечение при прогрессировании/ Treatment for progression Коррекция СНЯ / Correction of SAE Всего/ Total
1 год / 1 year
Церитиниб / Ceritinib 331 744 877 761 57 469 1 209 505
Кризотиниб / Crizotinib 529 916 752 891 14 083 1 296 889
Алектиниб/ Alectinib 730 141 418 618 14 083 1 162 842
3 года / 3 years
Церитиниб / Ceritinib 343 070 926 334 59 939 1 329 343
Кризотиниб / Crizotinib 559 239 794 553 14 688 1 368 481
Алектиниб/ Alectinib 770 545 441 783 14 688 1 227 016
5 лет / 5 years
Церитиниб / Ceritinib 343 103 926 472 59 946 1 329 521
Кризотиниб / Crizotinib 559 323 794 672 14 690 1 368 685
Алектиниб/ Alectinib 770 660 441 849 14 690 1 227 199
Анализ «затраты-эффективность»
Результаты анализа «затраты-эффективность» приведены в табл. 12 и 13. Показатель соотношения «затраты-эффективность» (CER) для алектиниба ниже,
чем для кризотиниба. ICER для алектиниба в сравнении с кризотинибом составил 8 157 181 руб., что более чем на 100% ниже, чем аналогичный показатель для цери-тиниба.
97
Таблица 12 Table 12
Показатели анализа «затраты-эффективность», рассчитанные на одного пациента в течение срока РКИ Cost-effectiveness analysis results, per one patient during RCT time period
Стратегия / Strategy Длительность исследования, мес. / Duration of trial, months Затраты на 1 месяц, руб. / Monthly costs, rub. Эффективность, отсутствие прогрессирования, %/ Effectiveness, % without progression CER, руб. на предотвращенный случай прогрессирования / CER, rub. per a prevented progression case
Кризотиниб / Crizotinib 35 108 074,08 45,10 3 782 593,00
Алектиниб/ Alectinib 30 96 903,50 77,50 2 907 105,00
Таблица 13 Table 13
Расчет инкрементного показателя «затраты/эффективность» (ICER) для имеющихся опций терапии ALK+ НМРЛ Incremental cost-effectiveness ratio (ICER) for available options for treatment of ALK+ NSCLC
МНН / INN Прямые затраты на период длительности РКИ, руб. / Direct costs over RCT duration period, rub. Эффективность, отсутствие прогрессирования, % / Effectiveness, % without progression Разница затрат, руб. / Cost difference, rub. Разница эффективности, % / Effectiveness difference, % ICER vs кризотиниб / ICER vs crizotinib
Церитиниб / Ceritinib 3 326 138,75 55,00 456 454,17 10% 4 564 542,00 руб. на предотвращенный случай прогрессирования 4 564 542,00 rub. per a prevented progression case
Таблица 13 (окончание)
МНН / INN Прямые затраты на период длительности РКИ, руб. / Direct costs over RCT duration period, rub. Эффективность, отсутствие прог-рессирования, %/ Effectiveness, % without progression Разница затрат, руб. / Cost difference, rub. Разница эффективности, % / Effectiveness difference, % ICER vs кризотиниб / ICER vs crizotinib
Кризотиниб / Crizotinib 9 882 672,80 45,10 Референсное значение / Reference value
Алектиниб/ Alectinib 2 907 105,00 77,50 875 487,92 32% 2 735 900 руб. на предотвращенный случай прогрессирования (-66,84% по сравнению с ICER церитиниба) / 2 735 900 rub. per a prevented progression case (-66,84% compared with ICER for ceritinib)
Анализ «влияния на бюджет»
Результаты анализа влияния на бюджет системы здравоохранения РФ в случае внедрения практики применения препарата алектиниб в терапии ЛЬК-позитив-ного НМРЛ в условиях фиксированного бюджета при оценке только затрат на годовые курсы ЛП приведены в табл. 14.
В табл. 15 приведен разброс значений исходных параметров, использованный для анализа чувствительно-
сти. Результаты анализа чувствительности приведены в табл. 16.
Наибольшее влияние на величину влияния на бюджет оказывает изменение стоимости алектиниба и кри-зотиниба. Однако в целом результаты АВБ устойчивы к изменению вводных параметров (изменение количества пациентов и стоимости препаратов), поскольку разброс значений влияния на бюджет не превышает 10%.
98
Таблица 14 Table 14
Влияние на бюджет по годам Budget impact over the years
Год / Затраты, руб. / Costs, rub. Разница затрат/ Cost difference
Year Текущая практика / Current practice Моделируемый сценарий / Modelled scenario руб. / rub. %
1 974 285 651,01 974 172 614,17 113 036,84 0,01
2 1 054 253 142,50 1 054 032 998,10 220 144,40 0,02
3 1 166 476 646,76 1 166 154 969,56 321 677,19 0,03
Примечание. Учтены только затраты на иА1_К. Note. Only costs of iALK are taken into the account.
Таблица 15 Table 15
Разброс значений исходных параметров модели влияния на бюджет, использованный для анализа чувствительности
Dispersion of values of input parameters of the budget impact model, used for sensitivity analysis
Параметр/ Parameter Значение в базовом сценарии/ Value in base scenario Минимальное значение соответствующего параметра / Minimal value of corresponding parameter Максимальное значение соответствующего параметра / Maximal value of corresponding parameter
Стоимость алектиниба, руб. / Cost of alectinib, rub. 213 696,76 192 327,08 235 066,44
Стоимость кризотиниба, руб. / Cost of crizotinib, rub. 229 190,00 206 271,00 252 109,00
Стоимость церитиниба, руб. / Cost of ceritinib, rub. 171 892,50 154 703,25 189 081,75
Количество новых наивных пациентов, абс. / Absolute number of new naïve patients 66 59 72
Таблица 16 Table 16
Результаты однофакторного анализа чувствительности модели влияния на бюджет к колебаниям значений исходных параметров
Results of one-way sensitivity analysis of budget impact model to the variability of the input parameters values
Варьируемый параметр / Variable parameter Разница затрат для 1 года (базовый сценарий -моделируемый сценарий) / Cost difference for one year (base scenario - modelled scenario) Разница затрат при минимальном значении соответствующего параметра / Cost difference with minimal value of corresponding parameter Разница затрат при максимальном значении соответствующего параметра / Cost difference with maximal value of corresponding parameter
руб. % руб. % руб. %
Стоимость алектиниба/ Cost of alectinib 113 036,84 0,01 11 405 628 1,17 -11 179 555 -1,15
Стоимость кризотиниба/ Cost of crizotinib -11 190 858 -1,15 11 416 932 1,17
Стоимость церитиниба / Cost of ceritinib 113 037 0,01 113 037 0,01
Количество пациентов / Number of patients 101 733 0,01 124 341 0,01
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Применение алектиниба у пациентов с ALK+ НМРЛ с экономической точки зрения является предпочтительной стратегией по сравнению с препаратами сравнения, не оказывая значимого влияния на расходы бюджета в рамках Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, и при этом характеризуясь более высокой эффективностью в сравнении с кризотинибом и церитинибом и лучшей безопасностью в сравнении с церитинибом.
Дополнительная информация
Конфликт интересов: статья подготовлена при финансовой поддержке компании Рош. Статья поступила: 20.11.2019 г. Принято к публикации: 20.01.2020 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. ISBN 978-5-85502-251-3
2. Tjulandin S, Imyanitov E, Moiseyenko V, Ponomarenko D, Gurina L, Koroleva I, et al. Prospective cohort study of clinical characteristics and management patterns for patients with non-small-cell lung cancer in the Russian Federation: EPICLIN-Lung. Curr Med Res Opin. 2015 Jun; 31(6):1117-27. DOI: 10.1185/03007995.2015.1036015
3. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, Digumarthy SR, Costa DB, Heist RS, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol. 2009; (27):4247-53. DOI: 10.1200/JC0.2009.22.6993
4. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, Wu YL, Nakagawa K, Mekhail T, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014; (371): 2167-77. DOI: 10.1056/ NEJMoa1408440
5. Soda M1, Choi YL, Enomoto M, Takada S, Yamashita Y, Ishikawa S, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007; (448): 561-66.
6. Ryser CO, Diebold J, Gautschi O. Treatment of anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer: Update and perspectives. Current opinion in oncology. 2019; 31(3):8-12. DOI: 10.1097/ CCO.0000000000000494
7. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014; 370(13): 1189-97. DOI: 10.1056/NEJMoa1311107
8. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, Tan DS, Felip E, Chow LQM, et al. Activity
and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2016; 17(4): 452-63. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00614-2
9.Nishio M, Felip E, Orlov S, Park K, Yu C-J, Tsai C-M, et al. Final Overall Survival, Other Efficacy and Safety Results from ASCEND-3: Phase II Study of Ceritinib in ALKi-Naïve Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2019 Nov 25. pii: S1556-0864(19)33660-3. DOI: 10.1016/jjtho.2019.11.006
10. Ou SH, Ahn JS, De Petris L, et al. Alectinib in crizotinib -refractory ......
ALK-rearranged non-small-cell lung cancer: a phase ii global study. 99 J Clin Oncol. 2016;34(7):661-8. DOI: 10.1200/Jœ.2015.63.9443
11. Shaw AT, Gandhi L, Gadgeel S, Riely GJ, Cetnar J, West H, et al. Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(2):234-42. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00488-X
12. Seto T, et al. Final PFS analysis and safety data from the phase III J-ALEX study of Alectinib (ALC) vs. Crizotinib (CRZ) in ALKinhibitor naïve ALK-positive Non-Small Cell Lung Cancer (ALK+NSCLC). ASCO Abstract 9092.
13. Camidge DR, Peters S, Mok T, Shirish M. Updated efficacy and safety data from the global phase III ALEX study of Alectinib (AL) versus crizotinib (CZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC. Abstract #9043 at ASCO 2018.
14. Zhou C. et al. LBA10 Primary results of ALESIA: A randomised, phase III, open-label study of alectinib vs crizotinib in Asian patients with treatment- naive ALK+ advanced NSCLC. Ann Oncol. 2018;29(8): mdy424. 062.
15. Gadgeel S, Peters S, Mok T, Shaw AT, Kim DW, Ou SI, et al. Alectinib versus crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study. Ann Oncol. 2018. Nov 1; 29(11):2214-2222. DOI: 10.1093/annonc/mdy405
16. Ruppert AM, Mignard X, Wislez M. Alectinib in untreated anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer. Ann Transl Med. 2017 Dec;5(23):460. DOI: 10.21037/atm.2017.09.05
17. Steenrod A. et al. Alectinib in treatment-naïve anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) metastatic non-small-cell lung cancer (mNSCLC): Systematic literature review (SLR) and network metaanalysis (NMA). DOI: 10.1158/1538-7445.AM2018-1642 Publish
18. КР30 Клинические рекомендации. Рак легкого. 2018 r. URL: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/900 (дата обращения: 10 ноября 2019)
19. Fleurence RL, Hollenbeak CS. Rates and probabilities in economic modelling: transformation, translation and appropriate application. Pharmacoeconomics. 2007; 25(1):3-6.
REFERENCES
1. The status of cancer care for the population of Russia in 2018. Ed. A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, G.V. Petrova. M .: MNIOI im. P. A. Ger-cena - filial branch of FGBU «NMIC radiologii» Minzdrava Rossii, 2019. ISBN 978-5-85502-251-3 (In Russ.)
2. Tjulandin S, Imyanitov E, Moiseyenko V, Ponomarenko D, Gurina L, Koroleva I, et al. Prospective cohort study of clinical characteristics and management patterns for patients with non-small-cell lung cancer in the Russian Federation: EPICLIN-Lung. Curr Med Res Opin. 2015 Jun;31(6):1117-27. DOI: 10.1185/03007995.2015.1036015
3. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, Digumarthy SR, Costa DB, Heist RS, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol. 2009; (27): 4247-53. DOI: 10.1200/JC0.2009.22.6993
4. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, Wu YL, Nakagawa K, Mekhail T, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014; (371): 2167-77. DOI: 10.1056/NEJMoa1408440
5. Soda M1, Choi YL, Enomoto M, Takada S, Yamashita Y, Ishikawa S, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007; (448): 561-66.
6.Ryser CO, Diebold J, Gautschi O. Treatment of anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer: Update and perspectives. Current opinion in oncology. 2019; 31(3):8-12. DOI: 10.1097/ CCO.0000000000000494
7. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014; 370(13): 1189-97. DOI: 10.1056/NEJMoa1311107
8. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, Tan DS, Felip E, Chow LQM, et al. Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multi-centre, open-label,phase 1 trial. Lancet Oncol. 2016; 17(4): 452-63. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00614-2
9. Nishio M, Felip E, Orlov S, Park K, Yu C-J, Tsai C-M, et al. Final Overall Survival, Other Efficacy and Safety Results from ASCEND-3: Phase II Study of Ceritinib in ALKi-Naïve Patients With ALK-Rear-ranged Non-Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2019 Nov 25. pii: S1556-0864(19)33660-3. DOI: 10.1016/j.jtho.2019.11.006
lO.Ou SH, Ahn JS, De Petris L, et al. Alectinib in crizotinib -refractory ALK-rearranged non-small-cell lung cancer: a phase ii global study. J Clin Oncol. 2016;34(7):661-8. DOI: 10.1200/jc0.2015.63.9443.
11. Shaw AT, Gandhi L, Gadgeel S, Riely GJ, Cetnar J, West H, et al. Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(2):234-42. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00488-X.
12.Seto T, et al. Final PFS analysis and safety data from the phase III J-ALEX study of Alectinib (ALC) vs. Crizotinib (CRZ) in ALK-inhibitor naïve ALK-positive Non-Small Cell Lung Cancer (ALK+NSCLC). ASCO Abstract 9092.
13.Camidge DR, Peters S, Mok T, Shirish M. Updated efficacy and safety data from the global phase III ALEX study of Alectinib (AL) versus crizotinib (CZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC. Abstract #9043 at ASCO 2018.
14.Zhou C. et al. LBA10 Primary results of ALESIA: A randomised, phase III, open-label study of alectinib vs crizotinib in Asian patients with treatment- naive ALK+ advanced NSCLC. Ann Oncol. 2018;29(8):mdy424. 062.
15.Gadgeel S, Peters S, Mok T, Shaw AT, Kim DW, Ou SI, et al. Alectinib versus crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-pos-itive (ALK+) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study. Ann Oncol. 2018 Nov 1;29(11):2214-2222. DOI: 10.1093/annonc/mdy405
16. Ruppert AM, Mignard X, Wislez M. Alectinib in untreated anaplas-tic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer. Ann Transl Med. 2017 Dec;5(23):460. DOI: 10.21037/atm.2017.09.05
17.Steenrod A. et al. Alectinib in treatment-naïve anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) metastatic non-small-cell lung cancer (mN-SCLC): Systematic literature review (SLR) and network meta-analysis (NMA). DOI: 10.1158/1538-7445.AM2018-1642 Publish
18.KR 30 Clinical guidelines. Lung cancer. 2018. Available at: http:// cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/900 (Reference date: November 10, 2019) (In Russ.)
19.Fleurence RL, Hollenbeak CS. Rates and probabilities in economic modelling: transformation, translation and appropriate application. Pharmacoeconomics. 2007;25(1):3-6.
100
Сведения об авторах:
Недогода Сергей Владимирович
заведующий кафедрой терапии и эндокринологии факультета усовершенствования врачей ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет», д-р мед. наук, профессор ORCID ГО: 0000-0001-5981-1754 SPIN-код: 7005-7846 Саласюк Алла Сергеевна
ассистент кафедры терапии и эндокринологии факультета усовершенствования врачей ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет», кандидат медицинских наук ORCID ГО: 0000-0002-6611-9165 SPIN-код: 2651-2916 Барыкина Ирина Николаевна
доцент кафедры терапии и эндокринологии факультета усовершенствования врачей ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет», кандидат медицинских наук ORCID ГО: 0000-0002-7061-6164 SPIN-код: 5894-7499
Смирнова Виктория Олеговна
ассистент кафедры терапии и эндокринологии факультета усовершенствования врачей ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет», кандидат медицинских наук ORCID ГО: 0000-0002-0646-5824 SPIN-код: 4601-9910
Попова Екатерина Андреевна
аспирант кафедры терапии и эндокринологии факультета усовершенствования врачей, ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» ORCID ГО: 0000-0002-3498-7718 SPIN-код: 6983-1086
Адрес для переписки:
ул. Циолковского, д. 1, Волгоград 400001, Российская Федерация Тел.: + 7 (8442) 97-42-51 E-mail: [email protected]
Authors:
Nedogoda Sergey Vladimirovich
Head of the Department of Therapy and Endocrinology, Faculty
of Physician's Enhancement, Volgograd State Medical University,
doctor of med. sciences, professor
ORCID ID: 0000-0001-5981-1754
SPIN-code: 7005-7846
Salasyuk Alla Sergeevna
Assistant at the Department of Therapy and Endocrinology, Faculty
of Physician's Enhancement, Volgograd State Medical University,
candidate of medical sciences.
ORCID ID: 0000-0002-6611-9165
SPIN-code: 2651-2916
Barykina Irina Nikolaevna
Docent at the Department of Therapy and Endocrinology, Faculty of Physician's Enhancement, Volgograd State Medical University, candidate of medical sciences. ORCID ID: 0000-0002-7061-6164 SPIN-code: 5894-7499
Smirnova Victoria Olegovna
Assistant at the Department of Therapy and Endocrinology, Faculty of Physician's Enhancement, Volgograd State Medical University, candidate of medical sciences. ORCID ID: 0000-0002-0646-5824 SPIN-code: 4601-9910
Popova Ekaterina Andreevna
Postgraduate at the Department of Therapy and Endocrinology,
Faculty of Physician's Enhancement,
Volgograd State Medical University
ORCID ID: 0000-0002-3498-7718
SPIN-Kog: 6983-1086
Address for correspondence:
Tsiolkovskovo str. 1, Volgograd 400001, Russian Federation Tel.: + 7 (8442) 97-42-51 E-mail: [email protected]
